CN104725459A - 一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法 - Google Patents

一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法 Download PDF

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Abstract

一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，该方法包含以下步骤：1)乙酰甘草次酸甲酯的合成；2)乙酰甘草次酸乙酯的合成；3)硬酯酰甘草次酸甲酯的合成；4)18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的合成。以甘草次酸为原料，一步法合成乙酰甘草次酸甲酯、乙酰甘草次酸乙酯、硬酯酰甘草次酸甲酯、18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥。传统的方法是先合成甘草次酸甲酯或乙酯，将其作为原料再在3-位引入需要的官能团，至少需要两步合成，本发明采用一锅煮法，一步合成了目标产物。

Description

一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法
技术领域
本发明涉及一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法。
背景技术
甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)分子式：C30H46O4，分子量：470.68384，CAS NO.471-53-4，MDL NO.MFCD00003706，EINECS NO.207-444-6，RTECS NO.RK0180000，BRN NO.2229654。beta-甘草亭酸；(3B，20B)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸；(3β，20β)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸；3β-羟基-11-氧-12-齐墩果烯-30-酸；甘草亭酸；18BETA-甘草次酸；甘珀酸。结构式如下：
日本学者研究证实，甘草次酸具有趋肝性和肝细胞靶向性，离体大鼠肝细胞匀浆的细胞膜组分中含有甘草次酸结合位点。国内学者也证实，肝细胞表面存在甘草次酸结合受体。在治疗肝脏疾病的创新药物设计和研究开发具有良好的发展潜力。甘草次酸肝靶向性抗肿瘤毒副作用减少，疗效提高。甘草次酸及其半合成衍生物与抗癌药磷酰二氯氮芥进行偶联而制成具有肝靶向潜能的甘草次酸甲-磷酰氮芥酯。利用人类肝癌细胞株BET-7402为体外实验模型，用MTT法对各化合物的抗肝癌活性进行观察研究，甘草次酸具有2种光学异构体，18α-甘草酸的肝分布能力比18β-甘草酸要强，然而18α-异构体在植物内的天然含量甚微，将18β-甘草次酸经化学构象转化反应，制成其光学异构体18α-甘草次酸，再合成了目标化合物[1]。
文献[1-5]报道了制备工艺，18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的制备：称取18β-甘草次酸甲酯和磷酰β-二氯乙胺加入三口圆底烧瓶，加入无水氯仿溶解中，加入无水吡啶，加热回流，用TLC检测反应进程。将产物用氯仿萃取，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除氯仿，粗品用石油醚和丙酮混合液热溶，用活性炭脱色，趁热抽滤，冷却析出结晶，得精品，产率为35％[1]。甘草次酸甲酯-3-O-邻苯二甲酸半酯：甘草次酸甲酯、邻苯二甲酸酐与无水吡啶加入反应瓶中，加热回流，冷却，倒入冰-水-盐酸中，放置过夜。抽滤，依次用盐酸、蒸馏水洗涤，抽干，甲醇多次重结品，得白色粒状晶体[2]。甘草次酸-3-O-桂皮酸酯；甘草次酸、桂皮酰氯、二氧六环加入反应瓶中，加热回流，冷却，反应液倒入碎冰中，析出自色沉淀，抽液，干燥，丙酮重结晶，为白色粒状晶体，产率57.3％[2]。甘草次酸甲酯-3-O-桂皮酸酯：甘草次酸甲酯、桂皮酰氯、无水苯加入反应瓶中，加热回流，减压蒸去溶剂，用少许乙醇溶去杂质，抽滤、烘干，乙醇-丙酮屯结晶，为白色粒状晶体，产率84.5％[2]。甘草次酸-3-O-[4′-甲氧基苯甲酸酯]：甘草次酸、4′-甲氧基苯甲酰氯、无水吡啶置于25mL圆底烧瓶中，加热回流，冷却，反应液滴入冰-盐酸中，边滴边搅，析出白色沉淀，抽滤，依次用稀盐酸、蒸馏水洗涤，抽干，乙酸乙醋重结晶，为白色粒状晶体，产率66.4％[2]。甘草次酸甲酯-3-O-[4′-甲氧基苯甲酸酯]：甘草次酸甲酯、4′-甲氧基苯甲酰氯、无水吡啶置于反应瓶中，加热回流，冷却，将反应液滴入碎冰-稀盐酸中，边滴边搅，析出白色沉淀，抽滤、洗涤、干燥，乙醇-丙酮靛结晶，为白色片状晶体，产率86.5％[2]。甘草次酸-3-O-[3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酸酯]：甘草次酸、3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酰氯，以无水吡啶作溶剂，乙酸乙酯重结晶，得白色粒状晶体，产率56％[2]。乙酰甘草次酸甲酯的合成先将甲酯溶于温热的吡啶溶液中，放冷至室温，再加入醋酐，然后再加入余下的醋酐，继续搅拌，反应液变成白色浆状，室温放置，加等量蒸馏水，搅拌均匀，静置，离心分离，再加蒸馏水洗涤数次，至无臭味，滤集白色沉淀，干燥，用无水乙醇重结晶，冷却，析出结晶，产率60％[3]。硬酯酰甘草次酸甲酯的合成硬酯酸加入无水苯溶解，加无水三氯化铝，然后滴加SOCl2，空气浴加热回流，当回流管上方无白烟冒出时反应结束，过滤，滤液减压浓缩蒸去苯，再加入无水苯，蒸去，再加无水苯稀释，得硬酯酰酰氯-苯溶液。取甘草次酸甲酯加吡啶，加入无水苯加热溶解，放冷至室温，渐加入硬酯酸酰氯-苯溶液，空气浴加热至，搅拌反应3h，冷至室温，继续搅拌，室温静置，加等量水搅匀，静置分离，弃去水层，在用水洗数次至无吡啶味，并对溴麝香草酚兰显绿色，沉淀干燥后得粗产品，用甲醇重结晶得白色油状沉淀[3]。甘草次酸3-位羟基的结构修饰取甘草次酸甲/乙酯溶于吡啶中，再加入无水乙酸酐，连接干燥管后常温搅拌，待反应结束后将反应液倾入冰-水-稀盐酸中，放置过夜。抽滤，用盐酸冲至无吡啶味，以水冲洗至中性，再用甲醇重结晶，得白色粒状晶体，分别为甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯，收率为86.0％，m.p.294.6-296.1℃和甘草次酸乙酯-3-O-乙酸酯，收率为90.0％，m.p.254.0-255.9℃[4]。乙酰甘草次酸甲酯的制备称取甘草次酸甲酯，与H4SiWl2O40和乙酸混合均匀，电磁搅拌，装入具有聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，密封，将其置烘箱中加热，自然冷却至室温，减压过滤，所得晶体经蒸馏水、***洗涤，真空干燥，乙醇重结晶2次，得到白色片状的化合物[5]。
本发明利用甘草次酸为原料，一步法合成乙酰甘草次酸甲酯、乙酰甘草次酸乙酯、硬酯酰甘草次酸甲酯、18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥。传统的方法是先合成甘草次酸甲酯或乙酯，将其作为原料再在3-位引入需要的官能团，至少需要两步合成，本发明采用一锅煮法，一步合成了目标产物。
参考文献
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[4]陈兰，李贵香，罗维早，等.系列甘草次酸衍生物的合成与波谱测定[J].中国药房，2014，25(3)：249-252
[5]刘文丛，罗云清，郑友兰，等.乙酰甘草次酸甲酯的合成与表征[J].吉林农业大学学报，2008，30(3)：297-300
发明内容
为克服背景技术中的不足，本发明旨在提供一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法。
本发明的技术解决方案是：
一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，包括如下步骤：
(1)乙酰甘草次酸甲酯的合成
(2)乙酰甘草次酸乙酯的合成
(3)硬酯酰甘草次酸甲酯的合成
(4)18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的合成
具体实施方式
本发明的合成路线如下：
乙酰甘草次酸甲酯的合成：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草次酸加入甘草次酸60g，甲醇500mL，在N2保护下用恒压滴液漏斗向反应体系中缓慢加入冰醋酸80mL，搅拌溶解，升温至70-75℃，搅拌反应10-15h。加入氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钡中和至中性，减压蒸馏至干，残渣用800mL氯仿或乙酸乙酯、丙酮溶解，过滤，除去生成的无机盐，有机相依次用5％的碳酸氢钠溶液、饱和盐水、蒸馏水洗涤，有机层干燥浓缩，残渣用甲醇溶解，重结晶，得白色固体，抽滤，水洗，用80％乙醇反复重结晶，得白色片状乙酰甘草次酸甲酯。
乙酰甘草次酸乙酯的合成：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入80g甘草次酸，600mL乙醇，在N2保护下用恒压滴液漏斗向反应体系中分别滴入乙酸酐120mL，80-90℃搅拌20-30h，TLC检测反应进程，待反应结束后，得到白色粘稠物质，冷却，倒入冰-水-盐酸中，放置过夜，抽滤，依次用2mol/L盐酸、蒸馏水洗涤，抽干，甲醇溶解，加入3-5％的活性炭，加热回流30min，热过滤，滤液浓缩，结晶，结晶物50-60℃真空干燥，得白色无定型粉末。
硬酯酰甘草次酸甲酯的合成：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入100g甘草次酸，无水甲醇100mL溶解，加少[emim]BF4离子液体30mL，Zn粉40g，然后滴加23mL二甲基亚砜，渐减加入硬酯酸酐-甲醇溶液600ml，再加入45mL吡啶，加热70-80℃搅拌反应4-6h，冷至室温，过滤除去固体催化剂，减压浓缩，回收溶剂，浓缩物中加入加等量水充分搅拌均匀，静置分离过滤，水液用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除乙酸乙酯，粗品用甲醇、乙醇或丙酮热溶，加入3-5％活性炭脱色，趁热抽滤，冷却析出结晶，得精品。
甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的制备：在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入100g甘草次酸，加入500mL甲醇，在N2保护下用恒压滴液漏斗向反应体系中缓慢加入35g和磷酰β-二氯乙胺，加入50mL二甲基亚砜，加温回流4-6h，用TLC检测反应进程。然后用正丁醇等体积萃取3-5次，合并正丁醇有机层，用5％盐酸洗涤，蒸馏水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体，所得的滤液用5％盐酸洗涤、水洗、减压浓缩至干，粗品用甲醇、乙醇或丙酮热溶，用3-5％活性炭回流脱色30min，趁热抽滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，得精品。

Claims (9)

1.一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，以甘草次酸为原料，该方法包含以下步骤：
(1)乙酰甘草次酸甲酯的合成
(2)乙酰甘草次酸乙酯的合成
(3)硬酯酰甘草次酸甲酯的合成
(4)18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的合成。
2.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(1)中酯化反应催化剂为：浓硫酸、HMCM-49分子筛、MgO、Zr(SO4)2·4H2O、Ce(SO4)2·4H2O、AlCl3、BF3、ZnCl2、I2、氨基磺酸、Zn粉、离子液体[MORBSA][H2SO4]、[TMBSA][H2SO4]或DMAP中之一；酰化剂为：乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶、醚类溶剂、二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一。
3.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(1)中反应液变成白色浆状，减压浓缩至比重1.15-1.20，加入氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钡中和至中性，减压蒸馏至干，残渣用氯仿、乙酸乙酯或丙酮中之一溶解，过滤，除去生成的无机盐，有机相依次用5％的碳酸氢钠溶液、饱和盐水、蒸馏水洗涤，有机相干燥浓缩，残渣用甲醇溶解，重结晶，得白色固体，抽滤，水洗，50-60℃下真空干燥。
4.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(2)中酯化反应催化剂为：1-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐([Hnmp]HSO4)、1-甲基咪唑硫酸氢盐([Hmim]HSO4)、[C3SO3Hmim]-H2SO4、1-(3-磺酸基)-丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([C3SO3Hmirn]HSO4)或1-(3-磺酸基)-丙基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐([C3SO3Hnhp]HSO4)中之一。酰化剂为：乙酰氯、乙酸酐或冰 醋酸中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶、醚类溶剂、二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一。
5.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(2)中反应液加热回流5-7h，减压浓缩，回收溶剂，将将浓缩物加入到碎冰-稀盐酸中，析出白色沉淀，抽滤、洗涤、干燥。
6.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(3)中酯化反应催化剂为：[emim]BF4离子液体催化、双-(3-甲基-1-咪唑)亚丁基双对甲苯磺酸盐(Im-PTSA)、双-(3-甲基-1-咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(Im-HSO4)、双-(1-吡啶)亚丁基双对甲苯磺酸盐(Py-PTSA)、双-(1-吡啶)亚丁基双硫酸氢盐(Py-HSO4)或2-吡咯烷酮硫酸氢盐([Hnhp]HSO4)中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶做溶剂、醚类溶剂、二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一；酰化剂为：硬脂酸酐或硬酯酸酰氯；反应温度为80-100℃，反应时间10-16h。反应过程中通入氮气，加入5-10％(W/W)抗氧化剂亚硫酸钠。
7.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(3)中反应液加热至70-80℃，搅拌反应3-5h，减压浓缩，加等量水搅匀，静置分离，弃去水层，再用水洗数至无吡啶味，沉淀干燥后得粗产品，用甲醇溶解，加入3-5％活性炭回流脱色30min，浓缩得白色沉淀。
8.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(4)中酯化反应催化剂为：浓硫酸、HMCM-49分子筛、MgO、Zr(SO4)2·4H2O和Ce(SO4)2·4H2O、AlCl3、BF3、ZnCl2、I2、氨基磺酸、Zn粉、离子液体[MORBSA][H2SO4]、[TMBSA][H2SO4]或DMAP中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶、醚类溶剂、 二氯甲烷或乙酸乙酯溶中之一；酰化剂为：磷酰β-二氯乙胺。
9.如权利要求1所述的一种甘草次酸3位羟基和30位羧基结构修饰方法，其特征在于，步骤(5)中加温回流4-5h，用TLC检测反应进程，除去固体催化剂，滤液减压浓缩，用正丁醇萃取，用5％盐酸洗涤，蒸馏水洗3次，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体，所得的滤液用5％盐酸洗涤、水洗、减压浓缩至干，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除正丁醇，粗品用甲醇、乙醇或丙酮热溶，加入3-5％活性炭回流脱色，趁热抽滤，冷却析出结晶，得精品。
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