CN101759740A - 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以去氢表雄酮为原料，经两步反应合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法。该方法第一步反应转化率高，杂质少，得到的中间体去氢表雄酮对甲苯磺酸酯无需分离纯化即可直接参与第二步的反应，最终产品只需经过硅胶色谱柱一种色谱柱即可分离纯化出纯度大于96％的3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。与现有技术相比简化了工艺，缩短了合成周期，避免了大量使用吡啶，节约了成本，减少了污染，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成方法。
背景技术
3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮是醋酸去氢表雄酮的一个3位光学异构的非对映异构体。醋酸去氢表雄酮是合成各种激素、计划生育用品等甾体激素类药物的重要中间体，由它可合成***、甲基***、***、雌三醇，以及抗癌药醋酸阿比特龙等，其化学名为3-β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮，在甾体类化合物研究中可用于对比研究，例如抗癌药醋酸阿比特龙的光学异构体杂质的研究，或用于旋光异构体药物的合成。其结构式如下：
该化合物不能从市场上购买得到，如需要只能自行合成。文献“The scope and limitationsofthe reaction of Δ5-steroids with mercury(II)trifluoroacetate”Steroids.1998 Dec；63(12)：650-664.公开了由去氢表雄酮对甲苯磺酸酯与四丁基醋酸铵反应合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的反应方法，该方法以丁酮为溶剂回流反应9小时，然后先后经两种色谱柱纯化得到目标产物。去氢表雄酮对甲苯磺酸酯不能从市场上购买得到，而文献“Experimental Evidence forEnzyme-Enhanced Coupled Motion/Quantum Mechanical Hydrogen Tunneling by KetosteroidIsomerase.”J.Am.Chem.Soc.，2008，130(20)，pp 6577-6585公开了由去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的方法，该方法将吡啶既作为有机碱催化剂又作为溶剂，室温反应20小时，反应液经处理后浓缩，浓缩物用色谱柱纯化得到甲苯磺酸酯。根据上述文献可知由下列反应式可以得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮：
研究中发现，根据文献公开的方法进行反应，反应转化率低，杂质多导致分离十分困难，且两步都需要过硅胶色谱柱，且色谱柱纯化时间长，第一步得到的中间体去氢表雄酮对甲苯磺酸酯不稳定，在色谱柱纯化过程中容易分解；第二步反应需要过两次硅胶色谱柱才能得到目标产物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，该方法转化率高，杂质少，无需对中间体进行分离纯化，简化了工艺，缩短了合成周期，适合工业生产。
本发明提供的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，该方法包括如下步骤：
1)摩尔比为1∶2～4的去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯在无水二氯甲烷中，在有机碱存在下室温反应4～20小时合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯，将反应液浓缩除去溶剂，所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种或几种；
2)步骤1)得到的反应液浓缩物和四丁基醋酸铵在2-丁酮或四氢呋喃中加热回流反应，将反应液浓缩除去溶剂，所得反应液浓缩物经硅胶色谱柱分离纯化得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
进一步优化，所述步骤1)中所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺，它们与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.5～1.5∶1和2～6∶1，优选0.9～1∶1和4～5∶1。
所述步骤1)中去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选1∶3，反应时间优选8～10小时。
所述步骤1)中反应液在浓缩前先用10％Na2CO3水溶液洗，再用10％草酸水溶液洗。洗涤方式为搅拌数分钟，静置分相，弃去水相，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤。
所述步骤2)的反应时间为2～8小时。
所述步骤2)中反应液在浓缩前用饱和NaHCO3水溶液洗涤，洗涤方式同步骤1)。
所述步骤2)中所述硅胶色谱柱分离纯化是用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行梯度洗脱。梯度洗脱时混合溶剂依次是乙酸乙酯在石油醚中的百分比为4％，6％，10％的混合溶剂。
优选的合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法包括如下步骤：
1)摩尔比为1∶3的去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯在无水二氯甲烷中，在有机碱N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下室温反应8～10小时合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯，N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.9～1∶1和4～5∶1，反应液先用10％Na2CO3水溶液洗，再用10％草酸水溶液洗，弃去水相，有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。
2)步骤1)得到的反应液浓缩物和四丁基醋酸铵在2-丁酮或四氢呋喃中加热回流反应2～8小时，反应液冷至室温后加入乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗，弃去水相，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得反应液浓缩物经硅胶色谱柱分离纯化，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
本发明提供的合成方法以去氢表雄酮为原料，经两步反应合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮，第一步反应转化率高，杂质少，得到的中间体去氢表雄酮对甲苯磺酸酯无需分离纯化即可直接参与第二步的反应，最终产品只需经过硅胶色谱柱一种色谱柱即可分离纯化出纯度大于96％的3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。与现有技术相比简化了工艺，缩短了合成周期，避免了大量使用吡啶，节约了成本，减少了污染，适合工业生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
1)去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的合成
往干燥的1000ml反应瓶中加入20g(0.07mol)去氢表雄酮，加入200ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)8g(0.066mol)，三乙胺40ml(0.28mol)，搅拌5分钟后，加入对甲苯磺酰氯40g(0.21mol)，搅拌9小时，加入10％碳酸钠水液400ml搅拌10分钟，分相，弃去水相，有机相加入10％草酸水液400ml搅拌10分钟，分相，弃去水相，有机相加入无水硫酸镁粉末干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体28.5g。
2)3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成
往步骤1)所得的黄色固体中，加入114g四丁基醋酸铵，再加入142ml 2-丁酮，接上冷凝管，85℃油浴加热回流反应3小时，反应毕，冷至室温，加入乙酸乙酯570ml和饱和碳酸氢钠水液570ml，搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩，得油状物。将此油状物用硅胶色谱柱纯化，用乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱(4％，6％，10％)，得白色结晶8g。HPLC纯度97.4％，熔点169.8-173.7℃，比旋光度[α]D+35°(c＝0.2g/100ml乙醇)，收率：40.0％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.90(3H，s)，1.02(3H，s)，2.02(3H，s)，4.99(1H，t，J＝3Hz)，5.30(1H，dd，J＝2.5Hz).
实施例2
1)去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的合成
往干燥的500ml反应瓶中加入10g(0.035mol)去氢表雄酮，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)4g(0.033mol)，三乙胺20ml(0.14mol)，搅拌5分钟后，加入对甲苯磺酰氯20g(0.11mol)，搅拌5小时，加入10％碳酸钠水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入10％草酸水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体14.6g。
2)3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成
往步骤1)所得的黄色固体中，加入58.4g四丁基醋酸铵，再加入75ml四氢呋喃，接上冷凝管，70℃油浴加热回流反应5小时，反应毕，冷至室温，加入乙酸乙酯300ml和饱和碳酸氢钠水液300ml，搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩，得油状物。将此油状物过硅胶色谱柱，用乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱(4％，6％，10％)，得白色结晶3.9g。HPLC纯度96.9％，熔点171.5-172.5℃，比旋光度[α]D+38°(c＝0.2g/100ml乙醇)，收率：39％。
实施例3
1)去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的合成
往干燥的500ml反应瓶中加入10g(0.035mol)去氢表雄酮，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)2.5g(0.02mol)，三乙胺30ml(0.21mol)，搅拌5分钟后，加入对甲苯磺酰氯27g(0.14mol)，搅拌20小时，加入10％碳酸钠水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入10％草酸水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体15.0g。
2)3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成
往步骤1)所得的黄色固体中，加入58.5g四丁基醋酸铵，再加入75ml四氢呋喃，接上冷凝管，70℃油浴加热回流反应8小时，反应毕，冷至室温，加入乙酸乙酯300ml和饱和碳酸氢钠水液300ml，搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩，得油状物。将此油状物过硅胶色谱柱，用乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱(4％，6％，10％)，得白色结晶4.1g。HPLC纯度96.5％，熔点171.0-172.6℃，比旋光度[α]D+38°(c＝0.2g/100ml乙醇)，收率：41％。
实施例4
1)去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的合成
往干燥的500ml反应瓶中加入10g去氢表雄酮(0.035mol)，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)6g(0.05mol)，三乙胺10ml(0.07mol)，搅拌5分钟后，加入对甲苯磺酰氯13.5g(0.07mol)，搅拌20小时，加入10％碳酸钠水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入10％草酸水液200ml搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色固体14.2g。
2)3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成
往步骤1)所得的黄色固体中，加入58.0g四丁基醋酸铵，再加入75ml 2-丁酮，接上冷凝管，70℃油浴加热回流反应8小时，反应毕，冷至室温，加入乙酸乙酯300ml和饱和碳酸氢钠水液300ml，搅拌10分钟，分相，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩，得油状物。将此油状物过硅胶色谱柱，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱(4％，6％，10％)，得白色结晶3.8g。HPLC纯度96.2％，熔点171.6-172.8℃，比旋光度[α]D+38°(c＝0.2g/100ml乙醇)，收率：38％。
对比实施例
1)去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的合成
往干燥的500ml反应瓶中加入10g去氢表雄酮(0.035mol)，加入100ml干燥过的吡啶，搅拌溶解，搅拌5分钟后，加入对甲苯磺酰氯10g(0.05mol)，室温搅拌20小时，减压蒸去吡啶，浓缩物溶解于300ml乙酸乙酯，先后加入1N盐酸溶液100ml，水200ml，饱和碳酸氢钠水溶液200ml，水200ml洗涤，分相，弃水相，有机相加入加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物用硅胶色谱柱纯化，正己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，将含有去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的洗脱液蒸干，得到9.2g黄色固体，收率57％，HPLC纯度73％。
2)3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成
往步骤1)所得的黄色固体中，加入50g四丁基醋酸铵，再加入75ml四氢呋喃，接上冷凝管，70℃油浴加热回流反应9小时，反应毕，冷至室温，减压蒸去溶剂，得油状物，将该油状物进行色谱柱纯化，用硅胶色谱柱纯化，用丙酮-石油醚梯度洗脱，收集的只含有产物的洗脱液，减压蒸干，得到1.7g白色固体，收率17％，HPLC纯度89％。
由对比实施例可知，本发明的方法合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮与现有技术的方法相比反应转化率更高，收率及纯度均较高。
Claims (10)
1.一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)摩尔比为1∶2～4的去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯在无水二氯甲烷中，在有机碱存在下室温反应4～20小时合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯，将反应液浓缩除去溶剂，所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种或几种；
2)步骤1)得到的反应液浓缩物和四丁基醋酸铵在2-丁酮或四氢呋喃中加热回流反应，将反应液浓缩除去溶剂，所得反应液浓缩物经硅胶色谱柱分离纯化得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
2.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤1)所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺，它们与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.5～1.5∶1和2～6∶1。
3.根据权利要求2所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.9～1∶1和4～5∶1。
4.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤1)中去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶3。
5.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤1)的反应时间为8～10小时。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤1)中反应液在浓缩前先用10％Na2CO3水溶液洗，再用10％草酸水溶液洗。
7.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤2)的反应时间为2～8小时。
8.根据权利要求1或7所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤2)中反应液在浓缩前用饱和NaHCO3水溶液洗涤。
9.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步骤2)中所述硅胶色谱柱分离纯化是用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行梯度洗脱。
10.根据权利要求1所述的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)摩尔比为1∶3的去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯在无水二氯甲烷中，在有机碱N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下室温反应8～10小时合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯，N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.9～1∶1和4～5∶1，反应液先用10％Na2CO3水溶液洗，再用10％草酸水溶液洗，弃去水相，有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。
2)步骤1)得到的反应液浓缩物和四丁基醋酸铵在2-丁酮或四氢呋喃中加热回流反应2～8小时，反应液冷至室温后加入乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗，弃去水相，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得反应液浓缩物经硅胶色谱柱分离纯化，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110914 Termination date: 20161231 |