CN104721139B - 脂质体悬浮液及其制备方法与应用 - Google Patents
脂质体悬浮液及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104721139B CN104721139B CN201410779590.2A CN201410779590A CN104721139B CN 104721139 B CN104721139 B CN 104721139B CN 201410779590 A CN201410779590 A CN 201410779590A CN 104721139 B CN104721139 B CN 104721139B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- channel
- liposome
- salts
- aqueous solution
- chamber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 46
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- -1 phospholipid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 18
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OP(O)(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 2
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 69
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 22
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 38
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 21
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 20
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 6
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 6
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- YNQYZBDRJZVSJE-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl 2,3-di(octadecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YNQYZBDRJZVSJE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GBIBYNIYVUFTIT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O GBIBYNIYVUFTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UIDKJVJMTNCXHP-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O UIDKJVJMTNCXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006289 polycarbonate film Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明关于一种脂质体悬浮液的制备方法,其包括:提供组合物,该组合物是由磷脂化合物、胆固醇(cholesterol)或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物所组成的;将所述的组合物与醇类溶剂混合以形成混合物;以及,将所述的混合物以注入装置注入于热状态的水相溶液中,并混合搅拌混合物与水相溶液,以形成脂质体悬浮液。本发明通过调整注入装置的特定参数以控制脂质体的粒径(粒径小于200nm),再经由单一孔径的滤膜进行挤压即可有效地缩小脂质体的粒径及分布,以提高脂质体用于大规模制造以及应用的可行性。
Description
技术领域
本发明关于一种脂质体悬浮液的制备方法,尤指一种可降低粒径分布、可单一孔径过滤、且可大规模生产的脂质体悬浮液的制备方法;本发明亦关于一种由前述制备方法所制得的脂质体悬浮液,其中脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于10nm至200nm,且粒径分布指数介于0.01至0.5;本发明亦关于一种前述脂质体悬浮液用于包载药物的方法及其方法所获得的含药的脂质体悬浮液。
背景技术
脂质体具有由1层以上的脂质双层所包围的内相的微细闭合小胞,可将水溶性物质保持于内相中,并将脂溶性物质保持于脂质双层中。脂质体可作为药物、化合物、遗传物质等物质的载剂,并保护包覆于内的物质以避免被体内酶破坏,并于特定的部位将所包覆的物质由脂质体中释放出来以达到传输或治疗的目的。目前临床研究认为若通过脂质体应用于药物传递,以单层脂质体(unilamellar vesicles,UVs)包载药物能有效将药物传输至肿瘤组织或肝脏细胞等,达到靶向治疗的效果。
现有技术制备脂质体的方法包括有水合法(hydration)、超声波处理法(ultrasonification)、逆相蒸发法(reverse-phase evaporation)、界面活性剂处理法(surfactant treatment)、孔挤压法(pore extrusion)以及高压均质法(high pressurehomogeni-zation)等,其中如美国专利第6596305号所揭示,其是将脂质溶于与水互溶的有机溶剂后,直接加入水相溶液中并持续搅拌,形成脂质体悬浮液。此方法所配制的脂质溶液浓度在0.03~0.8mg/ml,浓度极低不利于大规模生产,且搅拌过程须维持在高转速下(2000rpm)操作;此外需重复改变有机溶剂的比例才能筛选出最适当的脂质体粒径大小,过程繁复,所得的脂质体平均粒径大,约为200纳米(nm)至300nm。以上数项缺点如高转速、繁复过程等均不利于大规模量产制造。
如美国专利第5000887号所揭示,其是以与水互溶的有机溶剂(例如乙醇)溶解脂质,制备脂质溶液,将水相溶液慢慢加入脂质溶液中,再利用逆渗透(reverse osmosis)或是蒸发(evaporation)等方式移除脂质体悬浮液中的有机溶剂以提高水与溶剂的比例,所制得的脂质体的粒径虽小于等于300nm,但其制备方法复杂且繁琐,过程中须不断去除有机溶剂,不利于大规模生产。
如美国专利第4687661号所揭示,其是以与水互溶、非挥发性的有机溶剂(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols等)溶解脂质,直接加入水相溶液中混合,搅拌后形成脂质体悬浮液。此专利所制得的脂质体粒径大小受混合搅拌的方式直接影响,所欲的粒径愈小,便需愈剧烈或高频率的搅拌震荡,例如:若以机械搅拌的搅拌叶片混合方式则制得大尺寸的脂质体,若使用高剪切力的方式(例如均质机)则制得脂质体的粒径较小,如需制备更小粒径的脂质体(200nm以下),得需使用超声波或是高压均质乳化的方式才有机会达到。此方法所选用的有机溶剂虽属无毒性,但工艺中大多需要高温操作(90℃以上)才能溶解或是水合脂质,且即便制备过程处于高温,脂质于溶剂中的溶解度仍然不佳,导致后续形成的脂质体粒径偏大(平均粒径约500nm至微米(μm)不等),且粒径分布范围广,若欲使用于临床,必须再进一步处理降低其粒径并均匀化粒径分布,此方法不仅花费大量时间且产出质量及效果不佳,亦不适合用于工业量产制备脂质体。
如美国专利第5077057号所揭示,其是以非质子性溶剂与低级烷醇类的混合溶剂溶解药物及脂质,再以每分钟0.5毫升(ml/min)至10ml/min的注入速度以溶解于混合溶剂的药物及脂质注入水相溶液,并同时搭配250rpm至750rpm高转速搅拌以形成脂质体悬浮液,此方法所制得的脂质体粒径分布广,其工艺中所使用的注入速度慢,且所同时使用的皆是对人体有危害的有机溶剂,如:二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)或二甲胺(dimethylamine,DMA)等,不仅所制得的脂质体不适合临床使用,其工艺更是难以放大且耗时费力,不适合大规模生产使用。
如美国专利第5008050号所揭示,其是以氯仿(chloroform)溶解所选的混合脂质,然后蒸发去除氯仿而得脂质膜(lipid film),加入水性溶液进行水合作用,形成多层脂质体(multilamellar vesicles,MLVs),再将该多层脂质体经挤压通过具有两片堆叠的聚碳酸酯滤膜的过滤装置,其中脂质体粒径大小取决于滤膜孔径的选择,且必须再加上施以100psi(磅/平方英寸)至700psi的高压,才能达到20ml/min至60ml/min的过滤流速,以解决滤膜阻塞的问题。由于高压操作相对危险、装置设计复杂,且制备过程须先制得MLVs,再经由挤压过滤方获得小单层脂质体(small unilamellar vesicles,SUVs),加上过滤流速慢而耗时冗长,因此并不适合用于放大工艺。
如中国台湾专利第I391149号所示,其亦是以氯仿溶解脂质混合物后,再蒸发以去除氯仿以得脂质膜(lipid film),接着加入水性基质并于71℃至86℃下进行水合以获得多层脂质体(MLVs)。为了降低脂质体的粒径,先将上述的脂质体悬浮液进行冷冻解冻或超声波震荡以获得大单层脂质体(large unilamellar vesicles,LUVs),再将大单层脂质体进行孔挤压处理,其中孔挤压处理须依序通过三种孔径的聚碳酸脂薄膜(200nm、100nm及50nm),以获得小单层脂质体(SUVs)。由于此方法的操作温度较高,且须经过前处理将多层脂质体制成大单层脂质体,再将大单层脂质体经过三种孔径滤膜的孔挤压处理后才能制得小单层脂质体,操作步骤繁复进而拉长制备时间,加上制备成本高,亦不适合大规模生产。
如中国台湾第I250877号所揭示,其是使用醇溶剂溶解脂质,形成脂质溶液,再直接加入水相溶液中混合形成脂质体悬浮液,接着将该悬浮液通过操作压力为40psi至140psi且孔径为100nm的挤压处理重复挤压10次后,再以50nm的过滤器重复挤压10次,并以蔗糖水溶液来透析上述的过滤液,由于此方法因起始混合溶液时形成粒径较大的多层脂质体(MLVs),故须以较高的压力挤压过滤,且制备过程须使用两种不同孔径的滤膜经两阶段不同滤膜孔径的挤压,才能得到大单层脂质体(LUVs)或小单层脂质体(SUVs),因此制备成本相对较高。
综上所述,现有技术制备脂质体的制备具过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、制备温度较高而使生产成本提高,及耗时冗长等缺点,因此并不适合用于脂质体的工业大规模量产。
发明内容
鉴于现有技术制备脂质体的制备过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、或制备温度较高而使生产成本提高、耗时冗长,且所制得的脂质体的平均粒径及分布系数大等缺点,故本发明的目的在于提供一种适合作为工业量产脂质体悬浮液的制备方法,其中通过注入装置调控流速等参数制得单层脂质体(unilamellar vesicles,UVs),并使用单一孔径滤膜过滤等简易的制备步骤及条件,以获得平均粒径小且分布系数小(亦即粒径单一分布)而适于供作临床使用及大量制造的脂质体悬浮液。
为达上述目的,本发明提供一种脂质体悬浮液的制备方法,其包括:
提供组合物,所述的组合物是由磷脂化合物、胆固醇(cholesterol)或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物所组成的,其中磷脂化合物、胆固醇或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物的摩尔比例为3~50:1~50:1;
将所述的组合物与醇类溶剂混合以形成混合物,且所述的组合物于醇类溶剂的摩尔浓度介于2mM(mmol..L-1)至300mM;以及,
将所述的混合物以注入装置注入于热状态的水相溶液中,并混合搅拌混合物与水相溶液,以形成脂质体悬浮液,其中所述的混合物与所述水相溶液的体积比介于1:2至1:500。
较佳的,所述的组合物中的磷脂化合物、胆固醇或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物的浓度或体积比例为4~20:2~10:1。
较佳的,所述的醇类溶剂是低级烷醇类(lower alkanols)。
依据本发明,“低级烷醇类”如此处所指包括,但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及丙酮。
更佳的,所述的醇类溶剂为乙醇。
较佳的,所述的组合物中的磷脂化合物选自于由卵磷脂(lecithin)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines,PE)、磷酸甘油酯(phosphoglyceride,PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositols,PI)、磷脂酸(phosphatidic acids,PA),前述化合物的二酰基衍生物(C12-C22)以及它们的组合所组成的群组。
较佳的,所述的组合物中的胆固醇或其衍生的盐类选自于由胆固醇硫酸盐(cholesterol sulfate)、胆固醇琥珀酸单酯(cholesterol hemisuccinate)、胆固醇磷酸盐(cholesterol phosphate)以及它们的组合所组成的群组。
较佳的,所述的组合物中的聚乙二醇衍生物选自于由聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine,PEG-PE)、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(methoxy-poly(ethylene glycol)-phosphatidyl ethanolamine,mPEG-PE)、前述化合物的二酰基衍生物(C12-C22)以及它们的组合所组成的群组。
依据本发明,“注入装置”如此处所指是可控制流速的注入装置,其包含至少一注入通道以及可控制流速的推进装置;其中至少一注入通道的孔径不大于10毫米(mm),且所述至少一注入通道具有单孔或多孔;其中可控制流速的推进装置包括,但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进装置以及其他推进装置。
较佳的,所述的热状态是指40℃至80℃。
较佳的,所述的水相溶液为离子溶液,且离子溶液中溶质的摩尔浓度介于1mM至1M(mol.L-1)。
更佳的,所述的离子溶液中的溶质选自于由氯化钠(sodium chloride)、聚丙烯酸(polyacrylate)及其盐类、硫酸软骨素A(chondroitin sulfate A)及其盐类、聚乙烯硫酸(polyvinylsulfate)及其盐类、磷酸(phosphate)及其盐类、焦磷酸(pyrophosphate)及其盐类、硫酸(sulfate)及其盐类、柠檬酸(citrate)及其盐类、酒石酸(tartarate)及其盐类、腈基三乙酸(nitrilotiacetate)及其盐类、乙烯二胺四醋酸(ethylenediaminetetraacetate)及其盐类、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriamine pentaacetate)及其盐类,以及它们的组合所组成的群组。
更佳的,所述的离子溶液为硫酸盐类离子溶液。
更佳的,所述的硫酸盐类离子溶液为硫酸铵离子溶液。
较佳的,所述的混合物与水相溶液的体积比介于1:2至1:100。
依据本发明,“混合搅拌混合物与水相溶液”的步骤中,混合搅拌包括,但不限于磁力搅拌、搅拌桨叶片式搅拌、均质搅拌以及其他搅拌设计。
较佳的,所述的混合搅拌混合物与水相溶液的搅拌转速介于100rpm至500rpm。
较佳的,所述的混合物以注入装置注入于热状态的水相溶液的步骤中,所述的注入装置的注入流速为每分钟10毫升(mL/min)至1000mL/min。
更佳的,所述的注入装置的注入流速为25mL/min至600mL/min。
本发明更提供一种如前所述的脂质体悬浮液的制备方法,其还包括令所得的脂质体悬浮液经孔挤压步骤,所述的孔挤压步骤是将含有脂质体悬浮液经过孔径不大于100纳米(nm)的挤压器。
较佳的,所述的孔挤压步骤是将含有脂质体悬浮液经过孔径介于10nm至80nm的挤压器。
更佳的,所述的孔挤压步骤的压力介于30psi至80psi。
较佳的,所述的孔挤压步骤的速率介于2L/min至10L/min。
本发明再提供一种如前所述的制备方法所得的脂质体悬浮液,其中脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于10nm至200nm,且粒径分布指数介于0.01至0.5。
较佳的,所述的脂质体的平均粒径介于30nm至120nm,且粒径分布指数介于0.03至0.25。
本发明更提供一种如前所述的脂质体悬浮液用于包载药物的方法,其包含下列步骤:
准备药物;
以透析(dialysis)方式去除脂质体悬浮液的溶剂,以获得多数脂质体;以及,
将所述的药物与各脂质体相混合并使所述的药物被包载于脂质体内。
较佳的,所述的药物选自于由盐酸阿霉素(doxorubicin HCl)、柔红霉素(daunorubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙尼喹(oxamniquine)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(micronazole)、伊立替康(irinotecan)以及长春瑞滨(vinorelbine)所组成的群组。
本发明更提供一种含有含药单层脂质体的悬浮液,其是以前述的包载药物所述的方法所制得,且所述的悬浮液所含的含药单层脂质体的平均粒径小于200nm,且含药单层脂质体的药物包覆率达95%以上。
本发明更提供一种制备脂质体悬浮液的***,其包含混合室、水相溶液室以及介于混合室与水相溶液室之间的注入装置,其中所述的注入装置通过第一通道与混合室相连接,所述的注入装置还包含:注入通道以及第一推进件,其中所述的注入通道位于第一通道与混合室相接的另一端,并相邻于水相溶液室,且所述的注入通道为单孔或多孔的注入通道;其中所述的第一推进件,其嵌于第一通道,并位于混合室与注入通道之间,以促进混合室的液体经第一通道及注入通道进入水相溶液室中;所述的水相溶液室包含搅拌装置以及热维持装置,其中所述的搅拌装置其位于水相溶液室内,其中所述的热维持装置相邻于水相溶液室,并用以维持水相溶液室的温度。
较佳的,所述的注入装置的第一推进件包括,但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵及气动推进装置及其他具推进功能的推进件。
较佳的,所述的水相溶液室的搅拌装置包括,但不限于磁力搅拌器、叶片式搅拌器及均质搅拌器及其他具混合搅拌功能的装置。
较佳的,所述的注入装置的注入通道的孔径不大于10毫米(mm)。
较佳的,所述的注入装置的注入流速介于10mL/min至1000mL/min。
更佳的,所述的注入装置的注入流速介于25mL/min至600mL/min。
较佳的,所述的水相溶液室的热维持装置可使水相溶液室维持于40℃至80℃的热状态。
较佳的,所述的***还包含挤压装置,其通过第二通道与水相溶液室相连接,且挤压装置包含:挤压器、第二推进件、第三通道以及第三推进件,其中挤压器与第二通道与水相溶液室相接的另一端相连接,并通过第二通道与水相溶液室相连通,挤压器还包含第一滤膜;其中所述的第二推进件嵌于第二通道,并位于水相溶液室与挤压器之间;其中所述的第三通道,其两端分别与挤压器的相对两端相连接,以形成循环回路;其中所述的第三推进件,其嵌于第三通道,以促进挤压器与第三通道的循环回路循环。
较佳的,所述的挤压器的第一滤膜的孔径小于100纳米(nm)。
更佳的,所述的挤压器的第一滤膜的孔径介于10nm至80nm。
较佳的,所述的第二推进件所提供的压力介于30psi至80psi。
较佳的,所述的挤压器的速率介于2L/min至10L/min。
较佳的,所述的挤压装置的第二推进件或第三推进件包括,但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵及气动推进装置及其他具推进功能的推进件。
较佳的,所述的***还包含药物包载装置,其中所述的药物包载装置通过第四通道与挤压装置相连接,且药物包载装置包含透析器、药物包载室以及连接透析器及药物包载室的第五通道;其中所述的透析器与第四通道相对于挤压器连接的另一端相连接;其中所述的药物包载室通过第五通道与透析器相连通。
较佳的,所述的***还包括过滤装置,其中过滤装置通过第六通道与药物包载装置相连接,且过滤装置包含过滤器,所述的过滤器通过第六通道与药物包载室相连通,所述的过滤器还包括第二滤膜。
较佳的,所述的第二滤膜的孔径为200nm。
较佳的,所述的***还包括与过滤装置相连接的收集装置,所述的收集装置通过第七通道与过滤装置相连接,且包含收集器,其收集器可通过第七通道与过滤装置的过滤器相连通。
本发明通过调整注入装置的特定参数以控制脂质体的粒径(粒径小于200nm),由于注入装置即可制备粒径小的单层脂质体,因此后续孔挤压步骤所使用压力不需要太高,且挤压过滤的流速快,进而于短时间内即能过滤大量脂质体悬浮液;再者该孔挤压步骤只需通过单一孔径的滤膜即可有效地缩小脂质体的粒径及分布,相较于现有技术的制备过程繁杂、操作环境严苛如需要高温高压的操作、产出质量及效果不佳、所需成本高及耗时冗长,本发明所述的方法相对简易、节省时间、成本低且制备环境易于提供,具备工业制造大量生产的可行性。
附图说明
图1为本发明的脂质体悬浮液的制备方法的步骤流程图。
图2为本发明的制备脂质体悬浮液的***的第一较佳实施例的结构示意图。
图3为本发明的制备脂质体悬浮液的***的第二较佳实施例的结构示意图。
图4为本发明的制备脂质体悬浮液的***的第三较佳实施例的结构示意图。
具体实施方式
以下配合图式及本发明的较佳实施例,进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段。
本发明的脂质体悬浮液的制备方法,如图1所示,其包括:
提供组合物,所述的组合物是由磷脂化合物、胆固醇(cholesterol)或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物所组成的,其中磷脂化合物、胆固醇或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物的摩尔比例为3~50:1~50:1;
将所述的组合物与醇类溶剂混合以形成混合物,且所述的组合物于醇类溶剂的摩尔浓度介于2mM至300mM;以及,
将所述的混合物以注入装置注入于热状态的水相溶液中,并混合搅拌混合物与水相溶液,以形成脂质体悬浮液,其中所述的混合物与所述水相溶液的体积比介于1:2至1:500。
本发明的制备脂质体悬浮液的***的第一较佳实施例,如图2所示,其包含混合室10、水相溶液室20以及介于混合室10与水相溶液室20之间的注入装置30。
注入装置30通过第一通道31与混合室10相连接,注入装置30还包含注入通道32以及第一推进件33,其中注入通道32位于第一通道31与混合室10相接的另一端并相邻于水相溶液室20,在特定实施例中,注入通道32为单孔或多孔的注入通道32,且注入通道32的孔径不大于10mm。第一推进件33设于第一通道31,并位于水相溶液室20与注入通道32之间,以促进混合室10的液体可依序经由第一通道31及注入通道32进入水相溶液室20中,且在特定实施例中,第一推进件33为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件,且通过第一推进件33使注入流速介于25mL/min至600mL/min;在特定的实施例中,第一推进件33的注入流速约为300mL/min。
水相溶液室20包含搅拌单元21以及热维持单元22,其中搅拌单元21位于水相溶液室20内,且在特定的实施例中,搅拌单元21为磁力搅拌器、叶片式搅拌器、均质搅拌器或其他具混合搅拌功能的搅拌单元;在特定的实施例中,搅拌单元的速率约为150rpm;其中热维持单元22相邻于水相溶液室20,并用于将水相溶液室20的温度维持介于40℃至80℃;在特定的实施例中,热维持单元22将水相溶液室20的温度维持约为60℃。
本发明的第一较佳实施例的***于使用时,如图2所示,将取33克(g)硫酸铵溶于水中并定量至1升(L),加热至60℃并置于水相溶液室20中。将4.8g氢化大豆磷脂质(hydrogenated soybean phosphatidylcholine,HSPC)、1.6g甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(methoxypolyethylene glycol 2000,MPEG-DSPE 2000)、1.6g胆固醇与75毫升(mL)乙醇于混合室10中于60℃下搅拌溶解,以形成均匀混合液。将混合液传送至注入装置30,使混合液依序流经第一通道31及第一推进件33,并以18号注射针作为注入通道32,通过注射通道32将混合液注入含有硫酸铵水溶液的水相溶液室20中,其中搅拌单元21的搅拌速率为200rpm,且第一推进件33为蠕动泵,并控制注入流速分别为25ml/min、100ml/min、150ml/min、200ml/min、250ml/min及300ml/min以比较流速对于粒径大小的影响;持续搅拌10分钟后,以于水相溶液室20形成脂质体悬浮液,将脂质体悬浮液以粒径分析仪(particle sizeanalyzer)(型号为Beckman Coulter公司的Delsa Nano)分析脂质体悬浮液的脂质体粒径大小。所得的脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于90nm至200nm,且粒径分布指数介于0.1至0.2。
本发明的第二较佳实施例的制备脂质体悬浮液的***,如图3所示,其***进一步包括挤压装置40,挤压装置40通过第二通道41与水相溶液室20相连接并相连通。
挤压装置40包含挤压器42、第二推进件43、第三通道44以及第三推进件45。其中挤压器42与第二通道41与水相溶液室20相接的另一端相连接,并通过第二通道41使挤压器42与水相溶液室20相连通,其挤压器42内包含第一滤膜421,第一滤膜421的孔径介于10nm至80nm。其中第二推进件43设于第二通道41,并位于水相溶液室20与挤压器42之间,在特定的实施例中,第二推进件43为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件,且第二推进件43所提供的压力介于30psi至80psi。其中第三通道44的两端分别与挤压器42的相对两端相连接,以形成循环回路;其中第三推进件45设于第三通道44,以促进挤压器42与第三通道44的循环回路循环,以重复进行单一孔径的孔挤压处理;在特定的实施例中,第三推进件45为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件。
本发明的第二较佳实施例的***于使用时,如图3所示,将于水相溶液室20所形成的脂质体悬浮液进一步经由挤压装置40的第三通道41以及第二推进件43流入挤压器42内,第二推进件43所提供的压力介于40psi至60psi;挤压器42的挤压速率介于2L/min至10L/min以将脂质体悬浮液挤压通过孔径为50nm的第一滤膜421;通过第三推进件45可使脂质体悬浮液于挤压器42与第三通道44内重复循环挤压约10次至30次;在特定的实施例中,重复循环挤压为12次至18次,以获得平均粒径为80nm,且粒径分布指数为0.07的脂质体悬浮液。
本发明的第三较佳实施例的制备脂质体悬浮液的***,如图4所示,进一步依序包括与挤压装置40相连接的药物包载装置50、与药物包载装置50相连接的过滤装置60以及与过滤装置60相连接的收集装置70。
药物包载装置50通过第四通道51与挤压装置40相连接,且包含透析器52、药物包载室53以及连接透析器52及药物包载室53的第五通道54;其中透析器52与第四通道51相对于挤压器42连接的另一端相连接;药物包载室53通过第五通道54与透析器52相连通。
过滤装置60通过第六通道61与药物包载装置50相连接,且包含滤器62,其通过第六通道61相对于药物包载装置50的药物包载室53相接的另一端相连接,且过滤器62包括第二滤膜621,第二滤膜621的孔径为200nm。
收集装置70通过第七通道71与过滤装置60的过滤器62相连接,且收集装置70包含收集器72,收集器72可通过第七通道71与过滤装置60的过滤器62相连通,以收集由过滤器62所获得的已过滤的含药脂质体悬浮液。
本发明的第三较佳实施例的***于使用时,如图4所示,将于挤压装置40内的脂质体悬浮液经由药物包载装置50的第四通道51流入透析器52内,透析器52中含有9wt%蔗糖溶液,可用以置换脂质体悬浮液中的醇类溶剂及水相溶液以形成已透析的脂质体悬浮液;已透析的脂质体悬浮液流经第五通道54以进入药物包载室53,药物包载室53内含有含组氨酸的9wt%蔗糖溶液以将已透析的脂质体悬浮液与药物混合并将药物装载于已透析的脂质体悬浮液,以形成含药脂质体悬浮液。含药脂质体悬浮液经由过滤装置60的第六通道61流入过滤器62内,并经由孔径为200nm的第二过滤膜621以过滤形成无菌脂质体悬浮液,无菌过滤的脂质体悬浮液再流经第七通道71以进入收集装置70的收集器72,以获得单层、单一粒径分布且药物包覆率达95%以上的含药脂质体悬浮液。
实施例1注入流速对于脂质体粒径大小的影响
取33克(g)硫酸铵溶于水中并定量至1升(L),加热至60℃备用。将4.8g氢化大豆磷脂质(hydrogenated soybean phosphatidylcholine,HSPC)、1.6g甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(methoxypolyethylene glycol 2000,MPEG-DSPE 2000)、1.6g胆固醇与75毫升(mL)乙醇于60℃下搅拌溶解,以形成均匀混合液。将混合液以一注入装置注入以磁力持续搅拌的硫酸铵水溶液中,其中搅拌速率为200rpm,注入装置选用18号注射针,并以蠕动泵控制注入流速分别为25ml/min、100ml/min、150ml/min、200ml/min、250ml/min及300ml/min以比较流速对于粒径大小的影响;持续搅拌10分钟后,以形成脂质体悬浮液。以粒径分析仪(particle size analyzer)(型号为Beckman Coulter公司的Delsa Nano)分析脂质体粒径。
表1注入流速对于脂质体粒径大小的影响
结果如表1所示,注入速度越快,所得的脂质体的粒径越小。
实施例2放大规模(scale-up)测试
取495g的硫酸铵溶于水中并定量至15L,并装至一水夹套的叶片式搅拌桶内并加热至60℃备用。另取57.5g氢化大豆磷脂质、19.2g甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺、19.2g胆固醇与1000ml乙醇于60℃下搅拌溶解,形成均匀混合溶液。将脂质混合溶液用多孔注入装置注入60℃持续搅拌的硫酸铵水溶液中,其中注入装置选用18号注射针,搅拌速率控制在150rpm,并以蠕动泵控制注入流速为每孔300ml/min,持续搅拌10分钟,以形成脂质体悬浮液。取少量样品以粒径分析仪分析粒径大小,检测结果显示样品内脂质体的平均粒径为91nm,粒径分布指数(PDI)为0.18。
实施例3脂质体悬浮液经单一孔挤压步骤
将实施例2所制备而得的脂质体悬浮液,经过挤压过滤装置并连接两个20L压力桶进行孔挤压步骤,过滤膜为50nm的聚碳酸酯薄膜,挤压过滤的压力介于40psi至60psi、过滤流速介于2L/min至10L/min,重复挤压约10次至30次,较佳为12次至18次,以完成脂质体整粒程序。以粒径分析仪分析粒径大小,检测结果显示样品内脂质体的平均粒径为80nm,粒径分布指数(PDI)为0.07。
实施例4两阶段孔挤压步骤
同实施例2、3的步骤,相同条件下制备脂质体悬浮液,只有挤压步骤分为两阶段进行,首先选用孔径100nm的聚碳酸酯过滤膜,挤压过滤的压力介于40psi至60psi,重复挤压10次后,再以孔径50nm的聚碳酸酯滤膜进行挤压过滤,重复10次。以粒径分析仪分析粒径大小,检测结果显示样品内脂质体的平均粒径为85nm,粒径分布指数(PDI)为0.09。
实施例5两阶段孔挤压步骤但无注入步骤
取33g硫酸铵溶于水中并定量至1升(L),加热至60℃备用。将4.8g氢化大豆磷脂质、1.6g甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺、1.6g胆固醇与75mL乙醇于60℃下搅拌溶解,以形成均匀混合液。将混合液直接加入硫酸铵水溶液中,持续搅拌10分钟后,以形成脂质体悬浮液。取该脂质体悬浮液以挤压过滤装置进行孔挤压处理,首先选用孔径100nm的聚碳酸酯过滤膜,挤压过滤的压力介于60psi至90psi控制过滤流速,重复挤压10次,再以孔径50nm的聚碳酸酯滤膜进行挤压过滤,重复10次。以粒径分析仪分析粒径大小,检测结果显示样品内脂质体的平均粒径为115nm,粒径分布指数(PDI)为0.11。
于以下表2比较实施例2(仅使用注入装置注入混合液)、实施例3(使用注入装置注入混合液以及单一孔径挤压步骤)、实施例4(使用注入装置注入混合液以及两阶段孔挤压步骤)、实施例5(仅两阶段孔挤压步骤)所得的脂质体的粒径大小、粒径分布指数以及挤压过滤的压力。
表2制备过程比较
通过使用注入装置注入混合液即可制备粒径单一分布的脂质体,且粒径更可达100nm以下,更佳的是加上单一孔径的挤压过滤程序,使得粒径分布更佳窄化,尺寸更为均一。也由于前端使用注入装置注入混合液的步骤即可达粒径小的目标,后续挤压过滤的程序可在相对低压下操作,并维持高的过滤速度,于相同时间内比现有技术的方法能产出更大量、质量更佳,且适于供做临床使用的脂质体,利于大规模生产的应用。
实施例6制备含有含药单层脂质体的悬浮液
取实施例3所制备而得的已经孔挤压步骤的脂质体悬浮液于室温下进行透析,以45L的9wt%蔗糖溶液置换该悬浮溶液中的乙醇及硫酸铵,形成脂质体内含硫酸铵、外悬浮于蔗糖溶液的包覆条件,最终收集约4.5L的脂质体悬浮液备用。准备18.9g的组氨酸(histidine)溶于9wt%蔗糖溶液,并定量至450ml后待用;取12.0g的盐酸阿霉素(doxorubicin HCl),加入上述的脂质体悬浮液,在加热环境下均匀搅拌约15分钟,并加入组氨酸溶液均匀混合,之后利用热交换器装置冷却此含药的脂质体悬浮液至室温,完成药物包覆。最后再以9wt%蔗糖溶液稀释定量至6L,经无菌过滤后分装于无菌玻璃小瓶,以制成每瓶含有2mg/ml盐酸阿霉素的脂质体注射针剂产品。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明做任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何本领域技术人员,在不脱离本发明技术方案的范围内,当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (11)
1.一种脂质体悬浮液的制备方法,其特征在于,其包含下列步骤:
提供组合物,该组合物是由磷脂化合物、胆固醇或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物所组成的,其中磷脂化合物、胆固醇或其衍生的盐类、聚乙二醇衍生物的摩尔比例为3~50:1~50:1;其中,所述胆固醇衍生的盐类选自胆固醇硫酸盐、胆固醇琥珀酸单酯、胆固醇磷酸盐以及它们的组合;所述聚乙二醇衍生物选自聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺以及它们的组合;
将所述的组合物与醇类溶剂混合以形成混合物,且所述的组合物于醇类溶剂的摩尔浓度介于2 mM至300 mM;
将所述的混合物以注入装置注入于热状态的水相溶液中,所述的注入装置的注入流速为每分钟10毫升至1000毫升,并混合搅拌混合物与水相溶液,以形成脂质体悬浮液,其中所述的混合物与所述的水相溶液的体积比介于1:2至1:500;以及,
将含有所述的脂质体悬浮液以挤压装置重复进行一孔挤压步骤,将含有所述的脂质体悬浮液重复挤压通过一单一孔径的滤膜,所述的孔挤压步骤的压力介于30 psi至80 psi;
所述脂质体悬浮液的制备方法是通过如下制备脂质体悬浮液的***来实现的:
所述***包含混合室、水相溶液室、介于混合室与水相溶液室之间的注入装置;
其中所述的注入装置通过第一通道与混合室相连接,所述的注入装置还包含:注入通道以及第一推进件,其中所述的注入通道位于第一通道与混合室相接的另一端,并相邻于水相溶液室;其中所述的第一推进件嵌于第一通道,并位于混合室与注入通道之间;所述的水相溶液室包含搅拌装置以及热维持装置,其中所述的搅拌装置其位于水相溶液室内,其中所述的热维持装置相邻于水相溶液室;
所述***还包含挤压装置,所述挤压装置通过第二通道与水相溶液室相连接,且挤压装置包含:挤压器、第二推进件、第三通道以及第三推进件,其中挤压器与第二通道与水相溶液室相接的另一端相连接,并通过第二通道与水相溶液室相连通;其中所述的第二推进件嵌于第二通道,并位于水相溶液室与挤压器之间;其中所述的第三通道,其两端分别与挤压器的相对两端相连接,以形成循环回路;其中所述的第三推进件,其嵌于第三通道,以促进挤压器与第三通道的循环回路循环。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的至少一注入通道的孔径不大于10毫米。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述第一推进件包括针筒式泵、蠕动泵、往复式泵及气动推进装置及其他具推进功能的推进件。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的热状态是指40℃至80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的水相溶液为离子溶液,且离子溶液中溶质的摩尔浓度介于1mM至1M。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述的离子溶液中的溶质选自由氯化钠、聚丙烯酸及其盐类、硫酸软骨素A及其盐类、聚乙烯硫酸及其盐类、磷酸及其盐类、焦磷酸及其盐类、硫酸及其盐类、柠檬酸及其盐类、酒石酸及其盐类、腈基三乙酸及其盐类、乙烯二胺四醋酸及其盐类、二乙烯三胺五乙酸及其盐类,以及它们的组合所组成的群组。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合物与水相溶液的体积比介于1:2至1:100。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合搅拌混合物与水相溶液的搅拌转速介于100 rpm至500 rpm。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的脂质体悬浮液的制备方法,其特征在于,所述的孔挤压步骤是将含有所述的脂质体悬浮液经过孔径不大于100纳米的所述的滤膜。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的孔挤压步骤是将含有所述的脂质体悬浮液经过孔径介于10 nm至80 nm的所述的滤膜。
11.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的孔挤压步骤的速率介于2 L/min至10 L/min。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW102147911A TWI656887B (zh) | 2013-12-24 | 2013-12-24 | 脂質體懸浮液及其製備方法與應用 |
TW102147911 | 2013-12-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104721139A CN104721139A (zh) | 2015-06-24 |
CN104721139B true CN104721139B (zh) | 2021-06-25 |
Family
ID=53398893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410779590.2A Active CN104721139B (zh) | 2013-12-24 | 2014-12-16 | 脂质体悬浮液及其制备方法与应用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150174070A1 (zh) |
CN (1) | CN104721139B (zh) |
TW (1) | TWI656887B (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11377470B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-05 | Modernatx, Inc. | Ribonucleic acid purification |
PL3373910T3 (pl) * | 2015-11-10 | 2023-10-09 | Children's Research Institute, Children's National Medical Center | Preparat echinomycyny, sposób wytwarzania i sposób stosowania |
WO2017223135A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles |
WO2018005657A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Verily Life Sciences Llc | Serial filtration to generate small cholesterol-containing liposomes |
US20180311162A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-01 | Shen Wei (Usa) Inc. | Skin barrier enhancing article and manufacturing method |
IT201700099627A1 (it) * | 2017-09-06 | 2019-03-06 | Anna Angela Barba | Produzione di vettori nano-liposomiali incapsulanti ferro altamente biodisponibile con tecnica in continuo. |
US10736847B2 (en) * | 2018-07-03 | 2020-08-11 | Becton, Dickinson And Company | Inverting device for liposome preparation by centrifugation |
CN112672746A (zh) * | 2018-09-14 | 2021-04-16 | 国邑药品科技股份有限公司 | 用于控制释放弱酸药物的医药组合物及其用途 |
CN114468307A (zh) * | 2020-10-23 | 2022-05-13 | 大江生医股份有限公司 | 具有稳定包覆效性成分能力的脂质体的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4927637A (en) * | 1989-01-17 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
CN1568939A (zh) * | 2003-07-17 | 2005-01-26 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 脂质体悬浮液制造方法及含该法所制脂质体悬浮液的产物 |
US20070275048A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Liposome composition for delivery of a therapeutic agent to eyes |
US20080166403A1 (en) * | 2003-12-31 | 2008-07-10 | Industrial Technology Research Institute | Long circulating liposome |
WO2010092590A2 (en) * | 2008-06-11 | 2010-08-19 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Process for the preparation of doxorubicin liposomes |
WO2012055568A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Mindinvest Holdings Ltd. | Liposomal drug composition containing a polymeric guanidine derivative |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU598601B2 (en) * | 1986-09-18 | 1990-06-28 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
-
2013
- 2013-12-24 TW TW102147911A patent/TWI656887B/zh active
-
2014
- 2014-12-16 CN CN201410779590.2A patent/CN104721139B/zh active Active
- 2014-12-22 US US14/578,830 patent/US20150174070A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4927637A (en) * | 1989-01-17 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
CN1568939A (zh) * | 2003-07-17 | 2005-01-26 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 脂质体悬浮液制造方法及含该法所制脂质体悬浮液的产物 |
US20080166403A1 (en) * | 2003-12-31 | 2008-07-10 | Industrial Technology Research Institute | Long circulating liposome |
US20070275048A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Liposome composition for delivery of a therapeutic agent to eyes |
WO2010092590A2 (en) * | 2008-06-11 | 2010-08-19 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Process for the preparation of doxorubicin liposomes |
WO2012055568A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Mindinvest Holdings Ltd. | Liposomal drug composition containing a polymeric guanidine derivative |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF LIPOSOMAL DRUG DELIVERY SYSTEM FOR NIMESULIDE;Ajay Kumar et al;《International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences》;20100702;第2卷(第4期);第87-89页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201524535A (zh) | 2015-07-01 |
CN104721139A (zh) | 2015-06-24 |
US20150174070A1 (en) | 2015-06-25 |
TWI656887B (zh) | 2019-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104721139B (zh) | 脂质体悬浮液及其制备方法与应用 | |
Gouda et al. | Ethanol injection technique for liposomes formulation: An insight into development, influencing factors, challenges and applications | |
Tsai et al. | Liposomal microencapsulation using the conventional methods and novel supercritical fluid processes | |
US20140056970A1 (en) | Efficient method for loading amphoteric liposomes with nucleic acid active substances | |
CN114099533A (zh) | 核酸药物递送***、制备方法、药物组合物和应用 | |
EP2502617B1 (en) | Process for production of w/o/w emulsion, process for production of liposome employing the process, and porous membrane for use in the methods | |
US10485760B2 (en) | Method for producing liposome | |
CN111053757A (zh) | 靶向肝星状细胞的脂质纳米颗粒、其制备方法和用途 | |
EP3235562B1 (en) | Liposome production method and liposome production device | |
CN115590774B (zh) | 透明质酸脂质体组装体及其制备方法和应用 | |
JP5494054B2 (ja) | 二段階乳化によるリポソーム製造方法 | |
CN102772802A (zh) | 壳聚糖和聚乙二醇联合修饰的齐墩果酸纳米脂质体及其制备方法 | |
CN113825497A (zh) | 生产脂质体的方法 | |
CN106943351B (zh) | 一种应用超重力技术制备纳米脂质体的方法 | |
CN114224839A (zh) | 一种细胞膜修饰脂质体的方法 | |
CN112691625A (zh) | 一种纳米药物的超声微反应器制备方法 | |
WO2018072644A1 (zh) | 一种脂质纳米粒膜材料组合物 | |
KR102487437B1 (ko) | 단층 리포좀에서 친수성 화합물의 고효율 캡슐화 | |
CN204337331U (zh) | 制备脂质体悬浮液的*** | |
CN103735510A (zh) | 控制纳米药物载体粒径的方法 | |
US20160175250A1 (en) | Method for Making Liposomes Containing an Active Pharmaceutical Ingredient | |
CN1840184A (zh) | 溶菌酶脂质体及其制备方法 | |
CN105395485B (zh) | 一种双环醇脂质体及其制备方法 | |
JP6557935B2 (ja) | 多孔性粒子の製造方法 | |
TW202339772A (zh) | 用於大尺寸lnp的大規模生產之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Taipei City, Taiwan, China Applicant after: City of state drug Polytron Technologies Inc Address before: Taichung City, Taiwan, China Applicant before: Ten thousand Pedicellus et Pericarpium Trapae medicine Science and Technology Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |