CN104744331B - 一种依泽替米贝中间体的合成工艺 - Google Patents
一种依泽替米贝中间体的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种依泽替米贝中间体的合成工艺,具体为将式(a)结构化合物,在2,2,6,6‑四甲基哌啶锂存在下,与式(b)结构化合物进行反应,得到式(c)结构式化合物,
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,尤其涉及一种依泽替米贝中间体的合成工艺技术领域。
背景技术
具有式c结构的化合物为制备依泽替米贝的中间体,其经钯碳加氢脱除4-苄基保护基即可制备得到依泽替米贝(一种抗高血脂药物),式c化合物化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺,
WO2004099132A2提供了一种制备上述式a化合物的方法,该反应路线短,易于操作,该方法具体为在-50℃将二异丙基胺溶解在四氢呋喃中与正丁基锂正己烷溶液反应制备得到而异丙基胺基锂,然后在此温度下加入(6S)-6-(4-氟苯)戊内酯,反应一段时间后加入1,3-二甲基丙撑脲(DMPU),N-(4-氟苯基)-2-(苄氧基苯基)亚胺进行反应,反应完毕后用醋酸进行淬灭反应得到的粗品,再经柱层析纯化得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺,报道收率为67%,其反应方程式可以总结如下:
本领域技术人员知晓由于制备得到的异丙基胺基锂不稳定,高温易分解,并且反应原料亚胺也不稳定,需要在较低温度下才能够使反应顺利进行,所以WO2004099132A2公布的该反应路线的优选实施例的反应温度为-60℃至-40℃,但这在工业上具有操作难度,极大的提高了设备要求和生产成本,不利于工业化生产;异丙基胺基锂有剧毒,易燃,遇水反应剧烈,而WO2004099132A2的优选实施例应用的异丙基胺基锂摩尔量为底物的2倍;并且得到的反应产物中含有大量下列式e结构化合物:
致使该反应浪费原料,合成收率低。因此需要对该方法进行改进,使其能够满足工业化的生产需要。
发明内容
为了解决反应产物中存在大量的杂质e这个技术问题,
本发明采用如下技术方案:
方案一:将式a结构化合物,
在2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)存在下,与式b结构化合物进行反应,
得到式c结构式化合物,
或
方案二:所述的式a化合物与所述的式b化合物,在胺基锂盐的存在下进行反应,得到所述的式c化合物,该反应还包括加入无水锂盐的步骤;
其中所述胺基锂盐选自2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP),二异丙基胺基锂(LDA)或选自具有下列结构的化合物,
其中R为C1-C4的烷基,R1为C1-C4烷基。
优选的R为甲基或乙基;R1为甲基或乙基。
所述无水锂盐选自:溴化锂、碘化锂、对甲苯磺酸锂,甲磺酸锂、醋酸锂、三氟甲磺酸锂和三氟甲磺酸胺基锂。
加入无水锂盐可以提高反应的温度,使反应在-20℃~0℃也能够顺利进行,而不影响产品收率与质量。
所述的方案一与方案二反应温度为-80℃~0℃,优选反应温度为-40℃~0℃,更优选的反应温度为-30℃~10℃.
所述的方案一与方案二反应溶剂可以为四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,正己烷,环己烷,甲苯,二甲基甲酰胺,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,甲基叔丁基醚,环戊基甲醚,***,二甲基乙酰胺或其混合液。
所述的底物式a化合物与胺基锂盐的摩尔用量比为1:(1~2);优选为1:(1~1.5)。
所述的底物式a化合物与无水锂盐的摩尔用量比为1:(0.2~2.0);
优选的所述的方案一与方案二还包括加入助溶剂的步骤,所述的助溶剂优选为六甲基磷酰三胺(HMPA),六甲基磷酰胺(HMPT),1,3-二乙基-2-咪唑啉酮,二丙基咪唑烷酮,二乙基丙撑脲,二丙基丙撑脲,二异丙基丙撑脲,1.3-二甲基2-咪唑烷酮(DMI)或1,3-二甲基丙撑脲(DMPU)。
所述的底物a与助溶剂的用量比(W/V)为1:(2~10),优选为1:(2~5)。
本发明所采用的技术方案一与技术方案二还能够实现式a化合物与式b化合物在相对较高的温度下进行反应制备得到所述的式c化合物,反应温度可提高至-30℃~-10℃,并且不会影响反应收率,反应收率可以达到80%以上;利用2,2,6,6-四甲基哌啶锂为碱,有效降低化合物e含量,使e化合物能够完全转变为产物c;加入无水锂盐后可以增加手性诱导作用,提高产物的手性纯度至96%以上,并且能够有效的降低胺基锂盐的用量,用量为底物a化合物的1当量就可以达到满意的效果,还能够提高反应的温度,利于工业化生产;产物不需要柱层析进行纯化,只需要进行重结晶操作就可以达到液相纯度90%以上。
以下式a化合物简称内酯,式b化合物简称亚胺。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入50mlTHF、20mlDMI和LTMP(5.88g,0.040mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐30~-20℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的THF(40ml)溶液,滴加完毕后反应2小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应3小时。投入无水氯化锂(1.1g,0.026mol),升温至-15~-10℃,反应6小时。把物料滴加入10%的盐酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.9g,收率为90.2%,液相纯度99.3%,手性纯度99.7%。
实施例2:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入50mlTHF、15ml DMPU和LTMP(7.65g,0.052mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐30~-20℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的THF(40ml)溶液,滴加完毕后反应2小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应6小时。把物料滴加入10%的盐酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺8.9g,收率为81.2%,液相纯度90.1%,手性纯度96.2%。
实施例3:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入50ml的THF、20ml的DMPU和LDA(5.56g,0.052mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~‐40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的四氢呋喃(40ml)溶液,滴加完毕后反应15min。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕反应30min。升温至‐25~‐20℃,反应15小时。投入无水溴化锂(2.26g,0.026mol),升温至‐15~‐10℃,滴加10%的盐酸,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.56g,收率为87.1%,液相纯度99.1%,手性纯度99.0%。
实施例4:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入50mlTHF、20mlDMI和二环己基胺锂(5.6g,0.030mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~-40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的THF(40ml)溶液,滴加完毕后反应2小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应3小时。投入无水醋酸锂(2.65g,0.026mol),升温至-10~0℃,反应6小时。把物料滴加入2ml醋酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺8.96g,收率为81.6%,液相纯度93.3%,手性纯度97.5%。
实施例5:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入40ml的甲苯、20ml的HMPA和LDA(2.78g,0.026mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~‐40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的甲苯(30ml)溶液,滴加完毕后反应30分钟。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕反应1小时。升温至‐25~‐20℃,反应15小时。投入无水三氟甲磺酸锂(4.68g,0.030mol),升温至‐15~‐10℃,滴加3ml醋酸,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干,再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.06g,收率为82.5%,液相纯度98.9%,手性纯度98.6%。
实施例6:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入100ml甲基叔丁基醚和LTMP(5.88g,0.040mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐25~-15℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的THF(40ml)溶液,滴加完毕后反应2小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应3小时。投入无水氯化锂(1.1g,0.026mol),升温至-15~-10℃,反应6小时。把物料滴加入10%的盐酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.56g,收率为87.1%,液相纯度99.4%,手性纯度98.8%。
实施例7:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入50ml的THF、20ml的二丙基咪唑烷酮和LDA(5.56g,0.052mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~‐40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的四氢呋喃(40ml)溶液,滴加完毕后反应15min。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕反应30min。升温至‐25~‐20℃,反应15小时。滴加10%的盐酸,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干,再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.2g,收率为57%,液相纯度68.0%,手性纯度52.7%。实施例8:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入60ml环己烷、20ml二异丙基丙撑脲和叔丁基环己基胺基锂(4.19g,0.026mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~-40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的环己烷(50ml)溶液,滴加完毕后反应3小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应3小时。投入无水氯化锂(1.1g,0.026mol),升温至-15~-10℃,反应6小时。把物料滴加入10%的盐酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.19g,收率为83.7%,液相纯度98.8%,手性纯度98.7%。实施例9:1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺的制备
在250ml的四口瓶中投入40ml二氧六环、20ml的1,3-二甲基丙撑脲和4‐二甲氨基‐2,2,6,6‐四甲基哌啶基锂(7.6g,0.040mol),氮气置换,在氮气保护下降温至‐50~-40℃。滴加内酯(5.0g,0.026mol)的二氧六环(50ml)溶液,滴加完毕后反应3小时。继续滴加亚胺(6.71g,0.022mol)的DMF(60ml)溶液,滴毕在该温度下继续反应3小时。投入无水氯化锂(1.1g,0.026mol),升温至-20~-15℃,反应6小时。把物料滴加入10%的盐酸中,搅拌30分钟用甲苯提取,干燥,减压至干。再用乙醇和正庚烷重结晶,得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-苄氧基苯基)-2-丙内酰胺9.40g,收率为85.6%,液相纯度99.4%,手性纯度98.8%。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述,应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种具有(c)结构化合物的制备方法,为具有式(a)结构化合物在胺基锂盐存在下与式(b)进行反应得到所述的式(c)结构式化合物,
所述反应还包括加入无水锂盐的步骤,
其中所述胺基锂盐选自2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP),二异丙基胺基锂(LDA)或选自具有下列结构的化合物,
其中R为C1-C4的烷基,R1为C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中所述无水锂盐选自氯化锂,溴化锂、碘化锂、对甲苯磺酸锂、甲磺酸锂、醋酸锂、三氟甲磺酸锂和三氟甲磺酸胺基锂。
3.根据权利要求1所述的制备方法,所述反应的反应温度为-80℃~0℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法,所述的反应温度为-40℃~0℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,还包括加入助溶剂的步骤,所述助溶剂选自六甲基磷酰三胺,六甲基磷酰胺,1,3-二乙基2-咪唑啉酮,二丙基咪唑烷酮,二乙基丙撑脲,二丙基丙撑脲,二异丙基丙撑脲,1,3-二甲基2-咪唑烷酮和1,3-二甲基丙撑脲。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其中所述的式(a)化合物与助溶剂的用量比W/V为1:2~10。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其中所述反应的反应溶剂选自四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,正己烷,环己烷,甲苯,二甲基甲酰胺,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,甲基叔丁基醚,环戊基甲醚,***,二甲基乙酰胺或其混合液。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法,加入无水锂盐后的反应温度为-20℃~0℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,所述的式(a)化合物与所述无水锂盐的摩尔用量比为1:(0.2~2.0)。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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