CN112672746A - 用于控制释放弱酸药物的医药组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医药组合物，包含至少一种脂质体，该脂质体包括外部脂质双层，所述外部脂质双层包括至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇；以及包括弱酸药物及弱酸盐的内部水性介质。该医药组合物减少弱酸药物的爆发释放。更提出一种本发明所揭露的医药组合物用于治疗呼吸***疾病，并减少弱酸药物的副作用的用途。

Description

用于控制释放弱酸药物的医药组合物及其用途
技术领域
相关申请案的交互参照
本申请主张2018年9月14日提交的美国申请案No.62/731,101的权益，其全部揭露内容并入本文作为参考。
本发明所揭露的是一种医药组合物，包含至少一种脂质体，其中所述脂质体包覆弱酸药物；脂质体外部脂质双层中的少量固醇可以减少或避免弱酸药物的爆发释放及/或维持弱酸药物的释放。
背景技术
脂质体是由天然或合成的脂质双层所组成、形成具有内部隔层(reservoir)作为治疗剂储存处的微结构。各式各样的脂质体组合物已被设计为具有不同尺寸、渗透性及稳定性的药物输送载体，其全部被设计以提供持续的药物释放。然而，这些持续释放的脂质体组合物初期通常表现出爆发的药物释放，导致在爆发释放期间有较高的副作用及/或血浆药物浓度超出治疗范围(therapeutic window)。
脂质体组合物的释放曲线(release profile)取决于脂质体膜的结构且影响脂质体的表现。因此，控制释放曲线成为有效使用脂质体作为药物传输载体的重要前提。例如，将胆固醇加入外部脂质双层以增加膜的刚性、稳定性并降低脂质双层的渗透性(S.Kaddahet al.,Food Chem Toxicol.2018 Mar；113:40-48)。S.Kaddah等人指出被包覆药物的释放随着脂质双层中胆固醇的增加(高达30％)而减少。E.Corvera等人(Biochim BiophysActa.1992 Jun 30；1107(2):261-70)教示将低浓度的胆固醇(5～8％)加入DMPC及DPPC脂质体中会减少脂质体的稳定性并增加膜的渗透性。
仍然需要一种不会初期爆发释放(initial burst release)的脂质体组合物以减少潜在的副作用，并延长弱酸药物的治疗效果。本发明致力于满足此需求和其他需求。
发明内容
本发明提供一种包括悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体的医药组合物，脂质体包括：(a)外部脂质双层，包括至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇(sterol)；以及(b)内部水性介质，包括弱酸药物及弱酸盐，其中小于65％的弱酸药物在施予医药组合物后1小时内释放至外部介质。
本发明也揭露治疗呼吸***疾病的方法，所述方法包含施予如本文所描述的医药组合物的步骤。
也提供用于降低弱酸药物的副作用的方法，所述方法包含对有需要摄入弱酸药物的个体施予如本文所揭露的医药组合物有效剂量的步骤。
本专利申请中使用的用语“发明(invention)”、“该发明(the invention)”、“此发明(this invention)”和“本发明(present invntion)”旨在广泛地指代本专利申请和以下的权利要求的所有的申请标的。包含这些用语的叙述不应理解用以限制本文描述的申请标的或限制以下权利要求的含义或范围。本专利申请所涵盖的本发明的实施例系由以下的权利要求限定，而非发明内容。此发明内容是本发明的各个态样的高度概述，并且引导出进一步描述在以下详细描述部分的一些概念。本发明内容不旨在识别所请申请标的的关键或必要特征，亦不旨在单独使用以决定所请申请标的的范围。申请标的应藉由参考整个说明书的适当部分、任意或所有附图和各权利要求而理解。
当阅读下面的附图和实施方式时，本发明将变得更加显而易见。
附图简述
本发明的例示性实施例将参考以下图式来详细说明。
第1图为绘示被施予包含伊洛前列素(iloprost)、碳酸氢盐及HP-β-CD(LL021b3A2)的脂质体组合物；包含伊洛前列素、碳酸氢盐及RM-β-CD(LL021m3A2)的脂质体组合物；或伊洛前列素溶液后，大鼠血浆伊洛前列素平均浓度的对数线图。
第2图为绘示包含伊洛前列素、碳酸氢盐及HP-β-CD(LL021b3A2)的脂质体组合物；包含伊洛前列素、碳酸氢盐及RM-β-CD(LL021m3A2)的脂质体组合物；或伊洛前列素溶液从零时点到特定时点(AUCt)的血浆浓度-时间曲线下的面积对从零时点到无限(AUCinf)的血浆浓度-时间曲线下的面积比值的线图。
实施方式
如本文所使用的冠词“一(a)”及“一(an)”系指一个或一个以上(例，至少一个)的冠词语法对象。举例来说“一元件(an element)”表示一个元件或一个以上的元件。
所有数字藉由用语“约(about)”来修饰。如本文使用用语“约(about)”指的是特定值的±10％范围。
用语“包括(comprise)”或“包括(comprising)”一般以表示允许存在一或多个特征、成分或元件的包含/包含(include/including)的意义使用。
用语“个体(subject)”可指的是具有呼吸***疾病的脊椎动物，或被认为需要治疗呼吸***疾病的脊椎动物。个体包含如哺乳类的温血动物，如灵长类，且更佳为人类。非人类灵长动物亦为个体。用语个体包含如猫、狗等的驯养动物、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、沙鼠、天竺鼠、猪等)。因此，本文考虑兽医用途和医药调配物。
用语“治疗(treating)”指的是治疗处理(therapeutic treatment)及预防(prophylactic)或预防性措施(preventative measures)两者。那些对治疗有需要者包含已经患有呼吸***疾病或相关病症的那些以及那些倾向具有呼吸***疾病或相关病症者或是那些要预防呼吸道疾病者。
除非在上下文中可以明显看出或另有指出为相反，本文所使用的弱酸药物也包含其医药上可接受的盐类及其带电形式(protonated form)。在一个实施例中，弱酸药物含有选自由羧基(-COOH)、羟基(-OH)、磷酸基(-PO4)及其任意组合所组成的群组的至少一官能基。在另一实施例中，弱酸药物具有1至小于约7之间、2至小于约6之间、2至6.9之间或2.5至6之间的pKa。除了上述羧基(-COOH)、羟基(-OH)、磷酸基(-PO4)之外，弱酸药物亦可含有一种或多种官能基；这些附加的官能基不应从药物未官能化的相应部分明显改变药物的酸性。在一实施例中，弱酸药物用于治疗肺性高血压(pulmonary hypertension)。在另一实施例中，弱酸药物为***素(prostaglandin)、***环素受体激动剂(prostacyclinreceptor agonist)、糖皮脂素(glucocorticoid)或非类固醇抗发炎药物(non-sterodalanti-inflammatory drug)。表1示出本发明的弱酸药物的非限制性实例。
表1、适用于本发明的弱酸药物
Figure BDA0002965756620000041
Figure BDA0002965756620000051
本文所使用的用语“包覆(encapsulation)”、“装载(loaded)”以及“封装(entrapped)”可以交互使用，并且是指生物活性剂(例如伊洛前列素)在脂质体的内部水性介质中的并入(incorporation)或结合(association)。
本发明提供一种包括悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体的医药组合物，脂质体包括：(a)外部脂质双层，包括至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇以及(b)内部水性介质，包括弱酸药物及弱酸盐，其中小于65重量％的弱酸药物在施予医药组合物后的1小时内释放至外部介质。
在一例示性实施例中，在外部脂质双层中的固醇小于15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5摩尔％。在另一个例示性实施例中，外部脂质双层实质上无固醇。
在医药组合物中，弱酸药物的包覆效率高于约70％、75％或80％。
医药组合物降低了被包覆的弱酸药物的爆发释放。在一实施例中，小于约70％、69％、68％、67％、66％或65％的弱酸药物在药物施予后的1小时内释放。结果，相较于外部脂质双层中固醇等于或大于15摩尔％的医药组合物，弱酸药物在目标位置(例如，在上呼吸道的咳嗽(cough)、咽喉刺激(throat irritation)、咽痛(pharyngeal pain)、鼻出血(epistaxis)、咳血(hemoptysis)和喘鸣(wheezing))的副作用减少。此外，所述医药组合物延长弱酸药物的释放并减少给药频率。
在一个实施例中，藉由环糊精(cyclodextrin)在内部水性介质中的加入或包覆，进一步减少从所揭露的医药组合物的弱酸药物的爆发释放。环糊精非限制性的实例包含α-CD、β-CD、γ-CD、2-羟丙基β-CD(HP-β-CD)、磺酸丁醚(sulfobutylether)β-CD(SBE-β-CD)、随机甲基化β-CD(RM-β-CD)或其组合。较佳地，环糊精为HP-β-CD、RM-β-CD或其组合。在一个例示性实施例中，弱酸盐对该环糊精的摩尔比(药物/CD比值)为小于或等于约0.06、0.055、0.05、0.045、0.04、0.035或0.03。
也揭露用于治疗呼吸***疾病的方法，其包含对有需要的个体施予本文所揭露的医药组合物有效量的步骤，其中在外部脂质双层中的固醇含量是小于15摩尔％。相较于在外部脂质双层中具有等于或大于15摩尔％的固醇的医药组合物，本文所揭露的医药组合物的弱酸药物的爆发释放减少。呼吸道疾病非限制性的实例包含肺性高血压及间质性肺病(interstitial lung disease)。
进一步揭露本文所揭露的医药组合物用于治疗呼吸***疾病的用途或本文所揭露的医药组合物用于制备治疗呼吸***疾病的药剂的用途。
本发明亦针对减少弱酸药物的副作用的方法，其包含对有需要摄入弱酸药物的个体施予有效量的本文所述的医药组合物，其中在外部脂质双层中固醇的含量是小于15摩尔％。
在一些实施例中，本文所揭露的医药组合物藉由吸入(inhalation)施予，以降低弱酸药物在上呼吸道中的副作用。
A.脂质体成分
如本文使用的用语“脂质体(liposome)”是指由包围内部水性介质的一个或多个脂质双层构成的微观囊泡或颗粒。为了形成脂质体，需要存在至少一“囊泡形成脂质”，其是能够形成或并入脂质双层中的两性脂质，任何适合的囊泡形成脂质可用于形成构成脂质体的脂质双层。囊泡形成脂质包含但不限于磷脂质，例如磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、或磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)以及带电脂质，例如带正电脂质或带负电脂质。
脂质体的脂质双层包含至少一囊泡形成脂质以及0(零)至小于15摩尔％的固醇(例如，0～14.99摩尔％)，所述固醇选自由胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterolhexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其任意组合所组成的群组。在一例示性实施例中，固醇为胆固醇。
在一些实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂质和第二磷脂质的混合物。在特定实施例中，第一磷脂质是磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)，其选自由氢化卵磷脂酰胆碱(hydrogenated egg phosphatidylcholine，HEPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoy phosphatidylcholine，HSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(distearyloylphosphatidylcholine，DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(diarachidoylphosphatidylcholine)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dimyristoyl phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂酰胆碱(egg phosphatidylcholine，EPC)、大豆磷脂酰胆碱(soyphosphatidylcholine，SPC)、油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱(oleoyl palmitoylphosphatidylcholine)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoyl phosphatidylcholine，DOPC)、二(顺十八-6-烯酰基)磷脂酰基胆碱(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基反油酰基磷脂酰胆碱(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂酰基磷脂酰胆碱(dilauroylphosphatidylcholine，DLPC)、二(十一酰基)磷脂酰胆碱(diundecanoylphosphatidylcholine)、二癸酰基磷脂酰胆碱(didecanoyl phosphatidylcholine)、二壬酰基磷脂酰胆碱(dinonanoyl phosphatidylcholine)及其任意组合所组成的群组。在其他实施例中，第二磷脂质是包含具有分子量约500道尔顿(dalton)至约10,000道尔顿的聚乙二醇的聚乙二醇修饰磷脂质(polyethylene glycol modified phospholipid)，例如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]，DSPE-PEG2000)、带负电的磷脂质，例如二硬脂酰基磷脂酰甘油(distearyloylphosphatidylglycerol，DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(Dipalmitoylphosphatidylglycerol，DPPG)或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)或二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。在一例示性实施例中，第一磷脂质：胆固醇：第二磷脂质的摩尔百分比为75～99：0～14.9：0.1～25。
在其他实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂质和带电脂质的混合物。在例示性实施例中，囊泡形成脂质是第一磷脂质、第二磷脂质和带电脂质的混合物。带电脂质包含硬脂酰胺(stearylamine)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol，DC-Cholesterol)、N4-胆固醇基-精胺(N4-Cholesteryl-Spermine，GL67)、双十八烷基二甲基铵(dimethyldioctadecylammonium，DDAB)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane，DOTMA)、乙基磷酸胆碱(ethylphosphocholine，ethyl PC)或其组合。在另一个例示性实施例中，第一磷脂质：胆固醇：带电脂质的摩尔百分比为75～99：0～14.9：0.1～25。
在一实施例中，HSPC、胆固醇以及DSPG在脂质双层中的摩尔％为75～99：0～14.9：0.1～25。在另一实施例中，HSPC、胆固醇以及DSPE-PEG2000在脂质双层中的摩尔％为75～99：0～14.9：0.1～25。
在一个实施例中，脂质体的外部脂质双层进一步包含表面活性剂，其可以是非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。非离子表面活性剂在其头部形式上没有带电基团。阳离子表面活性剂在其头部携带净正电荷。两性离子表面活性剂是电中性的，但在不同的原子上携带形式正电荷和负电荷。
非离子表面活性剂的非限制性实例包含非离子水溶性单甘油酯、非离子水溶性双甘油酯以及非离子水溶性三甘油酯；聚乙二醇(polyethyelene glycol)的非离子水溶性单甘油酯及非离子水溶性双甘油酯；非离子水溶性去水山梨醇脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐单油酸酯，例如TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯(polyoxyethylene 20sorbitanmonooleate))、SPAN 80)；非离子水溶性三嵌段共聚物(例如，聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烯)/聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(poly(ethyleneoxide)/poly-(propyleneoxide)/poly(ethyleneoxide)triblock copolymers)，例如POLOXAMER 406(PLURONIC F-127)或其衍生物)。
阳离子表面活性剂的非限制性实例包含二甲基二烷基溴化铵(dimethyldialkylammonium bromide)或十二烷基三甲基溴化铵(dodecyltrimethylammonium bromide)。
两性离子表面活性剂的非限制性实例包含3-(N,N-二甲基棕榈基铵)-丙磺酸盐(3-(N,N-dimethyl palmitylammonio)-propanesulfonate)。
根据本发明，脂质体在含有弱酸盐的介质中制备，以在脂质体的内部水性介质和外部介质之间提供pH梯度。当囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇与含有弱酸盐的介质接触时，形成脂质体悬浮液。
使悬浮液中的脂质体进行尺寸减缩。脂质体的尺寸通常指其直径。脂质体的尺寸减缩可以藉由许多方法来完成，例如挤制、音波处理、均质化技术或研磨技术，其是皆知的并且可藉由所属领域中具有通常知识者来执行。挤制包含在压力下使脂质体通过具有界定孔径的过滤器一次或多次。过滤器通常是由聚碳酸酯(polycarbonate)制成，但亦可以由不与脂质体交互作用并且足够坚固以允许在足够的压力下挤制的任何耐用的材料所制成。脂质体的尺寸可藉由音波处理减缩，其应用音波能量来破坏或切断脂质体，其将自发性重新形成较小的脂质体。例如，音波处理可以藉由将含有脂质体悬浮液的玻璃管浸泡到浴式音波器中产生的音波震央来进行，或可使用藉由钛探针的振动产生音波能量的探针型音波器与脂质体悬浮液直接接触来进行。在本发明中，脂质体通常具有约50nm至500nm的直径，例如约500nm或更小、约400nm或更小、约300nm或更小、约200nm或更小或约100nm或更小。
在确定尺寸之后，调整外部介质中的弱酸盐的浓度，以在内部水性介质和外部介质之间提供pH梯度，其可以藉由多种方式来进行，例如藉由将外部介质与例如柠檬酸缓冲液(H3C6H5O)和磷酸缓冲液(H3PO4)的缺少弱酸盐的适合缓冲液进行交换，藉由例如渗滤(diafiltration)、透析(dialysis)、超过滤(ultrafiltration)或切向流过滤(tangentialflow filtration)等方法。
弱酸盐在脂质体的外部介质和内部水性介质之间提供外部较低且内部较高的pH梯度。在一个实施例中，内部水性介质的pH值比外部介质的pH值高至少0.1个单位。在另一个实施例中，内部水性介质的pH值比外部介质的pH值高至少1个单位。在另一个实施例中，内部水性介质的pH值为约7、8、9或10，且外部介质的pH值为小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、约3至7、约3.5至6.5或约4至6。在另一个例示性实施例中，外部介质的pH高于弱酸盐药物的pKa。
弱酸盐的非限制性的实例包含羧酸盐类(carboxylic acid salt)或碳酸氢盐(bicarbonate salt)。
如本文使用的“碳酸氢盐”是指包含碳酸氢盐阴离子和阳离子成分的药学上可接受的盐类化合物。在一个实施例中，盐类化合物的阳离子成分是金属。金属的非限制性实例包含IA族或IIA族的金属，例如钾(K)、钠(Na)、钙(Ca)、镁(Mg)、铯(Cs)以及锂(Li)，或为IA族或IIA族金属以外的金属，例如亚铁(ferrous iron，Fe)和镍(Ni)。碳酸氢盐的实例包含但不限于碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸氢钙(calcium bicarbonate)、碳酸氢镁(magnesium bicarbonate)、碳酸氢铯(cesiumbicarbonate)、碳酸氢锂(lithium bicarbonate)、碳酸氢镍(nickel bicarbonate)、碳酸氢亚铁(ferrous iron bicarbonate)或其任意组合。
本文所使用的“羧酸盐类(carboxylic acid salt)”包括但不限于甲酸盐(formate)、醋酸盐(acetate)、丙酸盐(propionate)、丁酸盐(butyrate)、异丁酸盐(isobutyrate)、戊酸盐(valerate)、异戊酸盐(isovalerate)或其组合。在一个例示性实施例中，醋酸盐是醋酸钠(sodium acetate)、醋酸钙(calcium acetate)或其组合。
碳酸氢盐或羧酸盐类的浓度为50mM或以上、100mM或以上、150mM或以上、200mM或以上、250mM或以上、300mM或以上、350mM或以上、400mM或以上、450mM或以上、500mM或以上、600mM或以上、700M或以上、800mM或大于900mM、小于1000mM、从50mM至小于1000mM、从50mM至800mM、从200mM至小于1000mM、从200mM至800mM、或从200mM至600mM、从250mM至小于1000mM、从250mM至800mM、或从250mM至600mM、从300mM至600mM
制备的脂质体可以在装载弱酸药物和施予个体之前储存很长一段时间。例如，脂质体可以在装载弱酸药物之前，在冷藏条件下储存很长一段时间。或者，脂质体可以在施予之前脱水、储存，并之后再水合化并装载弱酸药物。脂质体亦可在装载弱酸药物后进行脱水。脱水可以藉由本领域可得和已知的许多方法来执行。在一些实施例中，使用标准冷冻干燥设备使脂质体脱水，亦即在低压条件下脱水。此外，脂质体可例如使用液态氮冷冻。在脱水之前，可以添加糖类到脂质体环境中，例如添加到含有脂质体的缓冲液中，以确保脱水期间脂质体的稳定性和完整性。糖类的实例包含但不限于麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或其组合。
如上所述具有小于15摩尔％的固醇或实质上无固醇的脂质体悬浮液准备好用于装载弱酸药物。通常，将弱酸药物加入脂质体的外部介质中，并反应所得悬浮液，以使弱酸药物扩散到脂质体的内部水性介质中，直至达到所需的装载浓度和包覆效率(内部/被包覆的弱酸药物量相对于医药组合物中弱酸药物总量的百分比)。
B.在外部脂质双层中固醇的含量与控制释放曲线之间的关系
在脂质体外部脂质双层中具有小于15摩尔百分比(例如，0～14.99摩尔％)的固醇的本发明医药组合物降低被包覆的弱酸药物的爆发释放，且因而降低弱酸药物的副作用。此外，能从医药组合物释放足够量的弱酸药物以获得所需的治疗效果，且相较于在脂质体外部脂质双层中具有大于15摩尔百分比的固醇的医药组合物，意外地延长释放曲线。
如本文所用的用语“爆发释放”是指在施予医药组合物1小时(60分钟)内，从医药组合物中快速及/或略为不受控制地释放大于70％、69％、68％、67％、66％或65％的被包覆的弱酸药物。
如本文所用的用语“延长释放(extended release)”可与“控制释放(controlledrelease)”、“延迟释放(delayed release)”、“调整释放(modified release)”、“拖延释放(prolonged release)”、“预设释放(programmed release)”、“定时释放(time release)”、“速率控制(rate controlled)”或“持续释放(sustained release)”交换使用，且并且是指在施予医药组合物后1小时内释放小于50％、45％或40％的弱酸药物。
在一个实施例中，医药组合物的持续释放曲线是基于包覆弱酸药物的体外释放(in vitro release，IVR)测定及/或体内药物动力学研究。
在某些实施例中，基于体外释放(IVR)测定及/或体内药物动力学研究，自医药组合物施予的时间点，医药组合物具有包覆弱酸药物在1小时内释放了小于约70重量％、69重量％、68重量％、67重量％、66重量％或65重量％的释放曲线。
C.施予
本发明的医药组合物可被施予进入不与血流直接接触的个体腔室(cavity)中。施予途径的实例包括但不限于吸入、气管内注射、皮下注射、关节内注射、肌内注射、玻璃体内注射和鞘内注射。
本发明的医药组合物可以直接施予进入个体的血流中。
根据本揭露，医药组合物可以每天施予一次至三次、每2天施予一次或每3天施予一次。
本揭露将在以下实例中进一步描述。然而，应当理解，以下实例仅用于说明的目的，而不应被解释为限制本揭露的实施。
实例
一般实验程序：
1、伊洛前列素脂质体组合物的制备
使用乙醇注射技术制备脂质体胶态悬浮液。将包含摩尔比为98：2或98.5：1.5的第一磷脂质(HSPC)及第二磷脂质(DSPE-PEG2000或DSPG)的所有脂质成分在约60℃下溶于2.86mL的乙醇溶液中。将所得脂质溶液注入17.4mL碳酸氢钠溶液(100至400mM；pH 8.5)及选择性地含有(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin)(例如，45至120mM)，并在60℃下剧烈搅拌混合以进行脂质体水合。将混合物通过具有孔径为0.2及/或0.1μm的聚碳酸酯膜挤制6至10次，以获得具有约100nm至200nm范围内的平均粒径和多分散性指数(PdI)小于0.2的脂质体悬浮液。脂质体悬浮液用10mM柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)以切向流过滤***透析(dialyzed)，以在脂质体的内部水性介质和外部介质之间形成跨膜pH梯度(例，较高的内部pH值和较低的外部介质pH值)。具有这种pH梯度的脂质体的悬浮液在药物装载制程之前储存在4℃。
将伊洛前列素(购自Cayman Chemical，USA)溶解于50mM柠檬酸钠溶液中，并加入脂质体悬浮液中以达到1000至250μg/mL的药物浓度，并在37℃下反应30分钟。用柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)调整所得到的产物，以得到在外部介质具有pH 5.5的装载伊洛前列素的脂质体组合物以及具有10mM磷脂浓度的脂质体悬浮液。
2、安立生坦脂质体组合物的制备
根据上面有使用或未使用(2-羟基丙基)-β-环糊精的步骤1制备脂质体悬浮液。将安立生坦(购自Cayman Chemical，USA)溶解于二甲亚砜(DMSO)，然后加入脂质体悬浮液中以达到大约500μg/mL的药物浓度，并在37℃下反应30分钟。用柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)调整所得到的产物，以得到在外部介质具有pH 5.5的装载安立生坦的脂质体组合物以及具有10mM磷脂浓度的脂质体悬浮液。
3、脂质体组合物的定量表征
a.被包覆和游离的伊洛前列素/安立生坦浓度：
将伊洛前列素脂质体组合物或安立生坦脂质体组合物倒入PD MiniTrapTM G-25管柱(GE Healthcare)中，以将被包覆的药物与游离的药物分离。将伊洛前列素脂质体组合物或安立生坦脂质体组合物与甲醇(90体积％甲醇和10体积％脂质体悬浮液)混合以形成脂质体-甲醇混合物。
藉由将30μL的脂质体-甲醇混合物注射入配备有光电二极体阵列(PDA)检测器的Waters Acquity HPLC***中以分析被包覆的伊洛前列素及游离伊洛前列素的浓度。流动相为体积比为36：17：47的乙腈(acetonitrile)、甲醇及磷酸盐缓冲液的混合物(pH 2.5)，以及流动相的流速是1.0mL/分钟。使用具有3.9mm×15.0cm，5.0μm的尺寸的C8管柱，在25℃下进行分离并检测205nm的吸收峰。
藉由将1μL的脂质体-甲醇混合物注射入配备有质量检测器(QDa)的WatersAcquity UPLC***中以分析被包覆的安立生坦浓度以及游离安立生坦浓度。流动相A包含在乙腈中0.1％的甲酸以及流动相B包含在ddH2O中0.1％的甲酸。梯度条件如下：50％流动相A，0.2分钟、10％流动相A至2分钟以及50％流动相A至5.5分钟。使用具有4.6mm×10.0cm，3.0μm的尺寸的C18管柱，在35℃下以流速1.0mL/min进行分离。使用[M+H]+离子以SIR模式进行MS探测，安立生坦的m/z 347.2。
b.包覆率(EE)及药物对环糊精的比值：
在脂质体组合物中药物(伊洛前列素或安立生坦)总量的浓度包含在内部水性介质(L)中包覆的药物及在外部介质(F)中的游离药物。
药物的包覆率(EE)是以在脂质体的内部水性介质(L)中包覆的药物相对于药物的总量(L+F)的百分比来计算，参见以下公式：
EE(％)＝[L/(L+F)]×100
使用下式计算伊洛前列素脂质体组合物的ILO/CD比值以及安立生坦脂质体组合物的AMB/CD比值：
ILO/CD比值＝{[ILO]×EE}/[CD]
AMB/CD比值＝{[AMB]×EE}/[CD]
[ILO](mM)＝伊洛前列素总量(L+F)的浓度
[AMB](mM)＝安立生坦总量(L+F)的浓度
EE(％)＝包覆率
[CD](mM)＝环糊精浓度
c、平均粒径和多分散性指数(PdI)：
通过动态光散射评估脂质体的平均粒径。利用Beckman Coulter DelsaTM Nano C颗粒分析仪，使用与平均粒径相同的评估技术测定表示脂质体的尺寸分布值的多分散性指数(PdI)。
实例1：具有不同固醇含量的伊洛前列素脂质体组合物的体外释放(IVR)曲线
A.体外释放(IVR)测定
配制伊洛前列素脂质体组合物并根据前文中的一般实验程序部分的程序分析伊洛前列素的浓度。脂质体的平均粒径为100-200nm，且PdI小于0.20。
可以使用各种IVR测定来评估IVR曲线。依据所请的脂质体组合物中的伊洛前列素，对所属技术领域中具有通常知识者而言，实际IVR测定为已知或显而易见的。将具有起始磷脂浓度10mM的装载伊洛前列素的脂质体溶液，藉由10倍稀释于模拟肺液(SLF)[Dissolution Technologies 2011,18,15-28]，在37℃下以100rpm的摇晃速度取得来自脂质体的伊洛前列素释放曲线。藉由使用下列公式将特定时间点(T)反应后的包覆效率(EE)与初始(T0)包覆效率比较来计算各时间点的伊洛前列素释放的百分比(释放％)：
释放at T(％)＝(EEat T0–EEat T)/EEat T0
结果：
具有不同固醇含量的伊洛前列素脂质体组合物的物理化学表征和IVR曲线显示在表1中。
表1
Figure BDA0002965756620000141
Figure BDA0002965756620000151
表1显示用碳酸氢钠盐达到＞90％的EE，且具有小于15摩尔％胆固醇的伊洛前列素脂质体组合物于SLF反应时间1小时内释放了小于65％的伊洛前列素，而具有等于或大于15摩尔％的胆固醇的伊洛前列素脂质体组合物自在37℃下于SLF反应时间1小时内释放了大于70％的伊洛前列素。
实例2：具有不同固醇含量的安立生坦脂质体组合物的体外释放(IVR)曲线
配制安立生坦脂质体组合物并根据前文中的一般实验程序部分的程序分析安立生坦的浓度。脂质体的平均粒径为100-200nm，且PdI小于0.20。
结果：
具有不同固醇含量的安立生坦脂质体组合物的物理化学表征和IVR曲线显示在表2中。
表2
Figure BDA0002965756620000152
Figure BDA0002965756620000161
表2显示用碳酸氢钠盐达到＞95％的EE，且具有小于15摩尔％胆固醇的安立生坦脂质体组合物在37℃下于SLF反应时间1小时内释放了小于50％的伊洛前列素。
实例3：含有或不含环糊精(CD)的伊洛前列素脂质体组合物的体外释放(IVR)曲线
进行体外研究，以在实例1中的伊洛前列素脂质体组合物的释放曲线上评估脂质体的内部水性介质中的(2-羟基丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)的效果。
结果：
含有或不含环糊精(HP-β-CD)的伊洛前列素脂质体组合物的物理化学表征和IVR曲线显示在表3中。
表3
Figure BDA0002965756620000162
表3显示环糊精的添加进一步降低了爆发释放(在37℃下自SLF反应时间1小时内释放了小于60％的伊洛前列素)以及维持伊洛前列素脂质体组合物的释放特性(在37℃下于SLF反应时间1小时内释放了小于40％的伊洛前列素)。
实例4：使用不同弱酸盐的伊洛前列素脂质体组合物的包覆效率
进行体外研究，以评估不同弱酸盐对实例1中伊洛前列素脂质体组合物的包覆效率的影响。在此样品中，使用碳酸氢钠溶液(400mM)及醋酸钠(sodium acetate)装载伊洛前列素。
结果：
使用不同弱酸盐的伊洛前列素脂质体组合物的包覆效率显示在表4中。
表4
Figure BDA0002965756620000171
表4显示碳酸氢盐及醋酸盐达成>80％EE，且内部水性介质中环糊精的存在进一步减少爆发释放并维持伊洛前列素从脂质体组合物的释放。
实例5：具有不同伊洛前列素对环糊精(ILO/CD)比值的伊洛前列素脂质体组合物的体外释放(IVR)曲线及体内药物动力学(PK)参数
进行体外研究，以评估不同ILO/CD比值对伊洛前列素脂质体组合物的IVR曲线的影响。根据实例1中概述的程序制备本研究的脂质体组合物，并分析IVR曲线。藉由将伊洛前列素溶解于2mM三甲胺(tromethamine)溶液中，调整pH至接近8.4制备伊洛前列素溶液(20μg/mL)。
B.伊洛前列素脂质体组合物的体内药物动力学(PK)研究
在此体内PK研究中，将每组3只雄性Sprague Dawley大鼠(购自BioLASCO TaiwanCo.,Ltd.)用异氟烷(isoflurane)麻醉，并使用绑在上门牙的带子使其背部以背侧位置在45°至50°平面的方式牢固地定位在拱形平台上。将微量雾化喷嘴(microspray aerosoltip)(Microsprayer，PennCentury，Philadelphia，USA)***每只大鼠的气管分叉处，并且使用连接到微量雾化装置的高压注射器在每只大鼠的气管内施予给60μg/kg的测试样品(即，表5中的组合物或伊洛前列素溶液)。
在预定的时间点(施予后5、30分钟、1.5、3、6、7及8小时)，将各大鼠的血液样品收集到肝素涂层管(heparin coated tube)并保存在湿冰上。接着将血液样品在收集后1小时内在4±2℃下以约2500×g离心15分钟，以分离血浆与血球细胞。将得自各大鼠的大约0.1mL的血浆样品加入新的储存管中并储存在-70±2℃。
为了测定血浆伊洛前列素浓度，将50μL的血浆样品转移到96孔盘的孔中，接着每孔加入150μL的乙腈。将所得混合物震荡1分钟以破坏血浆蛋白与伊洛前列素的结合，然后以3000rpm离心5分钟。将上清液(150μL)与等体积的H2O混合，并通过液相色谱层析质谱仪(LC-MS/MS)分析，以确定大鼠的血浆样品中的伊洛前列素浓度。
结果：
具有不同ILO/CD比值的伊洛前列素脂质体组合物的IVR曲线及PK参数(Cmax)显示在表5、第1图及第2图中。
表5
Figure BDA0002965756620000181
1：外部脂质双层包含10mM的脂质(HSPC/DSPE-mPEG＝98:2)
2：BCN：碳酸氢盐
表5显示具有ILO/CD比值小于0.06的伊洛前列素脂质体组合物显现降低的爆发释放曲线(自施予时间1小时内释放小于68.7％的伊洛前列素)。注意具有ILO/CD比值小于0.026的伊洛前列素脂质体组合物更具持续释放特性(自在37℃下SLF培养的时间以来1小时内释放了小于45％的伊洛前列素)。注意在内部水性介质中加入环糊精具有相似的倾向。
第1图绘示施予给定剂量的表6(LL021b3A2/LL021m3A2)的伊洛前列素脂质体组合物或伊洛前列素溶液的大鼠中的血浆平均伊洛前列素浓度的对数相对于至24小时的施予时间的结果。与施予伊洛前列素溶液1小时中的峰值比较，施予伊洛前列素脂质体组合物之后没有明显的峰值。减少的峰值释放避免了药物的副作用，例如以所请的脂质体组合物直接接触上呼吸道具有较小的局部的刺激。
第2图绘示的脂质体组合物以及伊洛前列素溶液从零时点到特定时点(AUCt)的血浆浓度-时间曲线下面积对从零时点到无限(AUCinf)的血浆浓度-时间曲线下面积的比值，以判定伊洛前列素在一段时间内的总暴露量，以及标准化每个组合物中不同剂量的伊洛前列素(表6的伊洛前列素脂质体组合物或伊洛前列素溶液)。与在施予伊洛前列素溶液的1小时内释放100％的伊洛前列素相较，大于80％的伊洛前列素自伊洛前列素脂质体组合物施予的时间起24小时内释放。结果显示在目标位置的药物累积减少，且因此减少了副作用。
实例6：具有不同环糊精(CD)的伊洛前列素脂质体组合物的体外释放(IVR)曲线及体内药物动力学(PK)参数
制备包含(2-羟基丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)或随机甲基化-β-环糊精(RM-β-CD)的伊洛前列素脂质体组合物，并根据实例1中概述的程序评估VR曲线。
结果：
表6显示具有不同CD的伊洛前列素脂质体组合物的物理化学表征。HP-β-CD及RM-β-CD两者皆减少了伊洛前列素脂质体组合物的爆发释放(在37℃下于SLF反应时间1小时内释放了小于20％的伊洛前列素)。
表6
Figure BDA0002965756620000191
Figure BDA0002965756620000201
1：脂质组合物(10mM的脂质):HSPC/DSPE-mPEG＝98:2。
2：BCN：碳酸氢盐
在上面的描述中，出于解释的目的，已经阐述了许多具体细节以便提供对实施例的透彻理解。然而，对于本领域具有通常知识者显而易见的是，一个或多个其他实施例可以在没有这些具体细节下实施。还应当理解，在整个说明书中对“一个实施例(oneembodiment)”、“实施例(an embodiment)”的参考，具有序数等(其表示特定特征、结构或表征)的指示的实施例可被包含在本揭露的实践中。应进一步了解，在说明书中，有时将各种特征组合在单个实施例、图式或其描述中，其目的为简化本揭露并帮助理解各种发明态样，且在适当的情况下实施本揭露时，来自一个实施例的一个或多个特征或具体细节可与来自另一个实施例的一个或多个特征或具体细节一起实践。

Claims (17)

1.一种医药组合物，其包含：
悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体，该脂质体包含：
(a)外部脂质双层，包含至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇(sterol)；以及
(b)内部水性介质，包含弱酸药物及弱酸盐；
其中在施予该医药组合物后1小时内释放至该外部介质的该弱酸药物小于65％。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中该外部脂质双层包含小于10摩尔％的固醇。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其中该外部脂质双层实质上无固醇。
4.如权利要求1所述的医药组合物，其中固醇选自由胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯(cholesterolhexasuccinate)、麦角固醇(ergosterol)、羊毛固醇(lanosterol)及其组合所组成的群组。
5.如权利要求1所述的医药组合物，其中该囊泡形成磷脂质为第一磷脂质和第二磷脂质的混合物，或第一磷脂质和带电脂质的混合物。
6.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸盐为羧酸盐(carboxylic acid salt)或碳酸氢盐(bicarbonate salt)。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其中羧酸盐系选自由甲酸盐(formate)、醋酸盐(acetate)、丙酸盐(propionate)、丁酸盐(butyrate)、异丁酸盐(isobutyrate)、戊酸盐(valerate)、异戊酸盐(isovalerate)、苯甲酸盐(benzoate)及其组合所组成的群组。
8.如权利要求6所述的医药组合物，其中碳酸氢盐系选自由碳酸氢钾(potassiumbicarbonate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸氢钙(calcium bicarbonate)、碳酸氢镁(magnesium bicarbonate)、碳酸氢铯(cesium bicarbonate)、碳酸氢锂(lithiumbicarbonate)、碳酸氢镍(nickel bicarbonate)、碳酸氢亚铁(ferrous ironbicarbonate)或其组合所组成的群组。
9.如权利要求1所述的医药组合物，其中该内部水性介质进一步包含环糊精(cyclodextrin)。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其中该弱酸药物对该环糊精的摩尔比(药物/CD比值)小于或等于0.06。
11.如权利要求9所述的医药组合物，其中该弱酸药物对该环糊精的摩尔比(药物/CD比值)小于或等于0.03。
12.如权利要求1所述的医药组合物，其中该弱酸药物为***素(prostaglandin)、***环素受体激动剂(prostacyclin receptor agonist)、类固醇、非类固醇抗发炎药物(NSAID)、抗凝血剂(anticoagulant)、内皮素(ET)受体激动剂或其组合。
13.如权利要求12所述的医药组合物，其中***素为伊洛前列素(iloprost)。
14.如权利要求12所述的医药组合物，其中内皮素(ET)受体激动剂为安立生坦(ambrisentan)。
15.一种治疗呼吸***疾病的方法，其包含施予如权利要求1所述的医药组合物的步骤。
16.一种降低弱酸药物的副作用的方法，其包含对有需要的个体施予有效量的如权利要求1所述的医药组合物的步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其中该弱酸为通过吸入以降低该弱酸药物在上呼吸道中的副作用。
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