WO2014132940A1 - α－ハロテトラアシルグルコースの製造方法 - Google Patents

α－ハロテトラアシルグルコースの製造方法 Download PDF

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WO2014132940A1
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bromide
acid
glucose
lower alkyl
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啓太 上田
正典 初田
功 兵頭
晃一 谷本
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田辺三菱製薬株式会社
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    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing ⁇ -halotetraacylglucose which is useful as a pharmaceutical synthesis intermediate or the like.
  • ⁇ -Halotetraacylglucose is a compound in which an acyl group is introduced into the hydroxyl group of glucose and a halogen atom is introduced onto the anomeric carbon, and is a useful compound as a pharmaceutical synthesis intermediate.
  • 1- ( ⁇ -D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thienylmethyl] benzene ie, canagliflozin, used for the treatment or prevention of diabetes and the like
  • canagliflozin see Patent Documents 1, 2, and 3, and Non-Patent Document 1.
  • Patent Document 2 as a method for producing ⁇ -halotetraacylglucose which is a key intermediate, all hydroxyl groups of D-glucose are acyl protected by reacting D-glucose with an acylating agent in the presence of a base.
  • a method is described which comprises a two-step reaction in which a derivative is obtained and the hydroxyl group on the anomeric carbon is substituted with a halogen to obtain the desired product.
  • ⁇ -halotetraacyl glucose for example, a method for producing ⁇ -halotetraacetyl sugar by reacting sugar with acetyl chloride or acetyl bromide in the presence of a base has been reported.
  • acid halides and bases are used in excess (10 equivalents or more), which is not a sufficiently efficient method for industrial production.
  • ⁇ -chlorotetrabenzoyl sugar cannot be obtained by reaction with benzoyl chloride, and that the secondary hydroxyl group cannot be pivaloylated by this method.
  • glucose in which the anomeric hydroxyl group of the sugar is protected with methyl and all other hydroxyl groups are protected with acetyl is treated with zinc halide and acetyl halide to produce ⁇ -halotetraacetylglucose.
  • a manufacturing method has been reported (see Non-Patent Document 3). However, this method is industrially satisfactory in that an excess of acetyl halide is required and 0.25 equivalent of zinc halide is used even though a sugar in which all hydroxyl groups are protected is used as a raw material compound. It ’s not the right way.
  • a benzoyl bromide is reacted with a sugar in which the hydroxyl group at the anomeric position is protected with methyl or paramethoxyphenyl and all other hydroxyl groups are protected with benzyl.
  • a manufacturing method has been reported (see Non-Patent Document 4).
  • the raw material in this production method is a protected ether of sugar, and it is a multi-step method starting from an unprotected sugar.
  • An object of the present invention is to provide a novel method for producing an efficient and excellent ⁇ -halotetraacylglucose suitable for industrial production.
  • a desired acyl group and halogen atom can be introduced into the hydroxyl group and anomeric carbon, respectively, in an inexpensive unprotected D-glucose or lower alkyl D-glucoside by a one-step reaction. Therefore, ⁇ -halotetraacylglucose useful as an intermediate for pharmaceuticals and the like can be produced industrially advantageously.
  • the reactive derivative of carboxylic acid and metal halide used in the present invention are inexpensive and easily available, and the amount used is a stoichiometric amount or a catalytic amount, which is industrially advantageous.
  • lower alkyl includes linear and branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl and the like. In addition, each of these groups may be substituted with an arbitrary substituent. Examples of lower alkoxy include linear and branched lower alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ). Specific examples include methoxy, ethoxy and the like, and these groups may each be substituted with an arbitrary substituent.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Aryl includes 6-10 membered aromatic carbocyclic groups. Specific examples include phenyl and naphthyl, with phenyl being preferred. In addition, each of these groups may be substituted with an arbitrary substituent.
  • Aryloxy includes 6-10 membered aromatic carbocyclic group —O—. Specific examples include phenoxy and naphthoxy, and phenoxy is preferred. In addition, each of these groups may be substituted with an arbitrary substituent.
  • Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid anhydrides, active esters, and acid halides.
  • D-glucose or a lower alkyl D-glucoside and a compound of the general formula (IV) (Wherein R represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl)
  • a reactive derivative derived from a carboxylic acid represented by (1) The reaction is performed in the presence of a metal halide represented by the formula MX (wherein M represents an alkali metal and X represents a halogen atom), a Lewis acid catalyst, and a phase transfer catalyst; or (2)
  • MX represents an alkali metal and X represents a halogen atom
  • a Lewis acid catalyst and a phase transfer catalyst
  • the general formula (V) (In the formula, R represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl, and X represents a halogen atom)
  • the reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid metal halide using an acid halide represented by Formula (III) (Wherein the symbols have the same meaning
  • a reactive derivative derived from D-glucose or lower alkyl D-glucoside and carboxylic acid (IV) is represented by the formula MX (wherein M represents an alkali metal and X represents a halogen atom).
  • MX represents an alkali metal
  • X represents a halogen atom.
  • Examples thereof include a method for producing ⁇ -halotetraacylglucose (III), which is characterized by reacting in the presence of a metal halide, a Lewis acid catalyst, and a phase transfer catalyst.
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — in the reactive derivative derived from the carboxylic acid (IV) is introduced into the hydroxyl group of the sugar, and the halogen atom X of the metal halide MX is converted to the anomeric carbon of the sugar. Since it can be introduced, a combination of the acyl group R—C ( ⁇ O) — and the halogen atom X to be introduced can be arbitrarily selected.
  • a reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) and D-glucose or lower alkyl D-glucoside and a reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) are represented by the general formula ( V) (In the formula, R represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl, and X represents a halogen atom)
  • a production method of ⁇ -halotetraacylglucose (III) characterized by reacting in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid metal halide using an acid halide represented by formula (1).
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — of the acid halide (V) is introduced into the sugar hydroxyl group, and the halogen atom X of the acid halide is further introduced into the anomeric carbon of the sugar.
  • the metal halide used acts as a Lewis acid and exhibits a sufficient effect in a catalytic amount.
  • examples of the lower alkyl in the “optionally substituted lower alkyl” represented by R in the carboxylic acid (IV) include linear and branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Specific examples include methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl and the like.
  • substituent in the “optionally substituted lower alkyl” represented by R include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.), alkoxy (eg, methoxy etc.), aryloxy (eg, phenoxy etc.), etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.
  • alkoxy eg, methoxy etc.
  • aryloxy eg, phenoxy etc.
  • Examples of the “optionally substituted lower alkyl” represented by R include methyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, phenoxymethyl, t-butyl, and the like. And methyl and t-butyl are preferable. In particular, t-butyl is preferable.
  • Examples of the aryl in the “optionally substituted aryl” represented by R include phenyl, naphthyl and the like, and phenyl is preferable.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl” represented by R include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), hydroxyl group, lower alkyl group (eg, methyl group), lower alkoxy Examples thereof include the same or different 1 to 3 groups selected from a group, aryl (for example, phenyl and the like) and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • hydroxyl group eg, lower alkyl group (eg, methyl group)
  • lower alkoxy examples thereof include the same or different 1 to 3 groups selected from a group, aryl (for example, phenyl and the like) and the like.
  • phenyl is preferable.
  • Examples of the “optionally substituted lower alkyl or optionally substituted aryl” represented by R include methyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, Phenoxymethyl, t-butyl, phenyl and the like are preferable, and methyl, t-butyl and phenyl are particularly preferable. Of these, t-butyl is particularly preferred.
  • reaction of D-glucose or lower alkyl D-glucoside with a reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) and a metal halide is carried out in a suitable solvent or without solvent as follows. Can be implemented.
  • the amount of the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) may be, for example, 1 to 2 equivalents relative to one hydroxyl group of D-glucose or lower alkyl D-glucoside, and D-glucose or lower alkyl D-glucoside.
  • the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) with respect to 1 mol is suitably 5.0 to 10.0 mol, preferably 6.5 to 8.0 mol.
  • the reaction when the reaction is performed in the presence of the metal halide MX, the Lewis acid catalyst, and the phase transfer catalyst, the acyl group RC ( ⁇ O) — in the reactive derivative derived from the carboxylic acid (IV) is used.
  • M in the metal halide MX is preferably lithium, sodium or the like, and X is preferably a chlorine atom, a bromine atom or the like.
  • lithium bromide, sodium bromide and the like are preferable, and sodium bromide is particularly preferable.
  • the amount of the metal halide MX used is usually 5 to 10 moles, preferably 8 moles per 1 mole of D-glucose or lower alkyl D-glucoside, and the reaction proceeds suitably.
  • a metal halide a metal triflate, a silyl triflate, or the like is preferably used, and among them, a metal halide is preferable.
  • metal halides include zinc halides (for example, zinc chloride and zinc bromide), cobalt halides (for example, cobalt chloride and cobalt bromide), and bismuth halides (for example, bismuth chloride and bismuth bromide).
  • Iron halide eg, iron chloride, iron bromide, etc.
  • titanium halide eg, titanium chloride, titanium bromide, etc.
  • aluminum halide eg, aluminum chloride, aluminum bromide
  • Zinc chloride, zinc bromide, cobalt chloride, cobalt bromide, bismuth chloride, bismuth bromide and the like are preferably used.
  • zinc chloride, zinc bromide, cobalt bromide, bismuth bromide and the like are preferable, and zinc bromide, cobalt bromide and bismuth bromide are particularly preferable.
  • zinc bromide is preferably used.
  • the Lewis acid catalyst can be used in an amount of usually 0.1 to 1 mol, preferably 0.2 mol, per 1 mol of D-glucose or lower alkyl D-glucoside.
  • phase transfer catalyst crown ether, quaternary ammonium salt or the like is preferably used, and crown ether is particularly preferable.
  • 12-crown-4 and 15-crown-5 are preferable, and a combination of lithium halide and 12-crown-4, a combination of sodium halide and 15-crown-5, and the like are particularly preferable.
  • a combination of sodium halide and 15-crown-5 is particularly preferable.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.1 to 1 mol, preferably 0.2 mol per mol of D-glucose or lower alkyl D-glucoside, and the reaction proceeds suitably.
  • R in the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) is preferably optionally substituted methyl, t-butyl, optionally substituted phenyl, and the like.
  • an acid halide is preferable, and acid chlorides, acid bromides and the like are preferable.
  • R in the acid halide derived from carboxylic acid (IV) optionally substituted methyl, t-butyl, optionally substituted phenyl, and the like are preferable, and t-butyl is more preferable.
  • the acid halide derived from carboxylic acid (IV) pivaloyl chloride and pivaloyl bromide are preferable. In particular, pivaloyl chloride is preferable.
  • the metal halide MX is selected from the group consisting of lithium halide and sodium halide
  • the Lewis acid catalyst is a metal halide (preferably zinc halide, cobalt halide, bismuth halide, halogenated).
  • the phase transfer catalyst is a crown ether (preferably 12-crown-4 or 15-crown-5).
  • the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) is an acid halide, and R in the acid halide may be optionally substituted methyl, t-butyl, or optionally substituted phenyl (preferably t -Butyl) is preferred.
  • R in the acid halide derived from carboxylic acid (IV) is preferably t-butyl
  • halogen atom X in metal halide MX is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) is an acid halide
  • R in the acid halide is t-butyl
  • metal halide MX is sodium halide (preferably sodium chloride).
  • the phase transfer catalyst is more preferably 15-crown-5.
  • the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) is an acid halide
  • R in the acid halide is t-butyl
  • metal halide MX is lithium halide (preferably lithium chloride).
  • the phase transfer catalyst is more preferably 12-crown-4.
  • the metal halide MX is lithium bromide or sodium bromide
  • the Lewis acid catalyst is selected from the group consisting of metal bromides (preferably zinc bromide, cobalt bromide, and bismuth bromide).
  • the phase transfer catalyst is more preferably 12-crown-4 or 15-crown-5.
  • the reactive derivative derived from carboxylic acid (IV) is an acid halide, and R in the acid halide is preferably t-butyl.
  • R is t-butyl
  • the metal halide MX is sodium bromide
  • the Lewis acid catalyst is composed of a metal bromide (preferably zinc bromide, cobalt bromide, and bismuth bromide). More preferably, the phase transfer catalyst is 15-crown-5.
  • the reactive derivative derived from the carboxylic acid (IV) is pivaloyl chloride
  • the metal halide MX is sodium bromide
  • the Lewis acid catalyst is zinc bromide
  • the phase transfer catalyst is 15 -Crown-5 is preferred.
  • acid halide (V) is used as a reactive derivative derived from D-glucose or lower alkyl D-glucoside and carboxylic acid (IV), and the reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of Lewis acidic metal halide.
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — of the acid halide can be introduced into the hydroxyl group of the sugar, and the halogen atom X of the acid halide can be introduced into the anomeric carbon of the sugar.
  • R in the acid halide (V) is preferably an optionally substituted methyl (eg, chloromethyl), t-butyl, an optionally substituted phenyl, and the like, and is preferably methyl, chloromethyl, dichloromethyl, Particularly preferred are trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, phenoxymethyl, t-butyl, phenyl and the like. Of these, methyl, t-butyl, phenyl and the like are particularly preferable, and t-butyl is particularly preferable.
  • X in the acid halide (V) is preferably a chlorine atom or a bromine atom, and an acid halide in which X is a bromine atom is particularly preferable.
  • the acid halide (V) pivaloyl chloride or pivaloyl bromide is preferable, and pivaloyl bromide is particularly preferable.
  • R is preferably t-butyl and X is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Lewis acid metal halides include zinc halides (eg, zinc chloride, zinc bromide, etc.), cobalt halides (eg, cobalt chloride, cobalt bromide, etc.), bismuth halides (eg, bismuth chloride, bismuth bromide). Etc.), iron halides (eg, iron chloride, iron bromide, etc.), titanium halides (eg, titanium chloride, titanium bromide, etc.), aluminum halides (eg, aluminum chloride, aluminum bromide), etc. are used. Zinc halide is preferred.
  • zinc chloride, zinc bromide, cobalt chloride, cobalt bromide, bismuth chloride, bismuth bromide and the like are preferably used. Of these, zinc chloride, zinc bromide, cobalt bromide, bismuth bromide and the like are preferable, and zinc bromide, cobalt bromide and bismuth bromide are particularly preferable. Zinc chloride and zinc bromide are preferably used, and zinc bromide is particularly preferred.
  • the Lewis acidic metal halide can be used in an amount of usually 0.1-1 mol, preferably 0.2 mol, per 1 mol of D-glucose or lower alkyl D-glucoside.
  • the Lewis acidic metal halide is preferably a metal salt having, as a counter ion, the same halogen ion as the halogen atom of the acid halide (V) to be used.
  • R in the acid halide (V) is t-butyl and that the catalytic amount of the Lewis acidic metal halide is zinc chloride or zinc bromide.
  • the acid halide (V) is pivaloyl bromide and the catalytic amount of the Lewis acidic metal halide is zinc bromide, cobalt bromide, or bismuth bromide.
  • the condition that the acid halide (V) is pivaloyl bromide and the catalytic amount of the Lewis acidic metal halide is zinc bromide is more preferable.
  • an acid halide comprising an acyl group to be introduced into the hydroxyl group of glucose and a halogen atom to be introduced into the anomeric carbon of glucose is readily available, it can be compared with D-glucose or lower alkyl D-glucoside.
  • the acid halide may be reacted in the presence of a catalytic amount of a Lewis acidic metal halide.
  • an acyl group introduced into the hydroxyl group of glucose and a halogen atom introduced into the anomeric carbon of glucose can be arbitrarily combined, and in that case, a carboxylic acid having a desired acyl group is contained.
  • a carboxylic acid having a desired acyl group is contained.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction.
  • acetonitrile eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons eg, toluene, xylene, benzene
  • Halogenated hydrocarbons for example, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene
  • a mixed solvent thereof can be used as appropriate, and are preferably halogenated hydrocarbons, particularly methylene chloride.
  • the reaction temperature can usually be arbitrarily selected from 0 to 110 ° C, preferably room temperature to 40 ° C.
  • the reaction time can be appropriately adjusted according to the reaction conditions.
  • Carboxylic acid (IV) can be obtained commercially or can be easily prepared by methods well known to those skilled in the art. Reactive derivatives derived from carboxylic acid (IV) can also be produced by conventional methods.
  • the ⁇ -halotetraacylglucose (III) thus obtained is isolated as a free salt or a salt thereof and purified.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be carried out by conventional methods well known in organic synthetic chemistry, such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • the ⁇ -halotetraacylglucose (III) obtained as described above is subjected to a known method to give a compound of formula (I) Canagliflozin, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • known methods include the method described in Patent Document 2 (WO2011 / 047113).
  • ⁇ -halotetraacylglucose represented by the general formula (III) prepared as described above and aglycone iodide (VI) were subjected to C-glycosylation reaction, and then obtained.
  • the target product (Canagliflozin) represented by the formula (I) can be produced by removing the acyl group of the hydroxyl group of the compound (II).
  • the compound represented by formula (VII) is subjected to a halogen-metal exchange reaction using alkyllithium (eg, n-hexyllithium, etc.) Is converted to a compound represented by formula (VIII) by reacting with a zinc salt (for example, zinc bromide) and a transmetalation reaction. And a compound represented by the formula (VIII) thus obtained and ⁇ -halotetraacylglucose (III) are coupled to give a compound represented by the general formula (II) (Wherein the symbols have the same meaning as described above) can be obtained.
  • alkyllithium eg, n-hexyllithium, etc.
  • a zinc salt for example, zinc bromide
  • a transmetalation reaction for example, zinc bromide
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — is removed using, for example, a base, and then a pharmacologically acceptable salt (for example, hydrate or Hemihydrate), formula (I) Canagliflozin, or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be obtained.
  • a pharmacologically acceptable salt for example, hydrate or Hemihydrate
  • canagliflozin can also be produced by the method described in Patent Document 3 (WO2012 / 140120). That is, in a mixture of an alkyl lithium (eg, n-butyl lithium) and a zinc salt (eg, zinc bromide) in a hydrocarbon solvent (eg, toluene), the compound of formula (VI) A compound of formula (VII) And then an ether solvent (for example, dibutyl ether) is added to form a compound of formula (VIII) And a compound represented by the formula (VIII) thus obtained and ⁇ -halotetraacylglucose (III) are coupled to give a compound represented by the general formula (II) (Wherein the symbols have the same meaning as above) Can be obtained.
  • an alkyl lithium eg, n-butyl lithium
  • a zinc salt eg, zinc bromide
  • a hydrocarbon solvent eg, toluene
  • an ether solvent for example, dibutyl ether
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — is removed from the compound represented by the formula (II) using, for example, a base, and, if desired, a pharmacologically acceptable salt thereof (for example, hydrate or hemihydrate).
  • a pharmacologically acceptable salt thereof for example, hydrate or hemihydrate.
  • Canagliflozin, or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced.
  • Canagliflozin can be produced according to the method described in Non-Patent Document 1 (Organic Letters, 2012, Vol. 14, No. 6, p. 1480-1483). That is, the compound (VI) is subjected to a halogen-metal exchange reaction using, for example, n-butyllithium, and converted to the compound (VII), and then, for example, zinc bromide / lithium bromide is allowed to act on the transmetalation reaction.
  • compound (VIII) can be obtained, and compound (II) can be obtained by coupling the obtained compound (VIII) and ⁇ -halotetraacylglucose (III).
  • the acyl group R—C ( ⁇ O) — is removed using, for example, a base, and the pharmacologically acceptable salt thereof is optionally obtained, whereby Canagliflozin (I), or its A pharmacologically acceptable salt can be obtained.
  • dapagliflozin can be produced according to the method described in Non-Patent Document 1 (Organic Letters, 2012, Vol. 14, No. 6, p.1480-1483). That is, the following compound was reacted with, for example, lithium di-n-butyl-n-hexylmagnesate, treated with zinc bromide / lithium bromide, and then coupled with ⁇ -halotetraacylglucose (III) to obtain Dapagliflozin can be obtained by removing the acyl group R—C ( ⁇ O) — from the compound with a base.
  • the target ⁇ - Halotetraacylglucose (III) can be preferably produced.
  • a lower alkyl D-glucoside for example, methyl ⁇ -D-glucoside or ethyl ⁇ -D-glucoside
  • an acid halide for example, pivaloyl bromide
  • a zinc halide for example, zinc bromide
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • t-Bu represents a tertiary butyl group.
  • the compounds of formula (I) include pharmacologically acceptable inner salts, hydrates (including 1 ⁇ 2 hydrates), solvates and crystal polymorphs.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as lithium, sodium or potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium; salts with zinc or aluminum; organic bases such as ammonium, Salt with choline, diethanolamine, lysine, ethylenediamine, t-butylamine, t-octylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N-methylglucosamine, triethanolamine and dehydroabiethylamine; hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodide Salts with inorganic acids such as hydrogen acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
  • D-glucose includes both ⁇ -D-glucose and ⁇ -D-glucose
  • lower alkyl D-glucoside includes lower alkyl ⁇ -D-glucoside.
  • lower alkyl ⁇ -D-glucoside includes lower alkyl ⁇ -D-glucoside.
  • Zinc chloride (164.7 mg, 1.21 mmol) was added to a mixture of benzoyl chloride (7.84 g, 55.77 mmol), D-glucose (1.00 g, 5.55 mmol) and dichloromethane (10 mL). Stir for hours. After raising the temperature to room temperature, the mixture was further stirred for 26 hours. The temperature was raised to 40 ° C. and the mixture was stirred for 2 hours, and then the reaction mixture was washed with water under ice cooling. The obtained organic layer was washed twice with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried using magnesium sulfate.
  • HPLC measurement condition column Cadenza CD-C18 (25 cm ⁇ 4.6 mm, 3 ⁇ m)
  • Moving bed moving bed A: purified water
  • moving bed B acetonitrile column temperature: 40 ° C.
  • Detection wavelength 210 nm
  • Preparation of sample solution A sample (about 280 mg) was weighed into a volumetric flask, diluted with 90% acetonitrile solution, and the retention time of the title compound was 27 minutes. The yield was calculated by the following formula.
  • Yield (%) [area of ⁇ -halotetraacyl body] / A / B ⁇ C / [molecular weight of ⁇ -halotetraacyl body] / [substance amount of D-glucose used] ⁇ 100
  • A Ratio of HPLC area to solution concentration in ⁇ -halotetraacyl standard solution (area / (g / L))
  • C Total amount of reaction solution (g) The calculated yield was 67%.
  • ⁇ -halotetraacylglucose useful as a pharmaceutical synthesis intermediate or the like can be produced industrially and efficiently.
  • canagliflozin or a salt thereof useful as a pharmaceutical or the like can be produced efficiently and industrially advantageously.

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Abstract

　本発明は、工業的製造に適した効率的で優れたα－ハロテトラアシルグルコースの製造方法を提供する。本発明は、Ｄ－グルコースまたは低級アルキルＤ－グルコシドから、カルボン酸から導かれる反応性誘導体および金属ハロゲン化物を反応させて１段階で一般式（ＩＩＩ）（Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示されるα－ハロテトラアシルグルコースを製する方法。また、得られたα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）から、既知の方法に付して式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を製造する方法に関する。

Description

α－ハロテトラアシルグルコースの製造方法
　本発明は、医薬の合成中間体等として有用なα－ハロテトラアシルグルコースの新規製造方法に関する。
　α－ハロテトラアシルグルコースは、グルコースの水酸基にアシル基が、アノマー炭素上にハロゲン原子が導入された化合物であり、医薬の合成中間体として有用な化合物である。例えば、糖尿病等の治療又は予防に用いられる１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン（すなわち、カナグリフロジン、canagliflozin）の合成に用いることができる（特許文献１、２、及び３、及び非特許文献１参照）。
　上記特許文献２においては、鍵中間体であるα－ハロテトラアシルグルコースの製造法として、塩基の存在下、Ｄ－グルコースとアシル化剤を反応させてＤ－グルコースの水酸基が全てアシル保護された誘導体を得、そのアノマー炭素上の水酸基をハロゲン置換して目的物を得る、という２段階の反応で構成される方法が記載されている。
　また、α－ハロテトラアシルグルコースを製造する別の方法としては、例えば、塩基の存在下、糖と塩化アセチル、又は臭化アセチルを反応させ、α－ハロテトラアセチル糖を製造する方法が報告されている（非特許文献２参照）。しかし、酸ハライド、及び塩基を過剰に（１０当量以上）用いており、工業的製法として十分に効率的な方法ではない。さらに、塩化ベンゾイルとの反応ではα－クロロテトラベンゾイル糖は得られず、また本手法では、２級水酸基をピバロイル化することもできないと記されている。
　また別の方法として、糖のアノマー位の水酸基がメチルで保護され、他の全ての水酸基がアセチルで保護されたグルコースに対し、ハロゲン化亜鉛とアセチルハライドで処理してα－ハロテトラアセチルグルコースを製造する方法が報告されている（非特許文献３参照）。しかしながらこの方法では、水酸基がすべて保護された糖を原料化合物として用いているにもかかわらず、過剰のアセチルハライドが必要であり、またハロゲン化亜鉛も０．２５当量使用するなど、工業的に満足な方法ではない。
　さらにまた別の方法として、アノマー位の水酸基がメチル、又はパラメトキシフェニルで保護され、他の全ての水酸基がベンジル保護された糖に対し、臭化ベンゾイルを反応させ、α－ブロモテトラベンゾイル糖を製造する方法が報告されている（非特許文献４参照）。しかしながら、この製造法における原料は糖のエーテル保護体であり、無保護の糖から出発すると、複数工程にわたる手法である。
　さらに、別の方法として、糖と酸ハライドを、インジウムトリフラートの存在下に反応させ、α－ハロテトラアシル糖を得る方法が報告されている（非特許文献５参照）。しかし、インジウムトリフラートは安価で入手容易なルイス酸ではなく、本手法にて、塩化亜鉛等一般的な、ルイス酸として作用する金属ハロゲン化物を用いる場合には、ルイス酸は化学量論量必要である旨が記載されている。
国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレット 国際公開第２０１１／０４７１１３号パンフレット 国際公開第２０１２／１４０１２０号パンフレット
Knochel, P.等、"Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents"、オーガニック・レターズ (Organic Letters)、2012年、14巻、6号、p.1480-1483 Tiwari, P.等、"Acylation of carbohydrates over Al2O3: preparation of partially and fully acylated carbohydrate derivatives and acetylated glycosyl chlorides"、カルボハイドレート・リサーチ  (Carbohydrate Research)、2006年、341巻、p.339-350 Grynkiewicz, G. 等、"Direct transformation of methyl glycopyranosides into corresponding Glycosyl Halides"、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Polish J. Chem.）、1987年、61巻、p. 149-153 Polat, T.等、"Zinc triflate-benzoyl bromide: a versatile reagent for the conversion of ether into benzoate protecting groups and ether glycosides into glycosyl bromides"、カルボハイドレート・リサーチ (Carbohydrate Research)、2003年、338巻、p.447-449 Santosh, K. G.等、"Indium(III) triflate-mediated one-step preparation of Glycosyl halides from free sugars"、シンセティック・コミュニケーションズ (Synthetic Communications)、2010年、40巻、p.3378-3383
　従来の製法では、医薬等の有用な中間体であるα－ハロテトラアシルグルコースを、安価なグルコースから、目的に応じた種々のアシル基、及びハロゲン原子を１段階で導入して効率よく製造することができず、製造コスト面で課題があった。本発明の目的は、工業的な製造に適した効率的で優れたα－ハロテトラアシルグルコースの新規製造方法を提供することにある。
　本発明者等は、鋭意研究の結果、無保護のＤ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドを出発原料として、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）
で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体と金属ハロゲン化物を反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるα－ハロテトラアシルグルコースを一段階にて高い収率で製造する方法を見出し、発明を完成させた。
　本発明によれば、安価な無保護のＤ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドに対し、その水酸基とアノマー炭素に、一段階の反応で所望のアシル基とハロゲン原子をそれぞれ導入できる。このため医薬等の中間体として有用なα－ハロテトラアシルグルコースを工業的有利に製造することができる。本発明において用いられるカルボン酸の反応性誘導体や金属ハロゲン化物などは安価で入手が容易であり、またその使用量も化学量論量、もしくは触媒量であるため、工業的に有利である。
　本発明において、低級アルキルとしては、炭素数１～６（Ｃ１－６）の直鎖状、及び分岐鎖状のアルキルが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル等が挙げられる。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。
　低級アルコキシとしては、炭素数１～６（Ｃ１－６）の直鎖状、及び分岐鎖状の低級アルキル－Ｏ－が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ等が挙げられ、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　アリールとしては、６－１０員の芳香族炭素環式基が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。
　アリールオキシとしては、６－１０員の芳香族炭素環式基－Ｏ－が挙げられる。具体的には、フェノキシ、ナフトキシが挙げられ、フェノキシが好ましい。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。
　カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物や活性エステル、酸ハライド等が挙げられる。
　本発明の好ましい態様としては、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）
で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体を、
（１）式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させるか；又は
（２）式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてなる、
一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるα－ハロテトラアシルグルコースの製法、が挙げられる。
　好ましい一態様として、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、α－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）の製法が挙げられる。この態様によれば、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を糖の水酸基に導入し、金属ハロゲン化物ＭＸのハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素に導入することができるため、導入するアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－とハロゲン原子Ｘの組合せを任意に選択することができる。
　さらに、他の好ましい一態様としては、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とするα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）の製法が挙げられる。この態様によれば、酸ハライド（Ｖ）のアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－が糖の水酸基に導入され、さらに酸ハライドのハロゲン原子Ｘが糖のアノマー炭素に導入される。この時、用いる金属ハロゲン化物はルイス酸として働き、触媒量で十分な効果を発揮する。
　本発明において、カルボン酸（ＩＶ）におけるＲで示される「置換されていてもよい低級アルキル」における低級アルキルとしては、炭素数１～６の直鎖状、及び分岐鎖状の低級アルキルが挙げられ、特に、炭素数１～４の低級アルキルが好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子など）、アルコキシ（たとえば、メトキシなど）、アリールオキシ（たとえば、フェノキシなど）等から選択される、同一又は異なる１～３の基が挙げられる。
　Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル」としては、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ－ブチル、等が挙げられ、メチル、ｔ－ブチルが好ましい。とりわけ、ｔ－ブチルが好ましい。
　Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられ、フェニルが好ましい。
　Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」における置換基としては、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、水酸基、低級アルキル基（たとえば、メチル基など）、低級アルコキシ基、アリール（たとえば、フェニルなど）等から選択される、同一又は異なる１～３の基が挙げられる。
　Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」としては、フェニルが好ましい。
　Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリール」としては、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ－ブチル、フェニル等が好ましく、とりわけメチル、ｔ－ブチル、フェニルが好ましい。中でもｔ－ブチルが特に好適である。
　本発明において、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体、および金属ハロゲン化物との反応は、以下のようにして適当な溶媒中又は無溶媒下に実施できる。
　カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体の使用量は、例えば、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドの水酸基一つに対し、１～２当量でよく、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシド１モルに対してカルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体は５．０－１０．０モル、好ましくは６．５－８．０モルとするのが好適である。
　本発明において、金属ハロゲン化物ＭＸ、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応を行う場合には、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を糖の水酸基に導入し、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素に導入することができる。本反応において、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるＭとしてはリチウム、ナトリウム等が好適であり、Ｘとしては塩素原子、臭素原子等が好ましい。とりわけ臭化リチウム、臭化ナトリウム等が好適であり、臭化ナトリウムが特に好ましい。金属ハロゲン化物ＭＸの使用量は、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシド１モルに対して、通常５～１０モル、好ましくは８モルで好適に反応が進行する。
　本反応において、ルイス酸触媒としては、金属ハロゲン化物、金属トリフラート、シリルトリフラート等が好適に用いられ、中でも金属ハロゲン化物が好ましい。金属ハロゲン化物としては、ハロゲン化亜鉛（たとえば、塩化亜鉛、臭化亜鉛など）、ハロゲン化コバルト（たとえば、塩化コバルト、臭化コバルトなど）、ハロゲン化ビスマス（たとえば、塩化ビスマス、臭化ビスマスなど）、ハロゲン化鉄（たとえば、塩化鉄、臭化鉄など）、ハロゲン化チタン（たとえば、塩化チタン、臭化チタンなど）、又はハロゲン化アルミニウム（たとえば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等が用いられ、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、塩化ビスマス、臭化ビスマス等が好適に用いられる。なかでも塩化亜鉛、臭化亜鉛、臭化コバルト、臭化ビスマス等が好ましく、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスが特に好ましい。とりわけ、臭化亜鉛が好適に用いられる。当該ルイス酸触媒は、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシド１モルに対して、通常０．１～１モル、好ましくは０．２モルを使用することができる。
　本反応において、相間移動触媒としては、クラウンエーテル、四級アンモニウム塩等が好適に用いられ、とりわけクラウンエーテルが好ましい。特に、１２－クラウン－４、及び１５－クラウン－５が好ましく、リチウムハロゲン化物と１２－クラウン－４の組合せ、及びナトリウムハロゲン化物と１５－クラウン－５の組み合わせ等はとりわけ好適である。中でも、ナトリウムハロゲン化物と１５－クラウン－５の組み合わせが特に好ましい。相間移動触媒の使用量としては、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシド１モルに対して、通常０．１～１モル、好ましくは０．２モルで反応は好適に進行する。
　本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるＲは置換されていてもよいメチル、ｔ－ブチル、置換されていてもよいフェニルなどが好適であり、具体的には、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ－ブチル、フェニルなどが挙げられる。メチル、ｔ－ブチル、フェニルなどが特に好ましく、とりわけ、ｔ－ブチルが好適である。また、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体としては、酸ハライドが好ましく、酸塩化物、酸臭化物などが好適である。特に、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲとしては、置換されていてもよいメチル、ｔ－ブチル、置換されていてもよいフェニルなどが好適であり、ｔ－ブチルがより好適である。カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドとしては塩化ピバロイル、および臭化ピバロイルが好ましい。とりわけ、塩化ピバロイルが好ましい。
　本反応においては、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化リチウム、及びハロゲン化ナトリウムからなる群より選択され、ルイス酸触媒が金属ハロゲン化物（好ましくは、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択される）であり、相間移動触媒がクラウンエーテル（好ましくは、１２－クラウン－４、又は１５－クラウン－５）であるような条件が好ましい。ここで、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲが置換されていてもよいメチル、ｔ－ブチル、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ｔ－ブチル）であることが好ましい。
　また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲがｔ－ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘが塩素原子、又は臭素原子であることが好ましい。
　また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ－ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化ナトリウム（好ましくは、塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムであり、臭化ナトリウムがより好ましい）であり、相間移動触媒が１５－クラウン－５である条件がより好ましい。
　また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ－ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化リチウム（好ましくは、塩化リチウム又は臭化リチウムであり、臭化リチウムがより好ましい）であり、相間移動触媒が１２－クラウン－４である条件がより好ましい。
　さらに、本反応においては、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化リチウム、又は臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が金属臭化物（好ましくは、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される）であり、相間移動触媒が１２－クラウン－４、又は１５－クラウン－５であるような条件がより好ましい。ここで、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ－ブチルであることが好ましい。
　また、本反応においては、Ｒがｔ－ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が金属臭化物（好ましくは、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される）であり、相間移動触媒が１５－クラウン－５である条件がさらに好ましい。
　とりわけ、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が塩化ピバロイルであり、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が臭化亜鉛であり、相間移動触媒が１５－クラウン－５である条件が好ましい。
　本発明において、Ｄ－グルコースまたは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体として酸ハライド（Ｖ）を用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応を行う場合には、該酸ハライドのアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を糖の水酸基に導入し、該酸ハライドのハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素へ導入することができる。酸ハライド（Ｖ）におけるＲとしては、置換されていてもよいメチル（例えば、クロロメチルなど）、ｔ－ブチル、置換されていてもよいフェニル等が好適であり、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ－ブチル、フェニルなどがとりわけ好ましい。なかでも、メチル、ｔ－ブチル、フェニル等が特に好適であり、とりわけ、ｔ－ブチルが好ましい。また、酸ハライド（Ｖ）におけるＸは塩素原子、又は臭素原子が好ましく、とりわけ、Ｘが臭素原子であるような酸ハライドが好適である。酸ハライド（Ｖ）としては、塩化ピバロイル、又は臭化ピバロイルが好適であり、臭化ピバロイルが特に好ましい。本反応においては、Ｒが、ｔ－ブチルであり、Ｘが塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
　ルイス酸性金属ハロゲン化物としては、ハロゲン化亜鉛（たとえば、塩化亜鉛、臭化亜鉛など）、ハロゲン化コバルト（たとえば、塩化コバルト、臭化コバルトなど）、ハロゲン化ビスマス（たとえば、塩化ビスマス、臭化ビスマスなど）、ハロゲン化鉄（たとえば、塩化鉄、臭化鉄など）、ハロゲン化チタン（たとえば、塩化チタン、臭化チタンなど）、又はハロゲン化アルミニウム（たとえば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等が用いられ、好ましくはハロゲン化亜鉛である。また、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、塩化ビスマス、臭化ビスマス等が好適に用いられる。なかでも塩化亜鉛、臭化亜鉛、臭化コバルト、臭化ビスマス等が好ましく、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスが特に好ましい。また、塩化亜鉛、臭化亜鉛は好適に用いられ、臭化亜鉛が特に好ましい。当該ルイス酸性金属ハロゲン化物は、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシド１モルに対して、通常０．１～１モル、好ましくは０．２モルを使用することができる。なお、ルイス酸性金属ハロゲン化物は、用いる酸ハライド（Ｖ）のハロゲン原子と同一のハロゲンイオンを対イオンとして有する金属塩であることが好ましい。
　本反応においては、酸ハライド（Ｖ）におけるＲがｔ－ブチルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が塩化亜鉛、又は臭化亜鉛である条件が好ましい。
　また、本反応においては、酸ハライド（Ｖ）が臭化ピバロイルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が臭化亜鉛、臭化コバルト、又は臭化ビスマスである条件も好ましい。
　とりわけ、本反応においては、酸ハライド（Ｖ）が臭化ピバロイルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が臭化亜鉛である条件がより好ましい。
　本発明に係る反応において、グルコースの水酸基に導入するアシル基と、グルコースのアノマー炭素に導入するハロゲン原子からなる酸ハライドが入手容易である場合には、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドに対し、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下、該酸ハライドを反応させればよい。
　また本発明に係る反応においては、グルコースの水酸基に導入するアシル基と、グルコースのアノマー炭素に導入するハロゲン原子を任意に組み合わせることができ、その場合には、所望のアシル基を有する、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体と、所望のハロゲン原子Ｘを有する金属ハロゲン化物ＭＸを、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の共存下、Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと反応させればよい。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、好ましくはハロゲン化炭化水素類であり、とりわけ塩化メチレンが好ましい。
　反応温度としては、通常、０～１１０℃から任意に選択することができ、室温～４０℃が好適である。反応時間としては、反応条件に応じて、適宜調整することができる。
　なお、カルボン酸（ＩＶ）は商業的に入手しうるか、又は、当業者にとって周知の方法によって容易に調製することができる。カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体も、常法により製造することができる。
　このようにして得られたα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）は、遊離のまま、或いはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、有機合成化学において周知の慣用の方法により実施できる。
　以上のようにして得られたα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）は、公知の方法に付すことにより、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で示されるカナグリフロジン、又はその薬理的に許容しうる塩を製造することができる。公知の方法としては、例えば、特許文献２（WO2011/047113）記載の方法をあげることができる。下式に示されるように、前記の通りに製造された一般式（ＩＩＩ）で示されるα－ハロテトラアシルグルコースとアグリコンのヨウ化体（ＶＩ）をＣ－グリコシル化反応させ、次いで得られた化合物（ＩＩ）の水酸基のアシル基を除去することにより式（Ｉ）で表される目的物（Canagliflozin）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　すなわち、式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される化合物を、アルキルリチウム（例えばｎ－ヘキシルリチウムなど）を用いてハロゲン－金属交換反応を行い、式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示される化合物へと変換した後、亜鉛塩（例えば臭化亜鉛）を作用させてトランスメタル化反応により、式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示される化合物を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。得られた一般式（ＩＩ）で示される化合物から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を除去し、次いで所望により薬理的に許容しうる塩（例えば、水和物や半水和物）にすることで、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される、Canagliflozin、又はその薬理的に許容しうる塩を得ることができる。
　さらにまた、特許文献３（WO2012/140120）に記載の方法によりCanagliflozinを製造することもできる。
　すなわち、炭化水素系溶媒（例えば、トルエンなど）中、アルキルリチウム（例えばｎ－ブチルリチウムなど）と亜鉛塩（例えば、臭化亜鉛など）の混合物中で式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示される化合物を処理し、式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示される化合物へと変換し、その後エーテル系溶媒（例えば、ジブチルエーテルなど）を加えて、式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示される化合物を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得ることができる。式（ＩＩ）で示される化合物から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を除去し、さらに所望によりその薬理的に許容しうる塩（例えば、水和物や半水和物）にすることで式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で示される、Canagliflozin、又はその薬理的に許容しうる塩を製造することができる。
　また、例えば、非特許文献１（オーガニック・レターズ（Organic Letters）、2012年、14巻、6号、p.1480-1483）記載の方法に準じても、Canagliflozinを製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）を、例えばｎ－ブチルリチウムを用いてハロゲン－金属交換反応を行い、化合物（ＶＩＩ）へと変換した後、例えば臭化亜鉛・臭化リチウムを作用させてトランスメタル化反応により、化合物（ＶＩＩＩ）を得、得られた化合物（ＶＩＩＩ）とα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。得られた化合物（ＩＩ）から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を除去し、さらに所望によりその薬理的に許容しうる塩とすることでCanagliflozin（Ｉ）、又はその薬理的に許容しうる塩を得ることができる。
　さらに、非特許文献１（オーガニック・レターズ（Organic Letters）、2012年、14巻、6号、p.1480-1483）記載の方法に準じて、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)を製造することができる。すなわち、下式化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 を、例えばリチウム ジ-n-ブチル-n-ヘキシルマグネシエートと反応させた後、臭化亜鉛・臭化リチウムで処理し、次いでα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）とカップリングし、得られた化合物を塩基でアシル基Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を除去することで、ダパグリフロジンを得ることができる。
　さらに本発明においては、上に詳述した製造方法の原料化合物としてＤ－グルコースを用いた場合においても、また低級アルキルＤ－グルコシドを用いた場合でも、どちらの場合においても、目的とするα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を好適に製造することができる。
　とりわけ低級アルキルＤ－グルコシド（例えば、メチルα－Ｄ－グルコシド又はエチルα－Ｄ－グルコシド）を原料として用いたときには、酸ハライド（例えば、臭化ピバロイル）とハロゲン化亜鉛（例えば、臭化亜鉛）を用いてα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製造することが好ましい。
　本明細書中、略号、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ａｃ」はアセチル基、「ｔ－Ｂｕ」は第三級ブチル基を、各々表す。
　式（Ｉ）の化合物は、その薬理的に許容しうる、分子内塩、水和物（1/2水和物を含む）、溶媒和物や結晶多形のものを包含する。薬理的に許容しうる塩としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；亜鉛又はアルミニウムとの塩；有機塩基、例えばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン、エチレンジアミン、ｔ－ブチルアミン、ｔ－オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　また、本明細書及び特許請求の範囲において、Ｄ－グルコースにはα－Ｄ－グルコースとβ－Ｄ－グルコースの両者が含まれ、また低級アルキルＤ－グルコシドには、低級アルキルα－Ｄ－グルコシドと低級アルキルβ－Ｄ－グルコシドの両者が含まれる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（アセチルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリアセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　臭化アセチル（５．５２g，４４．９０mmol）、臭化亜鉛（２５５．３mg，１．１３mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ－グルコース（１．００g，５．５５mmol）を加え、室温にて２６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物を水と酢酸エチルで分配洗浄し、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（１．４２g，収率６２％）。
［実施例２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－クロロ－６－（ベンゾイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　塩化ベンゾイル（７．８４g，５５．７７mmol）、Ｄ－グルコース（１．００g，５．５５mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物に塩化亜鉛（１６４．７mg，１．２１mmol）を加え、氷冷下１８時間攪拌した。室温に昇温後、さらに２６時間攪拌した。４０度に昇温し、２時間攪拌した後、氷冷下、反応混合物を水で洗浄した。得られた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。さらに水で洗浄した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて４０度で１３時間半攪拌した。分液した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た（２．９３g，収率８６％）。
［実施例３］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ベンゾイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　氷冷下、臭化ベンゾイル（１０．３０g，５５．６７mmol）、臭化亜鉛（２５２．２mg，１．１２mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ－グルコース（１．０１g，５．６１mmol）を加え、室温にて４日間攪拌した。氷冷下、反応混合物を水とジクロロメタンで分配洗浄し、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。得られた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た（２．３４g，収率６４％）。
［実施例４］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－クロロ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　塩化ピバロイル（５．３２g，４４．１２mmol）、塩化亜鉛（１５０．８mg，１．１１mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ－グルコース（１．０１g，５．６１mmol）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後に、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を結晶で得た（２．０３g，収率６８％）。
［実施例５］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　塩化ピバロイル（５．５２g，４５．７８mmol）、臭化トリメチルシラン（６．１２g，３９．９８mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を氷冷下、２時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（２５７．８mg，１．１４mmol）およびＤ－グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、室温まで昇温し、さらに攪拌した。反応開始から１８．５時間後、反応の終了を確認した。室温下、反応混合物を水で洗浄し、有機層をサンプリングして試料溶液を調製し、ＨＰＬＣで分析を行った。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：Cadenza CD-C18（２５cm×４．６mm，３μm）
移動層：移動層Ａ：精製水，移動層Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
流量：１，０ml/min
検出波長：２１０nm
試料溶液の調製：メスフラスコにサンプル（約２８０mg）を測り取り、９０％アセトニトリル溶液で希釈
表題化合物の保持時間は２７分であった。収率は、次式により算出した。
収率（％）＝［α－ハロテトラアシル体の面積］／Ａ／Ｂ×Ｃ／［α－ハロテトラアシル体の分子量］／［使用したＤ－グルコースの物質量］×１００
Ａ：α－ハロテトラアシル体標準液におけるＨＰＬＣ面積の溶液濃度に対する割合(area/(g/L))
Ｂ：試料溶液濃度（g/L）
Ｃ：反応溶液の全量（g）
算出された収率は、６７％であった。
［実施例６］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　塩化ピバロイル（５．２１g，４３．２１mmol）、臭化トリメチルシラン（６．９g，４５．０７mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を２時間攪拌した後、臭化ビスマス（ＩＩＩ）（５１９．６mg，１．１６mmol）およびＤ－グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から１７．５時間後、反応の終了を確認した。氷冷下、反応混合物を水で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は６８％であった。
［実施例７］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　塩化ピバロイル（５．４５g，４５．１９mmol）、臭化トリメチルシラン（６．９g，４５．０７mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を２時間攪拌した後、臭化コバルト（ＩＩ）（２５０．４mg，１．１４mmol）およびＤ－グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から４０時間後、反応の終了を確認した。氷冷下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした。実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は４９％であった。
［実施例８］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　ピヴァル酸（４．５３g，４４．３６mmol）、Ｎ－メチルピロリドン（５３．５μL，０．５５mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物に、０℃にて攪拌下、臭化チオニル（９．３９g，４５．１７mmol）を３０分かけて滴下した。室温にて２時間攪拌した後、臭化亜鉛（２５２．１mg，１．１２mmol）およびＤ－グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から２２．５時間後、反応の終了を確認した。反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層をサンプリングした。実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は４９％であった。
［実施例９］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　塩化ピバロイル（４．３９g，３６．１mmol）、臭化ナトリウム（５．００g，４５．７８mmol）、１５－クラウン－５（１３２．３mg，０．５６mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を４０℃で３．５時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（２６５．３mg，１．１４mmol）およびＤ－グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から２０時間後、室温下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は７２％であった。
［実施例１０］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　臭化リチウム（３４．８９ｇ、４０１．６９mmol）、塩化ピバロイル（４０．３６ｇ、３３４．７４mmol）、およびジクロロメタン（１２０mL）の混合物を窒素気流化で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（８０mL）で洗浄し、臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液を得た。
　臭化亜鉛（２．３２g，１０．３mmol）とメチルα－Ｄ－グルコシド（１０．０g，５１．５mmol）に上記で得た臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液（全量）を加え、４０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、水と１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をアセトン－水より再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（２４．８g，収率８３％）。
［実施例１１］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　塩化ピバロイル（８．２７g，６８．６mmol）、臭化ナトリウム（８．７１g，８４．７mmol）、１５－クラウン－５（０．２２７g，１．０３mmol）およびジクロロメタン（４０mL）の混合物を４０℃で１時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（０．４７g，２．０９mmol）およびメチルα－Ｄ－グルコシド（２g，１０．３mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から２３時間後、室温下、反応混合物を水、および１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は６５％であった。
［実施例１２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－ブロモ－６－（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリス（２，２－ジメチルプロパノエート）の製造
　臭化ナトリウム（４．１１g，３９．９mmol）、１５－クラウン－５（９５μL，０．４８mmol）およびジクロロメタン（２０mL）の混合物を４０℃で２．５時間攪拌した後、塩化ピバロイル（３．８０g，３１．５mmol）、臭化亜鉛（ＩＩ）（２３６．６mg，１．０５mmol）およびエチルα－Ｄ－グルコシド（１．０１g，４．８５mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から４０．５時間後、室温下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は５８％であった。
　本発明の製造方法によれば、医薬の合成中間体等として有用なα－ハロテトラアシルグルコースを工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用なCanagliflozin又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。

Claims (18)

  1. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体を、
    （１）式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させるか；又は
    （２）式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてなる、
    　一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるα－ハロテトラアシルグルコースの製法。
  2. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
  3. 　カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲが置換されていてもよいメチル、ｔ－ブチル、又は置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の製法。
  4. 　金属ハロゲン化物ＭＸが、ハロゲン化リチウム、及びハロゲン化ナトリウムからなる群より選択され、ルイス酸触媒がハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択され、及び、相間移動触媒がクラウンエーテルである請求項２又は３記載の製法。
  5. 　カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲがｔ－ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘが塩素原子、又は臭素原子である、請求項３または４に記載の製法。
  6. 　金属ハロゲン化物ＭＸが臭化リチウム、又は臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択され、及び、相間移動触媒が１２－クラウン－４、又は１５－クラウン－５である、請求項２～５のいずれか１項に記載の製法。
  7. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと塩化ピバロイルを、臭化ナトリウム、臭化亜鉛及び１５－クラウン－５の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
  8. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
  9. 　Ｒが、ｔ－ブチルであり、Ｘが塩素原子、又は臭素原子である請求項８記載の製法。
  10. 　ルイス酸性金属ハロゲン化物が、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択される金属ハロゲン化物である、請求項８又は９記載の製法。
  11. 　ルイス酸性金属ハロゲン化物が、ハロゲン化亜鉛である、請求項８～１０のいずれか１項記載の製法。
  12. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと臭化ピバロイルを、触媒量の、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とする請求項１０記載の製法。
  13. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、臭化ピバロイルを、触媒量の臭化亜鉛の存在下反応させることを特徴とする請求項１２記載の製法。
  14. 　請求項１～１３のいずれか１項記載の製法によりα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで得られたα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を公知の方法に付して一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示される化合物、又はその薬理的に許容しうる塩を製することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
  15. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、金属ハロゲン化物ＭＸ（式中、記号は請求項１の記載と同一意味を有する）、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させてα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで公知の方法に付すことを特徴とする、請求項１４記載の製法。
  16. 　Ｄ－グルコースもしくは低級アルキルＤ－グルコシドと酸ハライド（Ｖ）を、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてα－ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで公知の方法に付すことを特徴とする請求項１４記載の製法。
  17. 　低級アルキルＤ－グルコシドを使用することを特徴とする、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製法。
  18. 　Ｄ－グルコースを使用することを特徴とする、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製法。
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