CN104744469A - 一种茶碱的制备方法 - Google Patents

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CN104744469A CN201410610151.9A CN201410610151A CN104744469A CN 104744469 A CN104744469 A CN 104744469A CN 201410610151 A CN201410610151 A CN 201410610151A CN 104744469 A CN104744469 A CN 104744469A
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王康林
吕宾
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Abstract

本发明公开了一种茶碱的制备方法，包括：采用6-氨基脲嘧啶、二甲基亚砜溶液、氢化钠、碘甲烷为原料进行甲基化反应制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；再通过加入乙酸、亚硝酸钠水溶液进行亚硝基化反应得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；而后采用Na2S2O4和氨水还原生成5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU；最后通过加入均三嗪直接构环生成茶碱。本发明工艺简便，反应条件要求低，收率高，而且所得茶碱的纯度高，可达95％。

Description

一种茶碱的制备方法
技术领域
本发明涉及茶碱制备技术领域，尤其涉及一种茶碱的制备方法。
背景技术
茶碱为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，外观为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，其分子式为C7H8N4O2，分子量为180.16，沸点为390.1℃(760mmHg)，蒸汽压为2.72E-06mmHg(25℃)，常温下溶于水(1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于***。其为甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经***等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
目前茶碱制备方法主要有生物提取法和化学合成法两种。其中生物提取法主要以茶叶为原料，通过萃取、树脂吸附、纯化等步骤等到茶碱，但茶碱的纯度不高。而化学合成法往往工艺繁杂，而且各步反应的收率低。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种茶碱的制备方法，工艺简便，反应条件要求低，收率高，而且所得茶碱的纯度高，可达95％。
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将51-54份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8-10h，接着加入207-210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.8-2.2h，然后以25-28mol/min的速度向第一反应容器中滴加250-280份碘甲烷，继续搅拌38-41min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1-2，接着加入二氯甲烷后搅拌20-23min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为51-54：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2-4:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至80-83℃，然后以20-23ml/h的滴加速度滴加浓度为3-4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温31-34min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-1℃后搅拌8-10h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1-1.3:11-14，乙酸和水的体积比为1-1.5:1.2-1.4，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.1-2.4:5-6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将5-8份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13-15wt％的氨水，然后升温至68-71℃，保温29-31min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到47-50℃，加入17-20份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.4-0.7h，真空除溶剂后降温至2-5℃，保温0.8-1.1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为5-8：18-21；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51-54份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、9-12份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80-83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至111-114℃，保温1.5-1.8h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
其中，S1中未限定二氯甲烷的使用量，因为二氯甲烷作为萃取剂，不参与反应，而且在后续处理中可真空除去，无须限定二氯甲烷的使用量。
其中，S2中的冷水是指温度为1-2℃的蒸馏水。
其中，S4中未限定甲苯的使用量，因为甲苯作为反应媒介，即甲苯作为5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪的溶剂，甲苯可将5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪溶解即可，无须限定甲苯的使用量。
其中，饱和碳酸氢钠溶液为向水中加入足量的碳酸氢钠固体直到无法再溶解，所得溶液为饱和碳酸氢钠溶液，在25℃时，饱和碳酸氢钠溶液的浓度为9.38wt％。
本发明中茶碱的合成路线如下所示：
优选地，S1中，6-氨基脲嘧啶、氢化钠和碘甲烷的摩尔比为52-53：208-209：260-270。
优选地，S1中，按摩尔份将52-53份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8.5-9.5h，接着加入208-209份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.9-2h，然后以26-27mmol/min的速度向第一反应容器中滴加260-270份碘甲烷，继续搅拌39-40min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1-2，接着加入二氯甲烷后搅拌21-22min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为52-53：290-300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.5-3.1:1。
优选地，S3中，按摩尔份将6-7份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13.2-14.5wt％的氨水，然后升温至69-70℃，保温29.5-30.2min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到48-49℃，加入18-19份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.5-0.6h，真空除溶剂后降温至3-4℃，保温0.9-1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为6-7：19-20。
优选地，S4中，5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪的重量比为52-53：10-11。
优选地，S4中，按重量份将S3所得52-53份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、10-11份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至81-82℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至112-113℃，保温1.6-1.7h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
本发明采用6-氨基脲嘧啶、二甲基亚砜、氢化钠、碘甲烷作为原料生成6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，提高了本发明的收率；通过采用Na2S2O4作为强还原剂，使5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU被还原生成5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，相对于现有技术中高压氢气还原法更加简便，无需营造高压环境，而且采用氨水作为溶剂，防止Na2S2O4被分解；还采用5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪在甲苯中合成茶碱，操作工艺简便，原料易得，而且收率相对于现有技术大幅提高，可达76％；而且本发明制备的茶碱纯度相对于现有技术得到大大提高，可达95％。
具体实施方式
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将51-54份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8-10h，接着加入207-210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.8-2.2h，然后以25-28mol/min的速度向第一反应容器中滴加250-280份碘甲烷，继续搅拌38-41min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1-2，接着加入二氯甲烷后搅拌20-23min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为51-54：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2-4:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至80-83℃，然后以20-23ml/h的滴加速度滴加浓度为3-4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温31-34min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-1℃后搅拌8-10h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1-1.3:11-14，乙酸和水的体积比为1-1.5:1.2-1.4，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.1-2.4:5-6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将5-8份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13-15wt％的氨水，然后升温至68-71℃，保温29-31min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到47-50℃，加入17-20份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.4-0.7h，真空除溶剂后降温至2-5℃，保温0.8-1.1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为5-8：18-21；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51-54份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、9-12份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80-83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至111-114℃，保温1.5-1.8h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将51份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌10h，接着加入207份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.2h，然后以25mol/min的速度向第一反应容器中滴加280份碘甲烷，继续搅拌38min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为2，接着加入二氯甲烷后搅拌20min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为54：280，二甲基亚砜溶液与水的体积比为4:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至81℃，然后以22ml/h的滴加速度滴加浓度为3.4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温33min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0.5℃后搅拌9h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1.1:13，乙酸和水的体积比为1.2:1.3，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.3:5.4；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将5份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13wt％的氨水，然后升温至71℃，保温29min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到50℃，加入17份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.7h，真空除溶剂后降温至2℃，保温1.1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为5-8：18；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得53份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、10份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至82℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至112℃，保温1.7h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例2
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将52份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌9.5h，接着加入208份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2h，然后以26mmol/min的速度向第一反应容器中滴加270份碘甲烷，继续搅拌39min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为2，接着加入二氯甲烷后搅拌21min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为53：290，二甲基亚砜溶液与水的体积比为3.1:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至80℃，然后以23ml/h的滴加速度滴加浓度为3mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温34min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0℃后搅拌10h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1:14，乙酸和水的体积比为1:1.4，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.1:6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将8份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为15wt％的氨水，然后升温至68℃，保温31min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到47℃，加入20份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.4h，真空除溶剂后降温至5℃，保温0.8h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为5-8：21；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、12份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至114℃，保温1.5h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例3
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将54份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8h，接着加入210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.8h，然后以28mol/min的速度向第一反应容器中滴加250份碘甲烷，继续搅拌41min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1，接着加入二氯甲烷后搅拌23min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为51：310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至82℃，然后以21ml/h的滴加速度滴加浓度为3.8mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温32min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0.7℃后搅拌8.3h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1:10，乙酸和水的体积比为1.4:1.3，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.2:5.6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将6份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为14.5wt％的氨水，然后升温至69℃，保温30.2min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到48℃，加入19份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.5h，真空除溶剂后降温至4℃，保温0.9h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为6-7：20；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得54份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、9份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至111℃，保温1.8h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例4
本发明提出的一种茶碱的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将53份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8.5h，接着加入209份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.9h，然后以27mmol/min的速度向第一反应容器中滴加260份碘甲烷，继续搅拌40min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1，接着加入二氯甲烷后搅拌22min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为52：300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.5:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至83℃，然后以20ml/h的滴加速度滴加浓度为4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温31min，保温过程中不停搅拌，接着降温至1℃后搅拌8h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1.3:11，乙酸和水的体积比为1.5:1.2，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.4:5；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将7份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13.2wt％的氨水，然后升温至70℃，保温29.5min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到49℃，加入18份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.6h，真空除溶剂后降温至3℃，保温1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为6-7：19；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得52份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、11份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至81℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至113℃，保温1.6h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
对实施例1-4进行收率和纯度测试，结果如下：
测试项目 实施例1-4 现有技术
纯度 95％ 85％
收率 76％ 49％
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种茶碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将51-54份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8-10h，接着加入207-210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.8-2.2h，然后以25-28mol/min的速度向第一反应容器中滴加250-280份碘甲烷，继续搅拌38-41min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1-2，接着加入二氯甲烷后搅拌20-23min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为51-54：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2-4:1；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至80-83℃，然后以20-23ml/h的滴加速度滴加浓度为3-4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温31-34min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-1℃后搅拌8-10h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1-1.3:11-14，乙酸和水的体积比为1-1.5:1.2-1.4，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.1-2.4:5-6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按摩尔份将5-8份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13-15wt％的氨水，然后升温至68-71℃，保温29-31min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到47-50℃，加入17-20份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.4-0.7h，真空除溶剂后降温至2-5℃，保温0.8-1.1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为5-8：18-21；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51-54份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、9-12份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80-83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至111-114℃，保温1.5-1.8h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
2.根据权利要求1所述茶碱的制备方法，其特征在于，S1中，6-氨基脲嘧啶、氢化钠和碘甲烷的摩尔比为52-53：208-209：260-270。
3.根据权利要求1或2所述茶碱的制备方法，其特征在于，S1中，按摩尔份将52-53份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌8.5-9.5h，接着加入208-209份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌1.9-2h，然后以26-27mmol/min的速度向第一反应容器中滴加260-270份碘甲烷，继续搅拌39-40min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1-2，接着加入二氯甲烷后搅拌21-22min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为52-53：290-300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.5-3.1:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述茶碱的制备方法，其特征在于，S3中，按摩尔份将6-7份5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU加入浓度为13.2-14.5wt％的氨水，然后升温至69-70℃，保温29.5-30.2min，在保温过程中不停搅拌，接着冷却到48-49℃，加入18-19份Na2S2O4后继续搅拌至溶液呈黄色，然后将温度降至室温，继续搅拌0.5-0.6h，真空除溶剂后降温至3-4℃，保温0.9-1h，过滤、干燥得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，其中5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和氨水的摩尔体积(mmol/ml)比为6-7：19-20。
5.根据权利要求1-4任一项所述茶碱的制备方法，其特征在于，S4中，5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪的重量比为52-53：10-11。
6.根据权利要求1-5任一项所述茶碱的制备方法，其特征在于，S4中，按重量份将S3所得52-53份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、10-11份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至81-82℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至112-113℃，保温1.6-1.7h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106046004A (zh) * 2016-06-06 2016-10-26 上海佰特因医药科技有限公司 一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法
CN111072574A (zh) * 2019-12-03 2020-04-28 广东工业大学 5,6-二氨基-1,3-二烃取代尿嘧啶及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB796362A (en) * 1954-11-05 1958-06-11 Olin Mathieson Preparation of heterocyclic compounds
US5510484A (en) * 1993-04-07 1996-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Process for preparing 1,3-dimethy-4,5-diaminouracil
CN100467469C (zh) * 2001-11-09 2009-03-11 Cv医药有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂
CN102532137A (zh) * 2011-12-05 2012-07-04 辽宁医学院 8-吡唑取代黄嘌呤类a2b腺苷受体拮抗剂及其合成方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB796362A (en) * 1954-11-05 1958-06-11 Olin Mathieson Preparation of heterocyclic compounds
US5510484A (en) * 1993-04-07 1996-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Process for preparing 1,3-dimethy-4,5-diaminouracil
CN100467469C (zh) * 2001-11-09 2009-03-11 Cv医药有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂
CN102532137A (zh) * 2011-12-05 2012-07-04 辽宁医学院 8-吡唑取代黄嘌呤类a2b腺苷受体拮抗剂及其合成方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZAJAC 等: "A novel method of caffeine synthesis from uracil", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
陈榕等: "1,3-二甲基-5-亚硝基-6-氨基脲嘧啶及其还原产物的物理化学性质", 《化学试剂》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106046004A (zh) * 2016-06-06 2016-10-26 上海佰特因医药科技有限公司 一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法
CN106046004B (zh) * 2016-06-06 2018-05-15 上海佰特因医药科技有限公司 一种1,3,7,9-四甲基尿酸的全合成方法
CN111072574A (zh) * 2019-12-03 2020-04-28 广东工业大学 5,6-二氨基-1,3-二烃取代尿嘧啶及其制备方法
CN111072574B (zh) * 2019-12-03 2023-03-14 广东工业大学 5,6-二氨基-1,3-二烃取代尿嘧啶及其制备方法

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