CN104710398A - 鲁比前列酮的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及鲁比前列酮的新晶型、其制备方法以及该晶型在制备药物中的应用，并通过X-射线粉末衍射、红外光谱、差示扫描量热分析对该晶型进行了表征。该晶型具有纯度高、稳定性好、易于制备的优点，更适于存放和使用，能更好的应用于鲁比前列酮原料药及制剂的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及鲁比前列酮的新晶型及其制备方法，以及该晶型在制备药物中的应用。
背景技术
鲁比前列酮由Sucampo(苏坎波)制药公司联合雅培和武田共同开发，于2006年首次在美国上市，用于治疗成人慢性特发性便秘、18岁以上女性患者便秘型肠易激综合症。鲁比前列酮为***素类化合物，即(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，该化合物常以以下的互变异构的形式存在：
鲁比前列酮为局限性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
目前多数工艺得到的鲁比前列酮产品为油状物，给制剂生产和贮存带来不便，因此需要开发适合药用的鲁比前列酮晶型。目前对鲁比前列酮晶型的报道还比较少，仅CN101318948A公开了鲁比前列酮的一种晶体、其制备方法及用途，WO2011072383公开了鲁比前列酮的纯化方法，同时公开了其叔丁胺盐的一种晶型，WO2011091513公开了鲁比前列酮的一种多晶型。因此，开发更多的鲁比前列酮晶型很有必要，可以为鲁比前列酮的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。
发明内容
发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了鲁比前列酮的新晶型，本发明基于此发现而完成，该晶型具有纯度高、稳定性好的优点，并且存放和使用均较油状物方便，能更好的应用于鲁比前列酮原料药及制剂的制备。
本发明第一方面提供了一种鲁比前列酮的新晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、20.1±0.2°处有特征峰；
具体地，所述鲁比前列酮的新晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°处有特征峰；
更具体地，所述鲁比前列酮的新晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰；
在本发明的一个优选实施例中，所述鲁比前列酮的新晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明所述鲁比前列酮的新晶型经红外吸收(IR)分析测定，其红外吸收光谱在3348.24cm-1、2961.12cm-1、2934.02cm-1、2859.62cm-1、1727.33cm-1、1468.81cm-1、1011.44cm-1处有特征吸收谱带；
具体地，所述鲁比前列酮的新晶型，其红外吸收光谱在3348.24cm-1、2961.12cm-1、2934.02cm-1、2859.62cm-1、1727.33cm-1、1468.81cm-1、1412.32cm-1、1381.02cm-1、1242.91cm-1、1155.17cm-1、1051.28cm-1、1011.44cm-1、909.41cm-1、725.12cm-1处有特征吸收谱带；
在本发明优选实施例中，所述鲁比前列酮的新晶型具有如图2所示的红外吸收光谱。
本发明所述鲁比前列酮的新晶型经差示扫描量热分析(DSC)显示，其DSC图谱在39～69℃范围内出现吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在58±2℃处；在本发明的实施例中，所述鲁比前列酮的新晶型具有如图3所示的DSC图谱。
本发明第二方面提供一种本发明第一方面所述鲁比前列酮的新晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将鲁比前列酮溶解在溶剂A中形成鲁比前列酮溶液；(2)通过降温和/或添加另一种低极性溶剂B得到鲁比前列酮的新晶型；
其中，所述溶剂A选自乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯， 优选乙酸异丙酯；所述溶剂B选自正己烷、环己烷、正庚烷或它们的混合物，优选正庚烷；
步骤(2)所述的降温优选降温至-10℃～20℃，更优选0～10℃。
本发明第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述鲁比前列酮的新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明第四方面提供本发明第一方面所述鲁比前列酮的新晶型在制备用于治疗成人慢性特发性便秘、18岁以上女性患者便秘型肠易激综合症的药物中的应用。
本发明第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗成人慢性特发性便秘、18岁以上女性患者便秘型肠易激综合症的药物中的应用。
本发明所述鲁比前列酮的新晶型具有纯度高、稳定性好的优点，产品纯度在99.85％以上，且制备方法简单，易于操作，安全性好，收率在82.5％以上，在优选方案中收率可达到90.0％；存放和使用均较油状物方便，能更好的应用于鲁比前列酮原料药及制剂的制备。
附图说明
图1：实施例1制备的鲁比前列酮新晶型的X-RPD图谱；
图2：实施例1制备的鲁比前列酮新晶型的红外吸收光谱；
图3：实施例1制备的鲁比前列酮新晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护范围的任何限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到。化合物(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸-5-烯苄酯可以从上海天伟生物制药有限公司购买获得，三乙基硅烷可以从浙江胡涂硅有限公司购买获得。
本发明所用的检测仪器：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1
测试方法：将重3-5mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以12.5℃/min的扫描速率加热至150℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)红外光谱仪
仪器型号：Bruker TENSOR 27
测试方法：称取样品1-2mg，加入200目的KBr粉末200mg，于红外灯下在玛瑙乳钵中研磨均匀，压片(厚度约1mm)后进行红外扫描测定。
制备例：鲁比前列酮油状物的制备
将(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸-5-烯苄酯(2.5g)加入到20mL的乙醇中，加入氢氧化钯炭，使用3g的三乙基硅烷加入到20mL乙醇中，稀释后加入到上述溶液中，20～25℃下反应30分钟，过滤后，滤液浓缩得到油状物2.0g，即为鲁比前列酮油状物，反应式如下：
实施例1 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物1g溶于5mL乙酸异丙酯中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加75mL的正庚烷，搅拌2h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.9g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.96％，收率90.0％，经测定，其X-RPD图谱如图1所示，其红外吸收光谱如图2所示，其DSC图谱如图3所示。
实施例2 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法得到的鲁比前列酮油状物0.5g溶于2mL乙酸丙酯中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加25mL的正己烷，搅拌2h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.44g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.88％，收率88.0％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例3 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物0.5g溶于2mL乙酸异丁酯中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加20mL的正庚烷，搅拌2h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.45g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.95％，收率90.0％。经测定，其X -RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例4 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物1.0g溶于5mL乙酸异丁酯中，搅拌溶解，降温至0～10℃，滴加40mL的环己烷和20mL的正庚烷，搅拌2h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.85g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.86％，收率85.0％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例5 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物0.8g溶于4mL乙酸叔丁酯中，搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加40mL的正庚烷，搅拌2h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.66g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.92％，收率82.5％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例6 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物1.2g溶于6mL乙酸丁酯中，搅拌溶解，降温至-10～0℃，滴加40mL的环己烷，搅拌3h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体1.0g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.88％，收率83.3％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例7 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物0.5g溶于3mL乙酸异丙酯中，搅拌溶解，降温至-10～0℃，滴加45mL的正己烷，搅拌3h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.44g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.85％，收率88.0％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
实施例8 鲁比前列酮新晶型的制备
按制备例1方法制备得到的鲁比前列酮油状物1.0g溶于5mL乙酸异丙酯中，搅拌溶解，在10～20℃，滴加75mL的正庚烷，搅拌3h，缓慢析出白色固体，抽滤，减压干燥，得到白色固体0.8g，即鲁比前列酮的新晶型，纯度99.94％，收率80.0％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其红外光谱与图2基本一致，其DSC图谱与图3基本一致。
试验例：鲁比前列酮的稳定性对比试验
取实施例1、实施例2制备的鲁比前列酮新晶型和制备例制备的鲁比前列酮油状物样 品各1份，进行稳定性对比试验，分别放置在-20～-10℃和10～30℃的条件下，考察在10d、20d、30d、60d的稳定性，试验结果见表1。
具体的稳定性考察方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1.鲁比前列酮新晶型及油状物的稳定性试验结果
可以看出，鲁比前列酮新晶型的稳定性很好，显著优于油状物，能更好的应用于鲁比前列酮原料药及制剂的制备。
Claims (10)
1.一种鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、20.1±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，其红外吸收光谱在3348.24cm-1、2961.12cm-1、2934.02cm-1、2859.62cm-1、1727.33cm-1、1468.81cm-1、1011.44cm-1处有特征吸收谱带；具体地，其红外吸收光谱在3348.24cm-1、2961.12cm-1、2934.02cm-1、2859.62cm-1、1727.33cm-1、1468.81cm-1、1412.32cm-1、1381.02cm-1、1242.91cm-1、1155.17cm-1、1051.28cm-1、1011.44cm-1、909.41cm-1、725.12cm-1处有特征吸收谱带；更具体地，其具有如图2所示的红外吸收光谱。
6.根据权利要求1-4任一项所述的鲁比前列酮的新晶型，其特征在于，其DSC图谱在39～69℃范围内出现吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在58±2℃处；更具体地，其具有如图3所示的DSC图谱。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的鲁比前列酮的新晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将鲁比前列酮溶解在溶剂A中形成鲁比前列酮溶液；(2)通过降温和/或添加另一种低极性溶剂B得到鲁比前列酮的新晶型。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A选自乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯；优选乙酸异丙酯；
所述溶剂B选自正己烷、环己烷、正庚烷或它们的混合物，优选正庚烷；
步骤(2)所述的降温优选降温至-10℃～20℃，更优选0～10℃。
9.一种鲁比前列酮药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-6任一项所述的鲁比前列酮的新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。
10.权利要求1-6任一项所述的鲁比前列酮的新晶型或权利要求9所述的鲁比前列酮的药物组合物在制备用于治疗成人慢性特发性便秘、18岁以上女性患者便秘型肠易激综合症的药物中的应用。
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