CN104739949A - 用于帕金森氏病的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于预防或治疗帕金森氏病的药物组合物,其有效成分包括白头翁,以及与钩藤、钩藤提取物或钩藤生物碱配伍,在制备预防或治疗帕金森氏病的药物和保健品中应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种毛莨科植物,尤其涉及一种以毛莨科植物白头翁为药物,其单独或与其它药材、药材提取物配合得到组合物,用于预防或治疗帕金森氏病。
背景技术
帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹症,是中老年人群中常见的中枢神经系变性疾病之一,多在60岁以后发病。临床上以静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损为最突出症状。据世界帕金森病协会统计资料显示,全球已有500多万帕金森病患者。我国流行病学调查分析显示:中国帕金森病综合症的发生率约占老年人口的1%。随着老龄化程度的加剧,针对帕金森氏病的治疗药物研发正在引起各国政府和医药界的高度关注。
PD的病理生理学迄今虽仍未得到完全阐释,但目前通常认为其与黑质中含神经黑素神经元的变性有关。含神经黑素神经元的数量减少或功能丧失会导致神经递质多巴胺的水平降低,由此引发各种PD症状。PD具有进行性,现尚无根治方法,目前对症治疗药物包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂等,其目的为控制基本症状并尽可能延缓疾病进展。这种治疗方法在该病初期有效,但会随着机体对药物抵抗的发生,以及疾病的发展而失效,并且这些药物具有可引起头晕、恶心、精神混乱、运动障碍和肝功能障碍等副作用。外科手术是另一种治疗方案,术后短期能表现出较好的疗效,但效果也不持久,且有一定的并发症。因此,寻找到更加有效且副作用小的治疗PD的药物显得尤为重要。
在近年已公开的文献中,中医药治疗PD有很多报道。例如:天麻钩藤饮可明显改善PD模型大鼠的神经行为学变化,并可以提高机体的抗氧化和清除自由基的能力,并进一步发现其对PD模型大鼠多巴胺能神经元凋亡具有明显的抑制作用(中医杂志[J],2010,51,1024-1027)。另如:钩藤水提物对6-羟多巴胺诱导的SH-SY5Y细胞损伤的神经具有保护作用,作为天然抗氧化剂,可用于PD的预防(生物化学与生物物理进展[J],2010,37,769-778)。再如:异钩藤碱可通过诱导自噬作用促进神经元细胞中的α-突触核蛋白降解,进而提示吲哚类生物碱可能用于治疗PD等神经***疾病(Autophagy,2012,8,98-108)。
另外,从通络熄风、益气养血和活血祛痰的角度出发,也有相当的专利文献公开了治疗PD的中药方剂。例如:中国发明专利ZL200510053463.5公开了一种熄风止颤胶囊,由当归、白芍和钩藤等组成中药复方,其中钩藤27份、当归18份、白芍55份。该中药复方改善震颤症状、肌强直、运动不能症状,能使PD大鼠脑内DA的代谢产物DOPAC含量上升,MOA-B和MDA含量下降,小鼠震颤持续时间缩短,震幅降低,增加小鼠血虚后红细胞计数,有效率76.7%,无明显副作用。
中国专利申请201110410787.5公开了一种治疗帕金森病的溶剂,主要包含天麻、钩藤、丹参、木瓜、全蝎、地龙、天南星等十味中药和麝香注射液、左旋多巴针剂和美金刚注射液等,再辅以白酒组成的一种外用溶剂。利用美金刚注射液起到直接激动多巴胺受体和促进多巴胺释放的功能,以治疗帕金森病。
中国发明专利申请201110195876.2公开了一种治疗痰火动风所致震颤***中药方,以钩藤、黄连、滑石、木瓜、僵蚕、胆南星、瓜蒌和生姜为原料制成。但其所称的疗效好,见效快,治愈率高和不刺激胃等是否确已实现难以确定。
中国发明专利申请201110260536.3公开了一种治疗帕金森氏病的药物组合物,其将三种药材分别用乙醇提取,得到的浸膏干燥粉碎后,按比例混合,得到以刺五加总苷、钩藤总碱和芍药总苷为有效组分的组合物。细胞实验和动物实验表明,该组合物可对PD实现较好的临床疗效,未发现对心、肝、肾功能及血液***有损害。
中国发明专利申请200880021517.1公开了一种作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和黑皮质素(MC)受体拮抗剂的治疗活性化合物和组合物,这些化合物可治疗哺乳动物的神经变性疾病或神经病理学病症,这些疾病选自肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病。
毛莨科植物白头翁入药较早见于《伤寒杂病论》的白头翁汤,对身热、下疾赤白和腹痛里急具有明显的效果(CN102114113)。其味苦、性寒,归胃、大肠经,具有清热解毒,凉血止痢,燥湿杀虫的功效,主治热毒痢疾、鼻衄、血痔、带下、阴痒、痈疮和瘰疬等。现有的研究表明,白头翁提取物和白头翁皂苷类物质可用于治疗癌症(如:胃癌、肝癌和肺癌等)(CN102068509;CN102793761)。此外,白头翁还被用于痢疾、溃疡性结肠炎、慢性结肠炎和鼠伤寒肠炎等消化***疾病,其提取液的加减方在泌尿***疾病、心血管***疾病、造血***疾病、妇科疾病、男科疾病,以及镇痛方面具有药效(CN103272006)。初步研究显示,白头翁的总生物碱提取物具有抑制单胺氧化酶的活性(硕士学位论文,药用植物中乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶抑制剂的筛选)。另有日本专利申请19990052706公开了一种专用于σ受体的三萜类化合物,称齐墩果酸和betulonic酸与σ受体具有亲和性,能有效地治疗与σ受体相关的某些中枢神经***疾病,如:老年性痴呆、帕金森病和慢性舞蹈病等认识机能障碍和运动机能障碍,但并未给出相关动物或细胞实验结果。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种毛莨科植物白头翁为活性成分,用于改善、预防或治疗帕金森氏病,或配合加入其它辅料,用于制备预防或治疗帕金森氏病的药物、食品和保健品。
本发明的另一个目的在于提供一种毛莨科植物白头翁与钩藤及钩藤提取物相组合,共同用于改善、预防或治疗帕金森氏病,或以其为活性成分,配合加入其它辅料,用于制备预防或治疗帕金森氏病的制剂。
本发明的再一个目的在于提供一种制取用于预防和治疗帕金森氏病药物的方法,以获得毛莨科植物白头翁与钩藤、钩藤提取物及钩藤生物碱单体化合物形成的组合物,用于制备预防或治疗帕金森氏病的制剂。
本发明的又一个目的在于提供一种组合物,以所提供毛莨科植物白头翁,及其与钩藤、钩藤提取物及钩藤生物碱单体化合物为活性成分制成药物、食品和保健品,单独或与其它物质组合用于预防和治疗帕金森氏病。
本发明所称的“毛莨科植物”是指白头翁属(Pulsatilla Adans.)的植物,具体的为白头翁(Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel)如:但不仅限于白头翁(Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel)、细叶白头翁(Pulsatilla turczaninovii Kryl.Et Serg)、蒙古白头翁(Pulsatilla ambigua Turcz)、兴安白头翁(Pulsatilla dahurica (Fisch.)Spreng)、朝鲜白头翁(Pulsatilla cernua(Thunb.)Bercht.etOpiz),钟萼白头翁(Pulsatilla campanella Fisch),西南白头翁(Pulsatilla millefolium (Hemsl.EtWils.)Ulbr),肾叶白头翁(Pulsatilla patens(L.)Mill),黄花白头翁(Pulsatilla sukacaeviiJuz.)等。其作为药材优先选择根,尤其是干燥根入药,其作为有效成分的用量应大于0.1重量份,优选选择大于1重量份。技术人员可依据中医药的炮制方法制取,但这些毛莨科植物的选料和炮制过程是否符合中药材加工工艺和标准不得限定本发明。
现已查明的白头翁根含有的主要化合物如:但不仅限于含白头翁皂苷(pulchinenoside)A,B,C和D、白头翁皂苷(pulchinenoside)A3和B4、白桦脂酸(betulinicacid)、白头翁素(anemonin)、3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖-3β,23-二羟基-△20(29)-羽扇豆烯-28-酸、皂甙(saponin)1,2、白桦脂酸-3-O-α-L***吡喃糖苷、3-氧代白桦脂酸(3-oxobetulinicacid)、胡萝卜甙(daucosterol)、原白头翁素(protoanemonin)等。由于白头翁品种不同,其中化合物亦有差异,如:朝鲜白头翁根含威灵仙表二糖皂甙(CP3a)、威灵仙二糖皂甙(CP2)、皂甙Ⅱ及皂甙Ⅲ;钟萼白头翁根含白头翁甙(pulsatiloside)A,B,C和D、牡丹草甙(leontosidel)A,B和D、驴蹄草甙(calcoside)D和威岩仙皂甙(cauloside)D和F。
本发明所称的“钩藤”是指茜草科植物钩藤或华钩藤及其同属多种植物的带钩枝条,攀援状灌木,包括钩藤、华钩藤和大叶钩藤。其作为药材优先选择带钩的茎枝,尤其是干燥带钩的茎枝入药。技术可依据中医药的炮制方法制取,但这些钩藤的选料和炮制过程是否符合中药材加工工艺和标准不得限定本发明。
钩藤钩茎和叶含有的主要化合物如:2-氧吲哚类生物碱、异去氢钩藤碱、异钩藤碱,异钩藤酸甲酯,去氢钩藤碱,钩藤碱(钩藤酸甲酯)、吲哚类生的碱、去氢硬毛钩藤碱、硬毛钩藤碱、柯楠因碱、二氢柯楠因碱,以及痕量阿枯米京碱。其叶中还含吲哚类生物碱葡萄糖甙如:6′-阿魏酰基长春花甙内酰胺、长春花甙内酰胺和异长春花甙内酰胺,吲哚类生物碱如:瓦来西亚朝它胺,以及酚类化合物如:左旋-表儿茶酚、金丝桃甙和三叶豆甙。以及地榆素、甲基6-O-没食子酰原矢车菊素、糖脂、已糖胺、脂肪酸和草酸钙。
华钩藤的钩茎含有的主要化合物如:2-氧吲哚类生物碱、异翅柄钩藤酸、翅柄钩藤酸、帽柱木酸、四氢鸭脚木碱、异翅柄钩藤碱、翅柄钩藤碱、钩藤碱A、帽柱木碱即为帽柱木酸甲酯、钩藤碱、异钩藤碱N-氧化物、翅柄钩藤碱N-氧化物、钩藤碱N-氧化物、帽柱木碱N-氧化物和东莨菪素等。
大叶钩藤的叶含有的主要化合物如:2-氧吲哚类生物碱:异钩藤碱、钩藤碱、柯诺辛碱和柯诺辛碱B等。
本发明所称的“钩藤提取物”是指以钩藤及其钩藤药材为原料,通过有机或无机溶剂如:但不仅限于水、C1-C10的卤代烷烃、单元醇、多元醇、醛、酮、酯、醚及其混合物提取并获得原料中含有的或自发产生的化合物总称。“自发产生”应理解为在提取过程中原料中所含的物质与溶剂或溶解于溶剂中的物质(包括溶剂中的杂质)以化学反应,如:但不仅限于酯交换、成盐、成酸、氧化和还原等而生成。常用的提取方法如:但不仅限于煎煮、浸渍和渗漉提取等,例如:以水、酸水或10v/v%~90v/v%的乙醇提取钩藤或钩藤药材而获得提取物。这些方法可单独或组合多次使用,所得到的提取物中含有10w/w%-95w/w%钩藤总生物碱。
本发明所称的“钩藤生物碱单体”与本领域技术人员的理解相同,在此具体是指以钩藤或钩藤药材及其提取物为原料,进一步分离纯化,常有的手段如:萃取、柱层析(填料为硅胶、氧化铝、聚酰胺、大孔吸附树脂、MCI树脂、凝胶、ODS和硅藻土中的一种或几种;吸附树脂为苯乙烯类、苯丙酸类、丙烯酰胺类或氧化氮类大孔吸附树脂中的一种或几种)、或反复重结晶获得的药效明确的一(类)或几种化合物,及其与制取所使用的各种试剂或再通过成盐反应而得的药学上可接受的盐,如:但不仅限于钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、钡盐、锰盐、锌盐、铁盐和铵盐等或与盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、碳酸、甲酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、萘磺酸、葡萄糖酸等形成的化学计量形式和非化学计量形式的盐。具体的,有效部位涉及的主要化合物如:但不仅限于钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱和异去氢钩藤碱及其衍生物、立体异构体、立体异构体的外消旋或非外消旋混合物等化合物,可通过层析(如:但不仅限于硅胶、氧化铝、凝胶、以及ODS反相硅胶柱层析等)、反复重结晶等进一步分离获得单体。这些钩藤生物碱单体化合物还可以单独或作为组分与本发明毛莨科植物、钩藤和钩藤提取物配合,用量为本发明毛莨科植物(如:白头翁)重量0.03%以上。
本发明所称的“柱层析”涉及的填料为硅胶、氧化铝、聚酰胺、大孔吸附树脂、MCI树脂、凝胶、ODS和硅藻土,这些填料单独或同时应用于本发明。所称的吸附树脂为苯乙烯类、苯丙酸类、丙烯酰胺类和氧化氮类大孔吸附树脂,这些吸附树脂也单独或同时应用于本发明。
本发明所称的“帕金森氏病”(Parkinson’s Disease),也称“帕金森综合症”是一种常见的慢性中枢神经***退行性疾病,于1817年在英国发现此神经综合症。该病会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能,主要的临床表现可区分为动作障碍症状和非动作障碍症状。动作障碍症状是PD治疗的重点,其主要表现如:但不仅限于震颤(resting tremor)、僵直(rigidity)、运动不能(akinesia)和动作迟缓(bradykinesias)、姿势保持反射障碍(postural instability)、平衡感差、讲话速度缓慢、后退走路无法控制、手部都无法使出力气、音调呆板、写字越写越小、行动反应无预警的间歇停滞甚至陷于半沉睡状态和不自主的情绪反应或肢体动作;随着病情的发展,还会出现非动作障碍症状如:但不仅限于情绪忧虑、焦虑、认知变差、感觉异常、疲倦、自律神经失调、睡眠障碍和便秘。其诊断标准主要根据典型症状做出诊断,有时鉴别困难要借助辅助检查,具体的,如:①至少具备4个典型症状和体征(静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍)中的2个;②排除脑炎、脑血管病、中毒、外伤等引发的帕金森氏综合征,并与癔症性、紧张性、老年性震颤相区别;③借助辅助检查,检测脑脊液和尿中高香草酸含量是否降低,颅脑CT是否有脑沟增宽、脑室扩大的现象。
本发明所称的“生物体”、“动物”或“患者”是指人、野生动物和家畜(Livestock)。野生动物为自然状态下未经人工驯化的动物。家畜是为了提供食物来源而人工饲养的动物,如:但不仅限于狗、猫、鼠、大鼠、仓鼠、猪、兔、奶牛、水牛、公牛、绵羊、山羊、鹅和鸡等。给予治疗的“患者”或“生物体”优先选择哺乳动物,尤其是人。
本发明所称的“预防”是指在未被临床标准认定的疾病前,各种用于防止疾病发生或发展的手段或措施,包括医学、物理或化学的方法,以阻止和降低疾病各种症状的发生或发展。
本发明所称的“治疗”是指为了阻止和降低疾病的发生或发展,使疾病病程的发展或加重得以抑制、遏制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或反转,所描述的保持或用药时的疾病的、紊乱的或病理学状态的各种指标包括减轻或减少症状或并发症,或治愈或消除疾病、紊乱或状况。
本发明所称的“食品”是指包括本发明提供的各种配方制成可食用的单一化合物或组合物。该种单一化合物或组合物的生产和制造应当符合相关食品安全标准,但是这些食品安全标准不得限定本发明。
本发明所称的“保健品”是指将包括本发明提供的各种配方制成可食用的单一化合物或组合物以施于患者,起到对疾病进行预防和治疗的目的。其属于本发明所称的食品,但其生产、制造和销售还应当符合各种相关的要求、标准和规范。
本发明所称的“药物”是指可以用于预防或治疗某种疾病的单一化合物、多种化合物形成的组合物、中药材及其提取物,或指以单一化合物为主要活性成分的组合物或制剂,还指由多种化合物为活性成分的组合物或制剂。“药物”应理解为不仅指根据一国之法律规定,通过其设立的行政机构审批并准予生产的产品,还指在为了获得通过审批和准予生产的过程中,所形成的含单一化合物为活性成分的各类物质形态。“形成”应理解为通过化学合成、生物转化或购买等途径获得。
本发明所称的“制剂”是指含有本发明白头翁、钩藤及其提取物和单体的有利于给药的剂型,如:但不仅限于,水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的,如:但不仅限于,等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等;也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的,如:乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等,这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等,从而改善本发明化合物在生物体内的代谢,进而增强给药效果。此外,还可以为实现特定的给药目的或方式,如:缓释给药、控释给药和脉冲给药等,而使用的辅料,如:但不仅限于,明胶、白蛋白、壳聚糖、聚醚和聚酯类高分子材料,如:但不仅限于,聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸酯及其共聚物等。所称的“有利于给药”的主要表现有:但不仅限于提高治疗效果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者顺应性等。
本发明提供的各种“制剂”其为一种组合物,包括活性成分和辅料。在每一个制剂单位中至少含有1重量份的活性成分白头翁,单独或同时还加入白头翁重量1/10-10倍钩藤,单独或同时还加入白头翁重量1%以上的钩藤提取物,以及单独或同时还加入白头翁重量0.03%以上钩藤生物碱单体。
本发明所称的“有效成分”是指能预防和治疗帕金森氏病相关的各种病理学意义上的症状的植物、中药材、化合物、水合物、螯合物、组合物及其药学上可接受的盐等,不包括组成药物所必须的辅料、溶剂和包装等。
本发明所称的“有效治疗剂量”指能减缓各种病理学意义上的症状而使用本发明化合物作为活性成分的量,所给的量一般根据生物体的体重确定,如:每天给予总量2mg/kg-300mg/kg。根据生物体及其病情的实际情况,所用的量和所用的次数亦可以调整,如:每天1次以上给予总量2-15mg/kg、16-30mg/kg、31-50mg/kg、51-80mg/kg、81-100mg/kg、100mg/kg-200mg/kg或200mg/kg-300mg/kg。根据药物的剂型的不同,所给的要亦会发生变化,如:普通片剂需要给予180mg/kg,而采用缓控释制剂则所需的量更低。本发明知母皂苷衍生物的特定剂量需要根据具体的情况加以确定,如:给药的方式、给药途径、给药时患者的状态以及在治疗时的病理学状况等。
本发明所称的“C1-C10”为该物质所含的碳原子数,其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:1、2、3、4或5等,表示基团所含的碳原子个数。
本发明所称的“C1-C10卤代烷”为烷烃分子中的一个或多个氢原子被卤素原子(氯、溴、碘)取代的有机化合物,其烷烃分子为直链或支链的饱和或不饱和烃,具有的通式如:CnH2n+1R、CnH2nR2或CnH2n-1R3,其中,1<n<10;R为Cl、Br和I之一种或几种,如:但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、碘甲烷、溴乙烷和1,2-二氯乙烷等。
本发明所称的“C1-C10单元醇”为一个羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和烃,其通式可表示为:CnH2n+1OH或CnH2n-1OH(1<n<10)。其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:1、2、3、4或5等,表示基团所含的碳原子个数,如:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇等。本发明中,优先选择C1-C6单元醇。
本发明所称的“C2-C10多元醇”为多个羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和烃。其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:2、3、4、5或6等,表示基团所含的碳原子个数,如:乙二醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2,4-丁三醇和戊二醇等。本发明中,优先选择“C2-C6多元醇”。
本发明所称的“C1-C10醛”为具有羰基的直链、支链或环形脂肪烃,其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:1或2,表示基团所含的碳原子个数,如:甲醛或乙醛等。本发明中,优先选择“C1-C3醛”。
本发明所称的“C3-C10酮”为具有羰基的直链、支链或环形脂肪烃,其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:3、4、5或6等,表示基团所含的碳原子个数,如:丙酮、甲基乙基酮、环丁酮和环己酮等。本发明中,优先选择“C3-C6酮”。
本发明所称的“C2-C10酯”为含有酯键的直链或支链脂肪烃。其中,字母C表示碳原子,其后数字为正整数,如:2、3、4或5等,表示基团所含的碳原子个数,如:甲酸甲酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯等。本发明中,优先选择“C2-C6酯”。
本发明提供的一种用于预防和治疗帕金森氏病的技术方案,其有效成分包括白头翁,制成段状、块状、饮片或粉状等形式直接以制取药物、食品或保健品等。
本发明提供的一种用于预防和治疗帕金森氏病组合物,其有效成分包括白头翁,还单独或同时加入了钩藤和钩藤提取物,以及钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种。
本发明提供的另一种用于预防和治疗帕金森氏病的组合物,其有效成分包括白头翁和钩藤。按重量份,白头翁和钩藤的配伍关系优先选择10∶1-1∶10,更优选3∶1-10∶1,如:但不仅限于1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1和10∶1。
本发明提供的另一种用于预防和治疗帕金森氏病的组合物,其有效成分包括白头翁和钩藤提取物。按重量,钩藤提取物的用量为白头翁重量的1%以上。适当的,参照白头翁的重量,钩藤提取物的用量优先选择1%-80%,更优选10%-80%,如:但不仅限于20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%和75%。
本发明提供的一种用于预防和治疗帕金森氏病的组合,包括第一组分,其有效成分包括白头翁;第二组分,有效成分包括钩藤和钩藤提取物之一种或几种。还可向组合中加入钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种作为补充或替代(如:对钩藤提取物的补充或替代)。第一组分和第二组分相配合使用,如:同时或单独给予患者(如:服用)。白头翁与钩藤和钩藤提取物之一种或几种的配伍关系与上述各种用于预防和治疗帕金森氏病的组合物中描述的内容一致。
本发明提供的一种制取用于预防和治疗帕金森氏病药物的方法,其以白头翁入药。其直接入药的形式如:但不仅限于段状、块状、饮片或粉状等。
本发明提供的另一种制取用于预防和治疗帕金森氏病药物的方法,其以白头翁入药,还加入钩藤和钩藤提取物之一种或几种。白头翁与钩藤和钩藤提取物之一种或几种的配伍关系与上述各种用于预防和治疗帕金森氏病的组合物中的描述的内容一致。
本发明提供的一种用于预防和治疗帕金森氏病的给药方法,分别将包括有效成分白头翁的第一组分和单独或同时包括钩藤和钩藤提取物的第二组份分别经口、皮下、静脉、肺部、鼻腔、粘膜或***给药。还可加入钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种有效成分作为补充或替代。白头翁与钩藤和钩藤提取物之一种或几种的配伍关系与上述各种用于预防和治疗帕金森氏病的组合物中的描述的内容一致。
通过利血平诱导建立PD小鼠模型,采用小鼠游泳试验测定小鼠游泳时间的方法,评价本发明各种药物、组合物或组合对PD小鼠的治疗作用。实验结果表明,本发明所涉及上述技术方案均能使生物体帕金森氏病的症状得到改善或消除。由此表明,可将本发明提供的各种药物、组合物或组合,与其它进行配合制成药物、食品和保健品,用于帕金森氏病的预防和治疗。
本发明技术方案实现的有益效果:
本发明以毛莨科植物白头翁为有效成分入药,实现了对帕金森氏病的预防和治疗。还通过辅以钩藤及其提取物和单体化合物的方式获得了各种具有治疗和预防帕金森氏病的组合物或组合。通过小鼠游泳试验测定小鼠游泳时间的方法进行进一步评价表明,本发明中各种组合物或组合均对帕金森氏病具有不同程度的预防和治疗作用。
此外,多项试验还表明,与单一使用白头翁皂苷A、白头翁提取物和钩藤相比,本发明提供的各种组合物或组合在帕金森氏病的预防和治疗方面的效果更为突出。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
本发明所用的试剂若未明确指明,则均购自于国药集团化学试剂有限公司。
实施例1
取白头翁药材60g,粉碎,过100目筛,得到处方A。
实施例2
取白头翁15g和钩藤45g,粉碎,过100目筛,得处方B1。
实施例3
取白头翁30g和钩藤30g,粉碎,过100目筛,得处方B2。
实施例4
取白头翁40g和钩藤20g,粉碎,过100目筛,得处方B3。
实施例5
取白头翁60g和钩藤6g,粉碎,过100目筛,得处方B4。
实施例6
取白头翁6g和钩藤60g,粉碎,过100目筛,得处方B5。
实施例7
取钩藤药材500g,分别以10倍量、8倍量、8倍量水煎煮3小时、2小时和2小时,合并提取液,50℃减压浓缩后,移入减压干燥器中50℃干燥,得钩藤水提物。白头翁50g,粉碎成细粉,与40g钩藤水提物合并,粉碎,过100目筛,得处方C1。
实施例8
取钩藤药材300g,10倍量20v/v%乙醇浸泡10小时,回流提取2次(2小时、1.5小时),合并提取液,40℃减压干燥后待用。取白头翁药材50g,粉碎成细粉,加入20g钩藤提取物,干燥,粉碎,过100目筛,得处方C2。
实施例9
取钩藤药材100g,12倍量50v/v%乙醇浸泡16小时,回流提取2次(3小时、2小时),所得提取液60℃减压浓缩后,移入减压干燥器中60℃干燥,得钩藤50v/v%醇提物。取白头翁药材60g,粉碎成细粉,与4.8g钩藤50v/v%醇提物混合,粉碎,过100目筛,得处方C3。
实施例10
取钩藤药材100g,分别以10倍量、8倍量90%乙醇回流提取2小时、1.5小时,合并提取液,40℃减压浓缩后待用。取白头翁药材60g,粉碎成细粉,加入0.6g钩藤提取物,干燥,粉碎,过100目筛,得处方C4。
实施例11
取钩藤药材2kg,10倍量水浸泡8小时,煎煮2次(2小时、1.5小时),合并提取液,60℃减压浓缩后,上样于D101大孔吸附树脂柱,以0v/v%-90v/v%乙醇梯度洗脱,收集60%乙醇洗脱液,浓缩,干燥即得钩藤提取物,其中总生物碱含量为35w/w%。
取白头翁药材40g,与上述方法所得钩藤提取物20g混合,粉碎成细粉,过100目筛,得处方D1。
实施例12
取钩藤药材2.5kg,乙醇-氨水浸泡,调pH至10左右,加入10倍量***水浴回流提取5次,每次3h,合并提取液,40℃减压回收溶剂,其中总生物碱含量为55w/w%。
取白头翁药材60g,与上述方法所得钩藤提取物6g混合,粉碎成细粉,过100目筛,得处方D2。
实施例13
取钩藤药材4kg,先用pH9~10氨水润湿,10倍量二氯甲烷回流提取3次,每次3h,合并提取液,减压浓缩后,加入2v/v%硫酸萃取至二氯甲烷层溶液的碘化铋钾反应呈阴性。再利用浓氨水将酸萃取液的pH值调回至9~10,收集沉淀,得钩藤提取物,其中总生物碱含量为45w/w%。
取白头翁药材60g,与上述方法所得钩藤提取物0.6g混合,粉碎成细粉,过100目筛,得处方D3。
实施例14
取钩藤药材5kg,加入8倍量0.3v/v%盐酸水溶液,60℃提取3次,每次2h,过滤,合并滤液,上样于阳离子树脂柱,以5w/v%NaCl的50v/v%乙醇溶液洗脱10BV,合并洗脱液,减压浓缩,将浓缩液先以3v/v%HCl溶液酸化,过滤,滤液以氨水调pH值至9~10,等体积二氯甲烷萃取三次,合并萃取液,得到钩藤提取物,其中总生物碱含量为95w/w%。
取白头翁药材60g,与上述方法所得钩藤提取物3g混合,粉碎成细粉,过100目筛,得处方D4。
实施例15
取钩藤药材50kg,10倍量95v/v%乙醇回流提取2次,每次2h,合并提取液,减压浓缩,以4v/v%HCl溶液酸化,过滤,滤液用氨水调pH值至9左右,***萃取三次,得钩藤总生物碱。将之上样于硅胶柱色谱,以石油醚-丙酮(15:1、10:1、5:1、2:1和1:1)进行梯度洗脱,得到五个馏分。其中,馏分II经SephadexLH-20(氯仿:甲醇=1:1)洗脱,再经氧化铝柱层析(石油醚-乙酸乙酯10:1、6:1、3:1和1:1)梯度洗脱,分别得到去氢钩藤碱和异去氢钩藤碱。馏分III经SephadexLH-20(氯仿:甲醇=1:1)柱色谱洗脱,合并馏分,经开放ODS反相柱色谱分离,以甲醇-水(3:7,5:5,7:3,9:1)进行梯度洗脱,得到钩藤碱、异钩藤碱和柯诺辛。馏分IV经氧化铝柱层析,以石油醚-乙酸乙酯(5:1、2:1和1:1)梯度洗脱,合并馏分,再经SephadexLH-20(氯仿:甲醇=1:1)以及开放ODS反相柱色谱,甲醇-水(5:5、7:3和9:1)梯度洗脱,得到柯诺辛B。
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.2g钩藤碱混合,得处方E1。
实施例16
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.02g异钩藤碱混合,得处方E2。
实施例17
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.1g去氢钩藤碱混合,得处方E3。
实施例18
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.02g异去氢钩藤碱混合,得处方E4。
实施例19
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.02g柯诺辛混合,得处方E5。
实施例20
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,与0.05g柯诺辛B混合,得处方E6。
实施例21
取60g白头翁药材细粉,过100目筛,加入实施例15中所得的生物碱各0.1g,得处方E7。
实施例22以利血平诱导的PD小鼠模型进行药效评价
本实施例所用的实验材料如下:
实验动物:健康C57小鼠(雄性),18g-22g。
实验仪器:自制游泳池,30cm×15cm×15cm。水温控制在22℃-24℃。
实验药物:
利血平(购自中国药品生物制品检定所),剂量5mg/kg,浓度为1mg/ml,给药体积为0.1ml/20g体重。
左旋多巴:购自北京曙光药业有限责任公司,剂量400mg/kg,浓度为80mg/ml,给药体积为0.1ml/20g体重。
白头翁提取物1,取白头翁药材60g,按照参考文献1(中医药学报,2011,39(3),71-74)的方法制备。
白头翁提取物2,取白头翁药材60g,按照参考文献2(Med Chem Res,2012,21:734-738)的方法制备。
白头翁皂苷A,按照参考文献3(CN102453074)的制备方法制得白头翁皂苷A单体化合物。
钩藤,取60g钩藤药材,粉碎成细粉,过100目筛。
处方A,按照实施例1的方法制备。
本实施例所用的实验方法:
分组方法:C57小鼠共64只按体重随机分为8组,每组8只,分别为:
(1)Control组;
(2)模型组;
(3)处方A(5g生药/kg)组;
(4)钩藤(5g生药/kg)组;
(5)白头翁提取物1(5g生药/kg)组;
(6)白头翁提取物2(5g生药/kg)组;
(7)白头翁皂苷A(5g生药/kg)组;
(8)阳性药(左旋多巴)组。
以上药物分别于实验前以3‰CMCNa溶液混悬后待用。
给药方法:
(1)Control组每天腹腔注射生理盐水,灌胃给予生理盐水。
(2)模型组每天腹腔注射利血平造模,并于造模30分钟后灌胃给予生理盐水。
(3)阳性组每天腹腔注射利血平造模,于造模30分钟后腹腔注射左旋多巴。
(4)其余各给药组每天腹腔注射利血平造模,分别于造模30分钟后灌胃给予各组药物。
给药周期为7天,各组于第7天末次给药后测定动物行为学指标。
第7天实验步骤:除Control组外,其余各组腹腔注射利血平造模。造模后30分钟,除模型组灌胃给予生理盐水、阳性组给予腹腔注射左旋多巴外,其余各组均灌胃给予相应药物,给药30分钟后进行动物行为学测试,检测指标为动物在泳池中1min内的游泳时间。测试之前,首先令动物在23℃泳池中适应30s,而后以秒表计时,在水中游泳时间为活动时间,在水中静止维持平衡时间为静止时间。
评分方法:游泳时间 (0-5)s 0.5分 (5-10)s 1分
(10-15)s 1.5分 (15-20)s2分
(20-25)s 2.5分 (25-30)s 3分
(30-35)s 3.5分 (35-40)s 4分
(40-45)s 4.5分 (45-50)s 5分
(50-55)s 5.5分 (55-60)s 6分
(5-10)s1分:代表5≤X<10记1分
本实施例实现的实验结果
表1小鼠游泳时间测定结果及评分
数量 | 游泳时间(s) | 评分 | |
Control | 8 | 51.8±2.3 | 5.5±0.3 |
模型组 | 8 | 33.3±2.3## | 3.6±0.2## |
处方A | 8 | 42.0±3.8* | 4.4±0.4* |
钩藤 | 8 | 40.5±4.1* | 4.3±0.5 |
白头翁提取物1 | 8 | 36.2±5.6 | 3.9±0.5 |
白头翁提取物2 | 8 | 33.3±2.3 | 3.4±0.2 |
白头翁皂苷A | 8 | 40.8±4.7* | 4.3±0.5 |
左旋多巴 | 8 | 49.6±2.3** | 5.3±0.3** |
##与Control组相比,p<0.01;*与模型组相比,p<0.05;**与模型组相比,p<0.01。
由表1结果可知:
1.与Control组相比,模型组小鼠在游泳时间和评分指标上有显著性差异(p<0.01),证明造模成功。
2.与模型组相比,处方A组与阳性药左旋多巴组在动物游泳时间和评分指标上显著变化(p<0.05或p<0.01),说明处方A与左旋多巴具有显著治疗PD的作用。
3.与模型组相比,钩藤组与白头翁皂苷A组在动物游泳时间上与之具有显著性差异(p<0.05),但在评分指标上并无显著性差异(p>0.05),说明钩藤组与白头翁皂苷A组具有一定的治疗PD效果,但并不突出。
4.与模型组相比,白头翁提取物1和白头翁提取物2在动物游泳时间和评分指标上均没有显著变化(p>0.05),说明这些处方均不具有治疗PD的作用。
实施例23以利血平诱导的PD小鼠模型进行药效评价
本实施例所用的实验材料
实验动物:健康C57小鼠(雄性),18-22g。
实验仪器:同实施例22。
实验药物:处方B1、B2、B3、B4、B5,其余同实施例22。
本实施例所用的实验方法
分组方法:将64只小鼠随机分为8组,分别为:Control组、模型组、处方B1组,处方B2组,处方B3组,处方B4组,处方B5组和阳性药(左旋多巴)组。
给药方法及检测指标同实施例22。
本实施例实现的实验结果
表2小鼠游泳时间测定结果及评分
数量 | 游泳时间(s) | 评分 | |
Control | 8 | 54.0±4.5 | 5.6±0.4 |
模型组 | 8 | 35.4±3.9## | 3.8±0.4## |
处方B1 | 8 | 43.2±3.1* | 4.6±0.4* |
处方B2 | 8 | 44.2±4.5* | 4.7±0.5* |
处方B3 | 8 | 45.4±5.0* | 4.9±0.4** |
处方B4 | 8 | 44.6±4.2* | 4.6±0.4* |
处方B5 | 8 | 42.8±4.1 | 4.6±0.4* |
左旋多巴 | 8 | 49.0±2.9** | 5.1±0.4** |
##与Control组相比,p<0.01;*与模型组相比,p<0.05;**与模型组相比,p<0.01
由表2结果可知:
1.与Control组相比,模型组小鼠在游泳时间和评分指标上有显著性差异(p<0.01),证明造模成功。
2.与模型组相比,处方B1-B4组在动物游泳时间和评分指标上显著变化(p<0.05或p<0.01),说明这些处方均具有显著治疗PD的疗效。处方B5在评分指标上有显著变化(p<0.05),但其游泳时间与模型组相比未达到显著性差异(p值为0.053),说明该处方具有一定的治疗PD效果,但不突出。
实施例24以利血平诱导的PD小鼠模型进行药效评价
本实施例所用的实验材料
实验动物:健康C57小鼠(雄性),18g-22g
实验仪器:同实施例22。
实验药物:处方C1、C4、D1、D4,其余同实施例22。
本实施例所用的实验方法
分组方法:将56只小鼠随机分为7组,分别为:Control组、模型组、处方C1组,处方C4组,处方D1组,处方D4组,和阳性药(左旋多巴)组。
给药方法及检测指标同实施例22。
本实施例实现的实验结果
表3小鼠游泳时间测定结果及评分
数量 | 游泳时间(s) | 评分 | |
Control | 8 | 53.0±3.5 | 5.6±0.3 |
模型组 | 8 | 35.5±2.8## | 3.8±0.4## |
处方C1 | 8 | 47.5±7.5* | 5.0±0.7* |
处方C4 | 8 | 44.9±5.1* | 4.8±0.5* |
处方D1 | 8 | 47.8±5.9* | 5.1±0.6* |
处方D4 | 8 | 49.6±6.5* | 5.2±0.7* |
左旋多巴 | 8 | 49.0±4.2** | 5.1±0.4** |
##与control组相比,p<0.01;*与模型组相比,p<0.05;**与模型组相比,p<0.01
由表3结果可知:
1.与Control组相比,模型组小鼠在游泳时间和评分指标上有显著性差异(p<0.01),证明造模成功。
2.与模型组相比,处方C1、C4、D1、D4组在动物游泳时间和评分指标上显著变化(p<0.05),说明这些处方均具有显著治疗PD的效果。
实施例25以利血平诱导的PD小鼠模型进行药效评价
本实施例所用的实验材料
实验动物:健康C57小鼠(雄性),18g-22g
实验仪器:同实施例22。
实验药物:处方E1、E3、E5、E7,其余同实施例22。
本实施例所用的实验方法
分组方法:将56只小鼠随机分为7组,分别为:Control组、模型组、处方E1组,处方E3组,处方E5组,处方E7组,和阳性药(左旋多巴)组。
给药方法及检测指标同实施例22。
本实施例实现的实验结果
表4小鼠游泳时间测定结果及评分
数量 | 游泳时间(s) | 评分 | |
Control | 8 | 54.0±2.2 | 5.8±0.3 |
模型组 | 8 | 30.9±4.0## | 3.4±0.4## |
处方E1 | 8 | 47.3±2.1** | 5.0±0.3** |
处方E3 | 8 | 46.4±2.5** | 4.9±0.3** |
处方E5 | 8 | 43.5±4.8* | 4.6±0.5* |
处方E7 | 8 | 50.1±3.5** | 5.3±0.5** |
左旋多巴 | 8 | 55.2±5.6** | 5.7±0.5** |
##与control组相比,p<0.01;*与模型组相比,p<0.05;**与模型组相比,p<0.01
由表4结果可知:
1.与Control组相比,模型组小鼠在游泳时间和评分指标上有显著性差异(p<0.01),证明造模成功。
2.与模型组相比,处方E1、E3、E5、E7组在动物游泳时间和评分指标上显著变化(p<0.05或p<0.01),说明这些处方均具有显著的治疗PD的作用。
Claims (15)
1.一种以白头翁为有效成分在制取用于预防和治疗帕金森氏病的药物、食品或保健品中的应用。
2.一种用于预防或治疗帕金森氏病组合物,其特征在于其有效成分含有白头翁,以及钩藤、钩藤提取物、钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种。
3.根据权利要求2所述的用于预防或治疗帕金森氏病组合物,其特征在于按重量份,所述白头翁和所述钩藤的配伍关系为10∶1-1∶10。
4.根据权利要求2所述的用于预防或治疗帕金森氏病组合物,其特征在于所述钩藤提取物的用量为所述白头翁重量的1%以上。
5.根据权利要求2所述的用于预防或治疗帕金森氏病组合物,其特征在于所述的钩藤提取物含有10w/w%-95w/w%钩藤总生物碱。
6.一种用于预防或治疗帕金森氏病组合物,其特征在于至少含有1重量份的白头翁,或还加入白头翁重量1/10-10倍钩藤、所述白头翁重量1%以上的钩藤提取物和白头翁重量0.03%以上的钩藤生物碱单体之一种或几种;所述的钩藤提取物含有10w/w%-95w/w%钩藤总生物碱,所述的生物碱单体选自于钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种。
7.根据权利要求2-6之一所述的用于预防或治疗帕金森氏病组合物在制取药物、食品或保健品中的应用。
8.一种用于预防或治疗帕金森氏病的组合,包括第一组分,其有效成分包括白头翁;第二组分,有效成分包括钩藤和钩藤提取物之一种或几种。
9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗帕金森氏病的组合,其特征在于还加入钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种。
10.根据权利要求8所述的用于预防或治疗帕金森氏病的组合,其特征在于按重量份,所述白头翁和所述钩藤的配伍关系10∶1-1∶10。
11.根据权利要求8所述的用于预防或治疗帕金森氏病的组合,其特征在于所述钩藤提取物的用量为所述白头翁重量的1%以上。
12.一种制取用于预防或治疗帕金森氏病药物的方法,其特征在于以白头翁为有效成分入药。
13.根据权利要求12所述的制取用于预防或治疗帕金森氏病药物的方法,其特征在 于还加入钩藤、钩藤提取物、钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛、柯诺辛B、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱及其立体异构体和药学上可接受的盐之一种或几种之一种或几种。
14.根据权利要求13所述的方法,其特征在于按重量份,所述白头翁和所述钩藤的配伍关系为10∶1-1∶10。
15.根据权利要求13所述的方法,其特征在于所述钩藤提取物的用量为所述白头翁重量的1%以上。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |