CN104744382B - 一种高哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高哌嗪的制备方法，是以乙二胺为原料，在正丁醇溶剂中与对甲苯磺酰氯酰化反应得到N,N’‑二对甲苯磺酰基乙二胺，产物无需从反应液中分离，直接在氢氧化钠作用下，与溴氯丙烷环合反应得到N,N’‑二对甲苯磺酰基高哌嗪，然后在氢溴酸和苯酚作用下脱磺酰基得到高哌嗪氢溴酸盐，最后经氢氧化钠游离、甲苯带水得到高纯度的高哌嗪。该生产工艺具有操作简单，节约成本，便于大生产，且可以得到高纯度、高收率的高哌嗪。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种应用广泛的中间体制备方法，具体涉及合成高哌嗪的新工艺。
背景技术
高哌嗪不仅可广泛应用于精细化工领域，如抗氧剂、发泡剂、化妆品乳化剂、高能量密度材料等，同时高哌嗪还是一种重要的药物合成中间体，通过对其结构修饰和改造，在过敏、炎症、精神病等病症具有良好疗效，主要用于盐酸法舒地尔、高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物的生产。因此，高哌嗪市场需求巨大，具有良好的应用前景。
1961年，Poppeludorf等报道以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料，葛德勒G-49A为催化剂，在氢气的加压下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氢环合反应得到高哌嗪，收率为32.4％(Poppeludorf.Fand R.C.Mjerly,A Novel Synthesis of Homopiperazine and ItsMono-methyl Deriva-tives[J].J.Org.Chem.,1961,26(1):131-134.)，该工艺的优点是反应时间短，副产物少，但由于压力高，介质为易爆气体，操作不易控制，设备要求苛刻。
1962年，Ichikawa F.Y等报道(US:3040029)以N-(2’-氨乙基)丙二胺为原料，通过亚胺分子内环化作用脱去一分子的氨形成不饱和化合物再进过催化加氢还原成高哌嗪，产率32％。该工艺虽然工艺简单，但原料消耗高，需要在高温高压条件下进行，设备要求高。
2006年，Dezhi L.等报道以N-(β-羟基)-1,3-丙二胺为原料，以Cu-Cr-Ba-Al为催化剂，在高温高压反应釜中环合得到高哌嗪，收率90％(Hefang.W,Ligng.C,Dezhi L,etal.A continuous process for the synthesis of homo-piperazine catalyzed by Cu-based catalysts[J].Reaction Kinetics and Catalysis Letters 2006,89(2):201-208.)。该反应收率高，但条件苛刻，催化剂不易制备，且原料价格较高，反应后催化剂与反应产物不易分离。
2006年，王道林等报道以乙二胺为原料，经磺酰化、环化、酸性脱磺酰化三步反应合成高哌嗪，总收率可达78％。该合成方法中，在第一步的乙二胺磺酰化时，通过加入相转移催化剂可使产物收率得到显著改善，收率为86％。在第二步的环化反应中选用NaH/DMF反应体系。最后在HBr/HAc/PhOH酸性反应条件下以91％的收率脱去磺酰基得到了最终产物高哌嗪。结果表明，这是一条原料易得，操作简便，较高收率得到高哌嗪的合成工艺路线，具有一定的工业化应用前景(王道林,钱建华,刘琳等.高哌嗪的新合成方法[J].化学试剂,2006,28(5):311-312.)。然而，该工艺操作较复杂，环合时使用了易爆的氢化钠。
因此，现有的高哌嗪合成工艺路线仍然较长，导致总收率较低、最终产品的纯度不高。本发明对高哌嗪的合成工艺进行了改进优化，提供了一种生产工艺操作简单，节约成本，便于大生产，且可以得到高纯度、高收率的高哌嗪的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，解决了现有合成工艺繁杂，反应条件苛刻、总收率较低、最终产品的纯度不高的技术问题，提供一种可以得到高纯度、高收率的高哌嗪的合成方法。
本发明公开了高哌嗪合成路线图，见附图1。
如附图1所示，本发明公开的合成高哌嗪的方法是以乙二胺为原料，在正丁醇溶剂中与对甲苯磺酰氯酰化反应得到N,N’-二对甲苯磺酰基乙二胺，产物无需从反应液中分离，直接在氢氧化钠作用下，与溴氯丙烷环合反应得到N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪，然后在氢溴酸和苯酚作用下脱磺酰基得到高哌嗪氢溴酸盐，最后经氢氧化钠游离、甲苯带水得到高纯度的高哌嗪。
本发明公开的合成高哌嗪的方法包括以下步骤：
(1)第一步：取乙二胺和正丁醇与对甲苯磺酰氯进行反应，再加入50％氢氧化钠，搅拌，加热回流，再加入溴氯丙烷和50％氢氧化钠溶液，发生反应1-3小时，离心，得到N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将苯酚、氢溴酸和N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入反应罐内进行反应，减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，加入乙醇，离心，得到高哌嗪氢溴酸盐；
(3)第三步：将高哌嗪氢溴酸盐和50％氢氧化钠溶液投入反应罐中，室温搅拌，向反应罐中加入甲苯，回流，离心，收集滤液，减压蒸馏，收集90℃-110℃左右的馏分，得到高哌嗪。
本发明公开的合成高哌嗪的方法包括以下步骤：
(1)第一步：取20-30kg乙二胺和60-80kg正丁醇投入反应罐中，25℃下，再加入140-180kg对甲苯磺酰氯和70-90kg 50％氢氧化钠，搅拌10-20分钟，加热回流，再加入60-70kg溴氯丙烷和70-90kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为10-12，加热至回流，反应1.5-2.5小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将60-80kg苯酚、90-110kg氢溴酸和130-150kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入反应罐内，回流反应4-6h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入40-60kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得高哌嗪氢溴酸盐；
(3)第三步：将60-80kg高哌嗪氢溴酸盐和20-40kg 50％氢氧化钠溶液投入反应罐中，室温搅拌反应0.5-1.5h，再向反应罐中加入90-110kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，3-5mmHg下减压蒸馏收集100-110℃的馏分，得到高哌嗪。本发明公开的合成高哌嗪的方法包括以下步骤：
(1)第一步：取25kg乙二胺和75kg正丁醇投入500L反应罐中，25℃下，再加入对160kg对甲苯磺酰氯和80kg 50％氢氧化钠，搅拌15分钟，加热回流，再加入65kg溴氯丙烷和80kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为12，加热至回流，反应2小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将70kg苯酚、100kg氢溴酸和140kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入500L反应罐内，回流反应5h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入50kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得高哌嗪氢溴酸盐；
(3)将78kg高哌嗪氢溴酸盐和30kg 50％氢氧化钠溶液加入反应罐中，室温搅拌反应1h，再向反应罐中加入100kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，5mmHg下减压蒸馏收集100℃的馏分，得高哌嗪。
本发明还公开了合成高哌嗪氢溴酸盐所用的氢溴酸浓度为45-65％。
本发明还公开了制备过程中所用的反应罐为搪瓷反应罐或不锈钢反应罐。
本发明的有益效果在于提供了可以得到高纯度、高收率高哌嗪的制备方法。
本发明公开的合成高哌嗪方法是通过磺化和环合“一锅煮”法合成关键中间体N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪，简化了生产工艺，节省了能源。
本发明所述的关键中间体N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪采用溴氯丙烷为原料，充分利用溴和氯微弱的活性差异，有效抑制了直链副产物的生成，从而提高了产品的收率和纯度。
本发明的所述的高哌嗪氢溴酸盐合成采用高浓度的氢溴酸和苯酚为原料，氢溴酸浓度优选45～65％。
本发明所述的高哌嗪制备方法是采用氢氧化钠和高哌嗪氢溴酸盐反应，再经甲苯脱水、蒸馏得到高纯度的高哌嗪。
附图说明
图1高哌嗪合成路线。
具体实施方式
实施例1：
制备高哌嗪的方法如下：
(1)第一步：取乙二胺和正丁醇与对甲苯磺酰氯进行反应，再加入50％氢氧化钠，搅拌，加热回流，再加入溴氯丙烷和50％氢氧化钠溶液，发生反应1-3小时，离心，得到N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将苯酚、氢溴酸和N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入反应罐内进行反应，减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，加入乙醇，离心，得到高哌嗪氢溴酸盐；
(3)第三步：将高哌嗪氢溴酸盐和50％氢氧化钠溶液投入反应罐中，室温搅拌，向反应罐中加入甲苯，回流，离心，收集滤液，减压蒸馏，收集90℃-110℃左右的馏分，得到高哌嗪。
实施例2：
制备高哌嗪的方法如下：
(1)第一步：取20-30kg乙二胺和60-80kg正丁醇投入反应罐中，25℃下，再加入140-180kg对甲苯磺酰氯和70-90kg 50％氢氧化钠，搅拌10-20分钟，加热回流，再加入60-70kg溴氯丙烷和70-90kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为10-12，加热至回流，反应1.5-2.5小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将60-80kg苯酚、90-110kg氢溴酸(含量：45-60％)和130-150kgN,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入反应罐内，回流反应4-6h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入40-60kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得高哌嗪氢溴酸盐；
(3)第三步：将60-80kg高哌嗪氢溴酸盐和20-40kg 50％氢氧化钠溶液投入反应罐中，室温搅拌反应0.5-1.5h，再向反应罐中加入90-110kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，3-5mmHg下减压蒸馏收集100-110℃的馏分，得到高哌嗪。
实施例3：
制备高哌嗪的方法如下：
(1)第一步：取25kg乙二胺和75kg正丁醇投入500L搪瓷反应罐中，25℃下，再加入对160kg对甲苯磺酰氯和80kg 50％氢氧化钠，搅拌15分钟，加热回流，再加入65kg溴氯丙烷和80kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为12，加热至回流，反应2小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪143kg，收率91.1％，含量99.1％；
(2)第二步：依次将70kg苯酚、100kg氢溴酸(含量：60％)和140kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入500L搪瓷反应罐内，回流反应5h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入50kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得78.7kg高哌嗪氢溴酸盐,收率88.2％，含量99.5％(高氯酸滴定)；
(3)将78kg高哌嗪氢溴酸盐和30kg 50％氢氧化钠溶液加入搪瓷反应罐中，室温搅拌反应1h，再向反应罐中加入100kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，5mmHg下减压蒸馏收集100℃的馏分，得高哌嗪24kg，收率82.5％，含量99.5％。
实施例4：
制备高哌嗪的方法如下：
(1)第一步：取20kg乙二胺和60kg正丁醇投入500L不锈钢反应罐中，25℃下，再加入140kg对甲苯磺酰氯和70kg 50％氢氧化钠，搅拌10分钟，加热回流，再加入60kg溴氯丙烷和70kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为10，加热至回流，反应1.5小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪127kg，收率90.4％，含量99.2％；
(2)第二步：依次将60kg苯酚、108kg氢溴酸(含量：55％)和130kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入500L不锈钢反应罐内，回流反应4h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入40kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得71.5kg高哌嗪氢溴酸盐,收率89.6％，含量99.3％(高氯酸滴定)；
(3)第三步：将60kg高哌嗪氢溴酸盐和20kg 50％氢氧化钠溶液投入500L不锈钢反应罐中，室温搅拌反应0.5h，再向反应罐中加入90kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，3mmHg下减压蒸馏收集110℃的馏分，得到高哌嗪18kg，收率85.0％，含量99.1％。
实施例5：
制备高哌嗪的方法如下：
(1)第一步：取30kg乙二胺和80kg正丁醇投入500L搪瓷反应罐中，25℃下，再加入180kg对甲苯磺酰氯和90kg 50％氢氧化钠，搅拌20分钟，加热回流，再加入70kg溴氯丙烷和90kg 50％的氢氧化钠溶液，反应体系pH为12，加热至回流，反应2.5小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪141kg，收率88.1％，含量99.0％；
(2)第二步：依次将80kg苯酚、1450kg氢溴酸(含量：45％)和150kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入500L搪瓷反应罐内，回流反应6h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入60kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得86.9kg高哌嗪氢溴酸盐,收率88.7％，含量99.2％(高氯酸滴定)；
(3)第三步：将80kg高哌嗪氢溴酸盐和40kg 50％氢氧化钠溶液投入搪瓷反应罐中，室温搅拌反应1.5h，再向反应罐中加入110kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，4mmHg下减压蒸馏收集100℃的馏分，得到高哌嗪37kg，收率84.7％，含量99.2％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。
Claims (4)
1.一种高哌嗪的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)第一步：取20-30kg乙二胺和60-80kg正丁醇投入反应罐中，25℃下，再加入140-180kg对甲苯磺酰氯和70-90kg 50％氢氧化钠溶液，搅拌10-20分钟，加热回流，再加入60-70kg溴氯丙烷和70-90kg 50％氢氧化钠溶液，反应体系pH为10-12，加热至回流，反应1.5-2.5小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将60-80kg苯酚、90-110kg氢溴酸和130-150kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入反应罐内，回流反应4-6h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入40-60kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得高哌嗪氢溴酸盐；
(3)第三步：将60-80kg高哌嗪氢溴酸盐和20-40kg 50％氢氧化钠溶液投入反应罐中，室温搅拌反应0.5-1.5h，再向反应罐中加入90-110kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，3-5mmHg下减压蒸馏收集100-110℃的馏分，得到高哌嗪。
2.根据权利要求1所述高哌嗪的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)第一步：取25kg乙二胺和75kg正丁醇投入500L反应罐中，25℃下，再加入对160kg对甲苯磺酰氯和80kg 50％氢氧化钠溶液，搅拌15分钟，加热回流，再加入65kg溴氯丙烷和80kg 50％氢氧化钠溶液，反应体系pH为12，加热至回流，反应2小时，离心，烘干得N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪；
(2)第二步：依次将70kg苯酚、100kg氢溴酸和140kg N,N’-二对甲苯磺酰基高哌嗪投入500L反应罐内，回流反应5h，120℃，5mgHg下减压浓缩，除去剩余的苯酚和氢溴酸，再加入50kg乙醇，搅拌结晶过夜，离心，烘干得高哌嗪氢溴酸盐；
(3)将78kg高哌嗪氢溴酸盐和30kg 50％氢氧化钠溶液加入反应罐中，室温搅拌反应1h，再向反应罐中加入100kg甲苯，加热至回流，同时分水器分出反应液的水，直至流出液澄清，降温至30℃，离心，收集滤液，5mmHg下减压蒸馏收集100℃的馏分，得高哌嗪。
3.根据权利要求1-2任一所述高哌嗪的制备方法，其特征在于：合成高哌嗪氢溴酸盐所用的氢溴酸浓度为45-65％。
4.根据权利要求1-2任一所述高哌嗪的制备方法，其特征在于：制备过程中所用的反应罐为搪瓷反应罐或不锈钢反应罐。
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