CN104703984A - 作为杀真菌剂的大环吡啶-2-甲酰胺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及大环吡啶-2-甲酰胺和它们作为杀真菌剂的用途。本发明化合物可提供针对子囊菌类、担子菌类、半知菌类和卵菌类的保护。本发明提供控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：向以下位置中的至少一处施用杀真菌有效量的一种或多种所述化合物：所述真菌、所述植物和与所述植物相邻的区域。

Description

作为杀真菌剂的大环吡啶-2-甲酰胺

对相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月7日提交的美国临时申请61/643623的权益，将61/643623明确并入本申请作为参考。

背景技术

天然来源或合成来源的杀真菌剂是用于保护和/或治疗植物免受由农业相关真菌造成的破坏的化合物。通常，没有单一的杀真菌剂可用于所有情况。因此，正在研究生产可具有更好性能、更易使用和成本更低的杀真菌剂。

发明内容

本发明涉及大环吡啶-2-甲酰胺和它们作为杀真菌剂的用途。本发明化合物可提供针对子囊菌类(ascomycetes)、担子菌类(basidiomycetes)、半知菌类(deuteromycetes)和卵菌类(oomycetes)的保护。

本发明的一个实施方案可包括式I化合物：

R₁为H、-C(O)R₃或-CH₂OC(O)R₃；

R₂为H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、烷基硫基、芳基硫基或杂芳基硫基，它们各自取代有0、1或多个R₅、-CH₂R₄、-CH₂OC(O)R₄、-C(O)OR₄、-CH₂OS(O)₂R₄或-CH₂OR₄；

R₃为烷基或烷氧基，其取代有0、1或多个R₅；

R₄为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基或杂环基，它们各自取代有0、1或多个R₅；

R₅为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基，它们各自取代有0、1或多个R₆；和

R₆为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基。

本发明的另一实施方案可包括用于控制或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，其包含上述化合物和植物学上可接受的载体物质。

本发明另一个实施方案可包括用于控制或预防植物上真菌侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的一种或多种上述化合物施用至所述真菌、所述植物和与所述植物相邻的区域中的至少一个。

本领域技术人员理解的是，下面的术语在它们的定义内可包括一般性的"R"-基团，例如"术语烷氧基是指-OR取代基"。还应理解的是，在针对下面术语的定义内，这些"R"被包括在内用于说明的目的并且不应被理解为限制式I的取代情况或被式I的取代情况限制。

术语"烷基"是指支化的，非支化的或环状的碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语"烯基"是指支化的、非支化的或环状的含一个或多个双键的碳链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、环己烯基等。

术语"炔基"是指支化的或非支化的含一个或多个叁键的碳链，包括但不限于丙炔基、丁炔基等。

术语"芳基"是指含有0个杂原子的任意单环或二环芳族基团。

术语"杂环基"是指含有一个或多个杂原子的任意单环或二环芳族或非芳族环。

术语"烷氧基"是指-OR取代基。

术语"烷氧基羰基"是指-C(O)-OR取代基。

术语"烷基羰基"是指-C(O)-R取代基。

术语"烷基磺酰基"是指-SO₂-R取代基。

术语"卤代烷基磺酰基"是指-SO₂-R取代基，其中R完全或部分取代有Cl、F、I或Br或它们的任意组合。

术语"烷基硫基"是指-S-R取代基。

术语"卤代烷基硫基"是指烷基硫基，其取代有Cl、F、I或Br或它们的任意组合。

术语"烷基氨基羰基"是指-C(O)-N(H)-R取代基。

术语"二烷基氨基羰基"是指-C(O)-NR₂取代基。

术语"烷基环烷基氨基"是指取代有烷基的环烷基氨基取代基。

术语"三烷基甲硅烷基"是指-Si(R)₃。

术语"氰基"是指-C≡N取代基。

术语"羟基"是指-OH取代基。

术语"氨基"是指-NH₂取代基。

术语"烷基氨基"是指-N(H)-R取代基。

术语"二烷基氨基"是指-N(R)₂取代基。

术语"烷氧基烷氧基"是指-O(CH₂)_nO(CH₂)_n，其中n为1-3的整数。

术语"烷氧基烷基"是指烷氧基在烷基上的取代。

术语“芳基烷氧基”是指-O(CH₂)_nAr，其中n为选自1、2、3、4、5或6的整数。

术语“芳基烷基”是指-(CH₂)_nAr，其中n为选自1、2、3、4、5或6的整数。

术语"卤代烷氧基烷基"是指烷氧基在烷基上的取代，其可部分取代有卤素原子。

术语"羟基烷基"是指取代有羟基的烷基。

术语"卤代烷氧基"是指-OR-X取代基，其中X为Cl、F、Br或I或它们的任意组合。

术语"卤代烷基"是指取代有Cl、F、I或Br或它们的任意组合的烷基。

术语"卤代烯基"是指取代有Cl、F、I或Br或它们的任意组合的烯基。

术语"卤代炔基"是指取代有Cl、F、I或Br或它们的任意组合的炔基。

术语"卤素"或"卤代"是指一个或多个卤素原子，其被定义为F、Cl、Br和I。

术语"羟基羰基"是指-C(O)-OH取代基。

术语"硝基"是指-NO₂取代基。

在整个发明中，提及式I化合物时理解为也包括式I的非对映异构体、对映异构体和它们的混合物。在另一个实施方案中，式(I)被理解为还包括其盐或水合物。示例性的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。

本领域技术人员还理解的是，除非另有说明，其它取代也是允许的，条件是只要满足化学成键和应变能原则，并且产物仍表现出杀真菌活性。

本发明另一个实施方案为式I化合物保护植物防止受致植物病有机体侵袭或治疗受致植物病有机体感染的植物的用途，包括向土壤、植物、植物的部分、叶子和/或根部施用式I化合物或包含所述化合物的组合物。

此外，本发明的另一个实施方案为保护植物防止受致植物病有机体侵袭或治疗受致植物病有机体感染的植物的组合物，其包含式I化合物和植物学可接受的载体物质。

具体实施方式

本发明化合物可通过各种已知技术中的任意一种以化合物形式或以含有所述化合物的制剂形式来施用。例如，可将所述化合物施用至植物的根部或植物的叶子以控制各种真菌而不破坏植物的商业价值。所述物质可按任意常用制剂类型形式来施用，所述形式为例如溶液、粉尘、可润湿粉末、可流动浓缩物或乳油(emulsifiable concentrate)。

在一些实施方案中，本发明化合物以制剂形式来施用，所述制剂包含式I化合物中的一种或多种和植物学上可接受的载体。可将浓缩制剂分散在水或其它液体中以供施用，或制剂可以是粉尘样或颗粒状的，其然后可不经进一步处理即施用。所述制剂可根据农业化学领域中的常规方法来制备。

本发明考虑使用所有媒介物，可通过所述媒介物对一种或多种所述化合物进行配制以供递送并用作杀真菌剂。通常，制剂以含水混悬液或含水乳液形式来施用。上述混悬液或乳液可由水可溶性、水可混悬性或水可乳化性固体或液体制剂来制备，所述固体制剂通常称为可润湿粉末，所述液体制剂通常称为乳油、含水混悬液或混悬液浓缩物。可容易理解的是，可使用可向其中加入这些化合物的任意物质，条件是这实现所需用途而不显著妨碍这些化合物作为杀真菌剂的活性。

可被压制成水可分散颗粒的可润湿粉末包括式I化合物中的一种或多种、惰性载体和表面活性剂的紧密混合物(intimate mixture)。以可润湿粉末的总重量计，所述化合物在可润湿粉末中的浓度可为约10wt％至约90wt％，更优选为约25wt％至约75wt％。在可润湿粉末的制备中，可将所述化合物与任意微细分散的固体混合，所述固体为例如叶蜡石、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、活性白土、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱土、硅藻土或精制硅酸盐等。在上述操作中，通常将微细分散的载体和表面活性剂与所述化合物共混并研磨。

以所述浓缩物的总重量计，式I化合物的乳油可包括所述化合物在合适液体中的常规浓度，例如约1wt％至约50wt％。可将所述化合物溶于惰性载体和乳化剂中，所述惰性载体是水可混溶性溶剂或水不可混溶性有机溶剂的混合物。所述浓缩物可用水和油稀释以形成呈水包油型乳液形式的喷雾混合物。有用的有机溶剂包括石油中的芳族部分特别是高沸点萘部分和烯部分例如重芳族石脑油。也可使用其它有机溶剂例如萜类溶剂包括松香衍生物、脂族酮例如环己酮和复杂醇例如2-乙氧基乙醇。

可在本申请中有利地使用的乳化剂可由本领域技术人员来容易地确定并包括各种非离子乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂和两性乳化剂或两种或更多种乳化剂的共混物。可用于制备所述乳油的非离子乳化剂的实例包括聚亚烷基二醇醚及烷基和芳基酚、脂族醇、脂族胺或脂肪酸与环氧乙烷或环氧丙烷的缩合产物例如乙氧基化烷基酚和用多元醇或聚氧化烯增溶的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶盐(例如钙盐)、硫酸化聚乙二醇醚的油溶盐和磷酸化聚乙二醇醚的合适盐。

可用于制备本发明化合物的乳油的代表性有机液体为芳族液体例如二甲苯和丙基苯馏分；或混合的萘馏分、矿物油、取代的芳族有机液体例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油；各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪性二元醇和二元醇衍生物例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚和三甘醇的甲基醚等的二甲基酰胺,石油馏分或烃如矿物油、芳族溶剂、石蜡油等；植物油如大豆油、油菜籽油、橄榄油、蓖麻油、向日葵籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯；等等。在乳油的制备中也可使用两种或更多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，其中在一些情况下二甲苯是最优选的。在液体制剂中通常使用表面活性分散剂且以所述分散剂和一种或多种化合物的组合重量计，所述表面活性分散剂的量为0.1至20wt％。所述制剂也可含有其它相容的添加剂，例如植物生长调节剂和农业中使用的其它生物活性化合物。

含水混悬液包括一种或多种水不溶性式I化合物分散在含水媒介物中的混悬液，以含水混悬液的总重量计，浓度范围为约1wt％-约50wt％。混悬液如下制备：对一种或多种所述化合物进行微细研磨，将经研磨的物质剧烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和选自上述相同类型的表面活性剂构成。也可加入其它成分例如无机盐及合成胶或天然胶以增加含水媒介物的密度和粘度。

式I化合物也可按颗粒制剂形式来施用，所述颗粒制剂可特别用于施用至土壤。以颗粒制剂的总重量计，颗粒制剂通常含有分散在惰性载体中的约0.5wt％至约10wt％的所述化合物，所述惰性载体完全或大部分由粗略分散的惰性物质构成，所述惰性物质为例如活性白土、膨润土、硅藻土、粘土或类似的廉价物质。上述制剂通常如下制备：将所述化合物溶于合适的溶剂中，将其施用至颗粒载体，所述颗粒载体已被预成形为合适的粒度(范围为约0.5至3mm)。合适的溶剂为所述化合物可基本或完全溶于其中的溶剂。上述制剂也可如下制备：将所述载体、所述化合物和溶剂制成糊状或膏状，然后压碎并干燥以得到所需颗粒。

含有式I化合物的粉剂可如下制备：对呈粉末形式的一种或多种所述化合物和合适的粉尘状农用载体(例如高岭土、研碎的火山石等)进行充分混合。以粉剂的总重量计，所述粉剂可合适地含有约1wt％至约10wt％的所述化合物。

所述制剂还可含有辅助性表面活性剂以促进所述化合物沉积、润湿和渗透到目标作物和微生物上。这些辅助性表面活性剂可任选用作制剂中的组分或用作罐混合物(tank mix)。以水的喷雾体积计，辅助性表面活性剂的量将通常为0.01至1.0体积％，优选为0.05至0.5体积％。合适的辅助性表面活性剂包括但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成醇或乙氧基化天然醇、磺基琥珀酸的盐或磺基琥珀酸酯的盐、乙氧基化有机硅氧烷、乙氧基化脂肪胺和表面活性剂与矿物油或植物油的共混物,作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基苯酚乙氧化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸和阴离子表面活性剂的共混物；C₉-C₁₁烷基多糖苷；磷酸化醇乙氧化物；天然伯醇(C₁₂-C₁₆)乙氧化物；二仲丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端；壬基苯酚乙氧化物+尿素硝酸铵；乳化的甲基化籽油；三癸基醇(合成性)乙氧化物(8EO)；牛油胺乙氧化物(15EO)；PEG(400)二油酸酯-99。所述制剂也可包括水包油型乳液例如美国专利申请11/495,228中披露的那些水包油型乳液，将美国专利申请11/495,228中披露的内容专门引入本申请作为参考。

所述制剂可任选包括含有其它杀虫化合物的组合。上述其它杀虫化合物可以是杀真菌剂、杀昆虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨虫剂、杀节肢动物剂、杀细菌剂或它们的组合，所述其它杀虫化合物在就施用所选择的介质中与本发明化合物是相容的且不拮抗本发明化合物的活性。因此，在上述实施方案中，所述其它杀虫化合物用作针对相同或不同杀虫用途的补充性毒剂。所述组合物中的式I化合物和所述杀虫化合物通常可按1:100至100:1的重量比存在。

本发明化合物也可与其它杀真菌剂组合以形成杀真菌混合物和它们的协同混合物。本发明杀真菌化合物通常与一种或多种其它杀真菌剂组合施用以防治很多种不期望的病害。当与其它杀真菌剂组合施用时，本发明要求保护的化合物可与其它杀真菌剂配制在一起、可与其它杀真菌剂在容器中混合或可与其它杀真菌剂顺序施用。上述其它杀真菌剂可包括：2-(氰硫基甲硫基)-苯并噻唑(2-(thiocyanatomethylthio)-benzothiazole)、2-苯基-苯酚(2-phenylphenol)、8-羟基喹啉硫酸盐(8-hydroxyquinoline sulfate)、辛唑嘧菌胺(ametoctradin)、amisulbrom、抗霉素(antimycin)、白粉寄生孢(Ampelomycesquisqualis)、戊环唑(azaconazole)、腈嘧菌酯(azoxystrobin)、芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、枯草杆菌菌株QST713(Bacillus subtilis strain QST713)、苯霜灵(benalaxyl)、苯菌灵(benomyl)、苯噻菌胺酯(benthiavalicarb-isopropyl)、苄基氨基苯-磺酸(BABS)盐(benzylaminophene-sulfonate(BABS)salt)、碳酸氢盐(bicarbonates)、联苯(biphenyl)、叶枯唑(bismerthiazol)、联苯***醇(bitertanol)、bixafen、灭瘟素(blasticidin-S)、硼砂(borax)、波尔多液(Bordeaux Mixture)、烟酰胺(boscalid)、糠菌唑(bromuconazole)、乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)、石硫合剂(calcium polysulfide)、敌菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、多菌灵(carbendazim)、萎锈灵(carboxin)、环丙酰菌胺(carpropamid)、香芹酮(carvone)、chlazafenone、地茂散(chloroneb)、百菌清(chlorothalonil)、乙菌利(chlozolinate)、盾壳霉(Coniothyrium Minitans)、氢氧化铜(copper hydroxide)、辛酸酮(copper octanoate)、王铜(copper oxychloride)、硫酸铜(copper sulfate)、碱式硫酸铜(copper sulfate(tribasic))、氧化亚铜(cuprous oxide)、氰霜唑(cyazofamid)、环氟苄酰胺(cyflufenamid)、霜脲氰(cymoxanil)、环菌唑(cyproconazole)、嘧菌环胺(cyprodinil)、棉隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、1,2-亚乙基二(二硫代氨基甲酸铵)(diammonium ethylenebis-(dithiocarbamate))、苯氟磺胺(dichlofluanid)、双氯酚(dichlorophen)、双氯氰菌胺(diclocymet)、哒菌酮(diclomezine)、氯硝胺(dichloran)、乙霉威(diethofencarb)、苯醚甲环唑(difenoconazole)、野燕枯离子(difenzoquat ion)、氟嘧菌胺(diflumetorim)、烯酰吗啉(dimethomorph)、醚菌胺(dimoxystrobin)、烯唑醇(diniconazole)、烯唑醇-M(diniconazole-M)、消螨通(dinobuton)、二硝巴豆酸酯(dinocap)、二苯胺(diphenylamine)、二氰蒽醌(dithianon)、十二环吗啉(dodemorph)、十二环吗啉乙酸盐(dodemorph acetate)、多果定(dodine)、多果定游离碱(dodine free base)、敌瘟磷(edifenphos)、烯肟菌酯(enestrobin)、烯肟菌酯(enestroburin)、氟环唑(epoxiconazole)、噻唑菌胺(ethaboxam)、乙氧喹啉(ethoxyquin)、土菌灵(etridiazole)、噁唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、腈苯唑(fenbuconazole)、甲呋酰胺(fenfuram)、环酰菌胺(fenhexamid)、稻瘟酰胺(fenoxanil)、拌种咯(fenpiclonil)、苯锈啶(fenpropidin)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、fenpyrazamine、三苯锡(fentin)、三苯基乙酸锡(fentin acetate)、三苯基氢氧化锡(fentin hydroxide)、福美铁(ferbam)、嘧菌腙(ferimzone)、氟啶胺(fluazinam)、咯菌腈(fludioxonil)、氟吗啉(flumorph)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟吡菌酰胺(fluopyram)、氟氯菌核利(fluoroimide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、磺菌胺(flusulfamide)、氟噻菌净(flutianil)、氟酰胺(flutolanil)、粉唑醇(flutriafol)、fluxapyroxad、灭菌丹(folpet)、甲醛(formaldehyde)、三乙膦酸(fosetyl)、三乙膦酸铝(fosetyl aluminium)、麦穗宁(fuberidazole)、呋霜灵(furalaxyl)、呋吡菌胺(furametpyr)、双胍辛乙酸盐(guazatine)、双胍辛乙酸盐(guazatine acetate)、四硫钠(GY-81)、六氯苯(hexachlorobenzene)、己唑醇(hexaconazole)、噁霉灵(hymexazol)、抑霉唑(imazalil)、抑霉唑硫酸盐(imazalilsulfate)、亚胺唑(imibenconazole)、双胍辛胺(iminoctadine)、双胍辛胺三乙酸盐(iminoctadine triacetate)、双胍辛胺三(对十二烷基苯磺酸盐)[iminoctadinetris(albesilate)]、iodocarb、种菌唑(ipconazole)、ipfenpyrazolone、异稻瘟净(iprobenfos)、异菌脲(iprodione)、缬霉威(iprovalicarb)、稻瘟灵(isoprothiolane)、isopyrazam、异噻菌胺(isotianil)、春雷霉素(kasugamycin)、春雷霉素盐酸盐水合物(kasugamycin hydrochloride hydrate)、醚菌甲酯(kresoxim-methyl)、laminarin、代森锰铜(mancopper)、代森锰锌(mancozeb)、双炔酰菌胺(mandipropamid)、代森锰(maneb)、精甲霜灵(mefenoxam)、嘧菌胺(mepanipyrim)、灭锈胺(mepronil)、二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)、氯化汞(mercuric chloride)、***(mercuric oxide)、氯化亚汞(mercurous chloride)、甲霜灵(metalaxyl)、精甲霜灵(metalaxyl-M)、威百亩(metam)、安百亩(metam-ammonium)、metam-potassium、威百亩(metam-sodium)、叶菌唑(metconazole)、磺菌威(methasulfocarb)、碘甲烷(methyl iodide)、敌线酯(methylisothiocyanate)、代森联(metiram)、苯氧菌胺(metominostrobin)、苯菌酮(metrafenone)、米多霉素(mildiomycin)、腈菌唑(myclobutanil)、代森钠(nabam)、酞菌异丙酯(nitrothal-isopropyl)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、辛噻酮(octhilinone)、呋酰胺(ofurace)、油酸(脂肪酸)(oleic acid(fatty acid))、肟醚菌胺(orysastrobin)、噁霜灵(oxadixyl)、喹啉铜(oxine-copper)、噁咪唑(oxpoconazole fumarate)、氧化萎锈灵(oxycarboxin)、稻瘟酯(pefurazoate)、戊菌唑(penconazole)、戊菌隆(pencycuron)、penflufen、五氯酚(pentachlorophenol)、月桂酸五氯苯酯(pentachlorophenyl laurate)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)、膦酸(phosphonic acid)、四氯苯酞(phthalide)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、多抗霉素B(polyoxin B)、多抗霉素(polyoxin)、多氧霉素(polyoxorim)、碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、羟基喹啉硫酸钾(potassiumhydroquinoline sulfate)、烯丙苯噻唑(probenazole)、咪鲜胺(prochloraz)、腐霉利(procymidone)、霜霉威(propamocarb)、霜霉威盐酸盐(propamocarbhydrochloride)、丙环唑(propiconazole)、丙森锌(propineb)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)、唑胺菌酯(pyrametostrobin)、唑菌酯(pyraoxystrobin)、吡菌磷(pyrazophos)、pyribencarb、稗草丹(pyributicarb)、啶斑肟(pyrifenox)、嘧霉胺(pyrimethanil)、pyriofenone、咯喹酮(pyroquilon)、灭藻醌(quinoclamine)、苯氧喹啉(quinoxyfen)、五氯硝基苯(quintozene)、大虎杖提取物(Reynoutria sachalinensisextract)、sedaxane、硅噻菌胺(silthiofam)、硅氟唑(simeconazole)、2-苯基苯酚钠(sodium 2-phenyl phenoxide)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、五氯苯酚钠(sodium pentachlorophenoxide)、螺环菌胺(spiroxamine)、硫黄(sulfur)、SYP-048、木焦油(tar oil)、戊唑醇(tebuconazole)、异丁乙氧喹啉(tebufloquin)、四氯硝基苯(tecnazene)、四氟醚唑(tetraconazole)、噻菌灵(thiabendazole)、噻氟菌胺(thifluzamide)、甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)、福美双(thiram)、噻酰菌胺(tiadinil)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、甲苯氟磺胺(tolylfluanid)、***酮(triadimefon)、***醇(triadimenol)、咪唑嗪(triazoxide)、三环唑(tricyclazole)、十三吗啉(tridemorph)、肟菌酯(trifloxystrobin)、氟菌唑(triflumizole)、嗪氨灵(triforine)、灭菌唑(triticonazole)、井冈霉素(validamycin)、valifenalate、valiphenal、乙烯菌核利(vinclozolin)、代森锌(zineb)、福美锌(ziram)、苯酰菌胺(zoxamide)、假丝酵母(Candida oleophila)、枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、绿粘帚霉属种(Gliocladium spp.)、大隔孢拟射脉霉素(Phlebiopsis gigantean)、灰绿链霉菌(Streptomyces griseoviridis)、木霉属种(Trichoderma spp.)、(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亚胺)((R,S)-N-(3,5-dichlorophenyl)-2-(methoxymethyl)-succinimide)、1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)、1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物(l,3-dichloro-l,l,3,3-tetrafluoroacetone hydrate)、l-氯-2,4-二硝基萘(l-chloro-2,4-dinitronaphthalene)、l-氯-2-硝基丙烷(l-chloro-2-nitropropane)、2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇(2-(2-heptadecyl-2-imidazolin-l-yl)ethanol)、2,3-二氢-5-苯基-1,4-二硫杂环己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-dithi-ine-1,1,4,4-tetraoxide))、乙酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethyl mercury acetate)、氯化2-甲氧基乙基汞(2-methoxy ethylmercury chloride)、硅酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxy ethyl mercury silicate)、3-(4-氯苯基)-5-甲基绕丹宁(3-(4-chlorophenyl)-5-methyl rhodanine)、硫氰酸4-(2-硝基丙-l-烯基)苯酯(4-(2-nitroprop-l-enyl)phenyl thiocyanateme)、氨丙膦酸(ampropylfos)、敌菌灵(anilazine)、氧化福美双(azithiram)、多硫化钡(bariumpolysulfide)、铁菌清(Bayer 32394)、麦锈灵(benodanil)、醌肟腙(benquinox)、丙唑草隆(bentaluron)、苄烯酸(benzamacril)；苄烯酸异丁酯(benzamacril-isobutyl)、苯杂吗(benzamorf)、乐杀螨(binapacryl)、硫酸二(甲基汞)(bis(methyl mercury)sulfate)、氧化二(三丁基锡)(bis(tributyltin)oxide)、丁硫啶(buthiobate)、草菌盐(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)、吗菌威(carbamorph)、氰粉灵(CECA)、灭瘟唑(chlobenthiazone)、双胺灵(chloraniformethan)、苯咪唑菌(chlorfenazole)、四氯喹噁啉(chlorquinox)、咪菌酮(climbazole)、二(3-苯基水杨酸)铜(copper bis(3-phenylsalicylate))、铬酸锌铜(copper zinc chromate)、cufraneb、硫酸肼铜(cupric hydrazinium sulfate)、cuprobam、环糠酰胺(cyclafuramid)、氰菌灵(cypendazole)、酯菌胺(cyprofuram)、癸磷锡(decafentin)、二氯萘醌(dichlone)、菌核利(dichlozoline)、苄氯***醇(diclobutrazol)、甲菌定(dimethirimol)、敌螨通(dinocton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)、吡菌硫(dipyrithione)、灭菌磷(ditalimfos)、多敌菌(dodicin)、敌菌酮(drazoxolon)、稻瘟净(EBP)、枯瘟净(ESBP)、乙环唑(etaconazole)、代森硫(etem)、ethirim、敌磺钠(fenaminosulf)、咪菌腈(fenapanil)、种衣酯(fenitropan)、三氟苯唑(fluotrimazole)、灭菌胺(furcarbanil)、呋菌唑(furconazole)、顺式呋菌唑(furconazole-cis)、拌种胺(furmecyclox)、呋菌隆(furophanate)、果绿啶(glyodine)、灰黄霉素(griseofulvin)、丙烯酸喹啉酯(halacrinate)、噻茂铜(Hercules 3944)、环己硫磷(hexylthiofos)、丙环啶菌(ICIA0858)、壬氧磷胺(isopamphos)、氯苯咪菌酮(isovaledione)、邻酰胺(mebenil)、咪卡病西(mecarbinzid)、肼叉噁唑酮(metazoxolon)、呋菌胺(methfuroxam)、氰胍甲汞(methyl mercury dicyandiamide)、噻菌胺(metsulfovax)、代森环(milneb)、粘氯酸酐(mucochloric anhydride)、甲菌利(myclozolin)、N-3,5-二氯苯基琥珀酰亚胺(N-3,5-dichlorophenyl-succinimide)、N-(3-硝基苯基)衣糠酰亚胺(N-3-nitrophenyl itaconimide)、多马霉素(natamycin)、N-乙基汞基-4-甲苯磺酰苯胺(N-ethyl mercurio-4-toluenesulfonanilide)、二(N,N-二甲基二硫代氨基甲酸)镍(nickel bis(dimethyldithiocarbamate))、八氯酮(OCH)、N,N-二甲基二硫代氨基甲酸苯基汞(phenylmercury dimethyl dithiocarbamate)、硝酸苯基汞(phenylmercury nitrate)、氯瘟磷(phosdiphen)、硫菌威(prothiocarb)、胺丙威(prothiocarb hydrochloride)、吡喃灵(pyracarbolid)、啶菌腈(pyridinitril)、吡氧氯(pyroxychlor)、氯吡呋醚(pyroxyfur)、5-乙酰基-8-羟基喹啉(quinacetol)、喹菌盐(quinacetol sulfate)、酯菌腙(quinazamid)、喹唑菌酮(quinconazole)、吡咪唑菌(rabenzazole)、水杨酰胺(salicylanilide)、唑菌庚醇(SSF-109)、戊苯砜(sultropen)、福代硫(tecoram)、噻二氟(thiadifluor)、噻菌腈(thicyofen)、苯菌胺(thiochlorfenphim)、硫菌灵(thiophanate)、克杀螨(thioquinox)、硫氰苯甲酰胺(tioxymid)、***磷胺(triamiphos)、嘧菌醇(triarimol)、叶锈特(triazbutil)、水杨菌胺(trichlamide)、福美甲胂(urbacid)、灭杀威(zarilamide)和它们的任意组合。

另外，本发明化合物可与其它灭害剂组合，所述其它灭害剂包括杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨虫剂、杀节肢动物剂、杀细菌剂或它们的组合，所述其它灭害剂在就施用所选择的介质中与本发明化合物是相容的且不拮抗本发明化合物的活性以形成它们的杀虫混合物和协同混合物。本发明的杀真菌化合物可与一种或多种其它灭害剂组合施用以防治很多种不期望的害虫。当与其它灭害剂组合施用时，本发明要求保护的化合物可与其它灭害剂配制在一起、可与其它灭害剂在容器中混合或可与其它灭害剂顺序施用。常见的杀昆虫剂包括但不限于：:1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)、阿维菌素(abamectin)、高灭磷(acephate)、吡虫清(acetamiprid)、家蝇磷(acethion)、乙酰虫腈(acetoprole)、氟酯菊酯(acrinathrin)、丙烯腈(acrylonitrile)、棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、砜灭威(aldoxycarb)、艾氏剂(aldrin)、丙烯除虫菊(allethrin)、阿洛氨菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、α-蜕皮素(alpha-ecdysone)、α-硫丹(alpha-endosulfan)、赛果(amidithion)、灭害威(aminocarb)、胺吸磷(amiton)、胺吸磷草酸盐(amitonoxalate)、虫螨脒(amitraz)、新烟碱(anabasine)、艾噻达松(athidathion)、艾扎丁(azadirachtin)、唑啶磷(azamethiphos)、益棉磷(azinphos-ethyl)、保棉磷(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟硅酸钡(barium hexafluoro silicate)、熏虫菊(barthrin)、噁虫威(bendiocarb)、丙硫克拜威(benfuracarb)、杀虫磺(bensultap)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、反式丙烯除虫菊(bioallethrin)、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、双二氟虫脲(bistrifluron)、硼砂(borax)、硼酸(boricacid)、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴烯杀(bromocyclen)、溴-DDT、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、合杀威(bufencarb)、噻嗪酮(buprofezin)、畜虫威(butacarb)、特嘧硫磷(butathiofos)、丁叉威(butocarboxim)、丁酯磷(butonate)、氧丁叉威(butoxycarboxim)、硫线磷(cadusafos)、砷酸钙(calcium arsenate)、石硫合剂(calcium polysulfide)、毒杀芬(camphechlor)、氯灭杀威(carbanolate)、甲萘威(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、二硫化碳(carbondisulfide)、四氯化碳(carbon tetrachloride)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、巴丹(cartap)、盐酸巴丹(cartap hydrochloride)、氯虫酰胺(chlorantraniliprole)、冰片丹(chlorbicyclen)、氯丹(chlordane)、开蓬(chlordecone)、氯苯脒(chlordimeform)、盐酸氯苯脒(chlordimeformhydrochloride)、壤土氯磷(chlorethoxyfos)、氟唑虫清(chlorfenapyr)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、定虫隆(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿(chloroform)、氯化苦(chloropicrin)、氯腈肟磷(chlorphoxim)、氯吡唑磷(chlorprazophos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、氯甲硫磷(chlorthiophos)、环虫酰胺(chromafenozide)、瓜菊酯I(cinerin I)、瓜菊酯II(cinerin II)、瓜菊酯类(cinerins)、左旋反灭虫菊酯(cismethrin)、除线威(cloethocarb)、氯氰碘柳胺(closantel)、噻虫胺(clothianidin)、乙酰亚砷酸铜(copper acetoarsenite)、砷酸铜(copper arsenate)、环烷酸铜(copper naphthenate)、油酸酮(copper oleate)、库马磷(coumaphos)、畜虫磷(coumithoate)、克罗米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、氟铝酸钠(cryolite)、苯腈磷(cyanofenphos)、杀螟磷(cyanophos)、果虫磷(cyanthoate)、氰虫酰胺(cyantraniliprole)、环戊烯菊酯(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、灭蝇胺(cyromazine)、赛灭磷(cythioate)、DDT、一甲呋喃丹(decarbofuran)、溴氰菊酯(deltamethrin)、田乐磷(demephion)、田乐磷-O(demephion-O)、田乐磷-S(demephion-S)、内吸磷(demeton)、甲基内吸磷(demeton-methyl)、内吸磷-O(demeton-O)、内吸磷-O-甲基(demeton-O-methyl)、内吸磷-S(demeton-S)、内吸磷-S-甲基(demeton-S-methyl)、内吸磷-S-甲基硫(demeton-S-methylsulphon)、杀螨硫隆(diafenthiuron)、氯亚磷(dialifos)、硅藻土(diatomaceous earth)、二嗪农(diazinon)、异氯硫磷(dicapthon)、除线磷(dichlofenthion)、敌敌畏(dichlorvos)、N-(3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(dicresyl)、百治磷(dicrotophos)、环虫腈(dicyclanil)、狄氏剂(dieldrin)、氟脲杀(diflubenzuron)、dilor、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麦威(dimetan)、乐果(dimethoate)、苄菊酯(dimethrin)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、敌蝇威(dimetilan)、消螨酚(dinex)、dinex-diclexine、硝丙酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、呋虫胺(dinotefuran)、噁茂醚(diofenolan)、杀抗松(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、敌噁磷(dioxathion)、乙拌磷(disulfoton)、噻喃磷(dithicrofos)、右旋柠檬烯(d-limonene)、DNOC、DNOC-铵、DNOC-钾、DNOC-钠、多拉克汀(doramectin)、促蜕皮甾酮(ecdysterone)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emamectinbenzoate)、EMPC、烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、因毒磷(endothion)、异狄氏剂(endrin)、EPN、保幼醚(epofenonane)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、esdepalléthrine、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、etaphos、苯虫威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、乙虫腈(ethiprole)、乙虫腈-甲基(ethoate-methyl)、灭克磷(ethoprophos)、甲酸乙酯(ethyl formate)、乙基-DDD、1,2-二溴乙烷(ethylene dibromide)、1,2-二氯乙烷(ethylene dichloride)、环氧乙烷(ethylene oxide)、醚菊酯(etofenprox)、乙嘧硫磷(etrimfos)、EXD、氨磺磷(famphur)、克线磷(fenamiphos)、抗螨唑(fenazaflor)、皮蝇磷(fenchlorphos)、乙苯威(fenethacarb)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、杀螟硫磷(fenitrothion)、丁苯威(fenobucarb)、fenoxacrim、双氧威(fenoxycarb)、吡氯氰菊酯(fenpirithrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、丰索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、乙基倍硫磷(fenthion-ethyl)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟虫腈(fipronil)、氟啶虫酰胺(flonicamid)、氟虫酰胺(flubendiamide)、氟氯双苯隆(flucofuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟氰菊酯(flucythrinate)、嘧虫胺(flufenerim)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟丙苄醚(flufenprox)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、地虫磷(fonofos)、伐虫脒(formetanate)、盐酸伐虫脒、安果(formothion)、胺甲威(formparanate)、盐酸胺甲威、丁苯硫磷(fosmethilan)、甲基毒死蜱(fospirate)、伐线丹(fosthietan)、呋线威(furathiocarb)、糠醛菊酯(furethrin)、γ-三氟氯氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、γ-HCH、卤醚菊酯(halfenprox)、特丁苯酰肼(halofenozide)、HCH、HEOD、七氯(heptachlor)、庚虫磷(heptenophos)、速杀硫磷(heterophos)、氟铃脲(hexaflumuron)、HHDN、灭蚁腙(hydramethylnon)、氢氰酸(hydrogen cyanide)、蒙五一二(hydroprene)、喹啉威(hyquincarb)、吡虫啉(imidacloprid)、咪炔菊酯(imiprothrin)、茚虫威(indoxacarb)、碘甲烷(iodomethane)、IPSP、氯唑磷(isazofos)、碳氯灵(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、异艾氏剂(isodrin)、丙胺磷(isofenphos)、甲基异柳磷(isofenphos-methyl)、异丙威(isoprocarb)、稻瘟灵(isoprothiolane)、叶蚜磷(isothioate)、噁唑磷(isoxathion)、齐墩螨素(ivermectin)、茉莉菊酯I(jasmolin I)、茉莉菊酯II(jasmolin II)、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素I(juvenile hormone I)、保幼激素II(juvenile hormone II)、保幼激素III(juvenile hormone III)、克来范(kelevan)、蒙七七七(kinoprene)、λ-三氟氯氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、砷酸铅(lead arsenate)、lepimectin、溴苯磷(leptophos)、林丹(lindane)、啶虫磷(lirimfos)、氟丙氧脲(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、马拉硫磷(malathion)、苄丙二腈(malonoben)、叠氮磷(mazidox)、灭蚜磷(mecarbam)、甲基灭蚜磷(mecarphon)、灭蚜松(menazon)、二噻磷(mephosfolan)、氯化亚汞(mercurouschloride)、甲亚砜磷(mesulfenfos)、氰氟虫腙(metaflumizone)、虫螨畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、灭虫威(methiocarb)、丁烯胺磷(methocrotophos)、灭多虫(methomyl)、蒙五一五(methoprene)、methoxychlor、甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)、溴甲烷(methylbromide)、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、三氯乙烷(methylchloroform)、二氯甲烷(methylene chloride)、氧卞氟菊酯(metofluthrin)、速灭威(metolcarb)、噁虫酮(metoxadiazone)、速灭磷(mevinphos)、自克威(mexacarbate)、米尔螨素(milbemectin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、丙胺氟磷(mipafox)、灭蚁灵(mirex)、molosultap、久效磷(monocrotophos)、monomehypo、monosultap、茂果(morphothion)、莫西克丁(moxidectin)、萘肽磷(naftalofos)、二溴磷(naled)、萘(naphthalene)、烟碱(nicotine)、氟蚁灵(nifluridide)、硝胺烯啶(nitenpyram)、硝虫噻嗪(nithiazine)、腈叉威(nitrilacarb)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氧乐果(omethoate)、甲氨叉威(oxamyl)、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、异砜磷(oxydeprofos)、砜拌磷(oxydisulfoton)、对二氯苯(para-dichlorobenzene)、对硫磷(parathion)、甲基对硫磷(parathion-methyl)、氟幼脲(penfluron)、五氯酚(pentachlorophenol)、苄氯菊脂(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、棉安磷(phosfolan)、亚胺硫磷(phosmet)、对氯硫磷(phosnichlor)、磷胺(phosphamidon)、磷化氢(phosphine)、肟硫磷(phoxim)、甲基肟硫磷(phoxim-methyl)、甲胺嘧磷(pirimetaphos)、抗蚜威(pirimicarb)、乙基虫螨磷(pirimiphos-ethyl)、甲基虫螨磷(pirimiphos-methyl)、***(potassium arsenite)、硫氰酸钾(potassium thiocyanate)、pp’-DDT、炔酮菊酯(prallethrin)、早熟素I(precocene I)、早熟素II(precocene II)、早熟素III(precocene III)、酰胺嘧啶啉(primidophos)、丙溴磷(profenofos)、环丙氟灵(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛杀威(promecarb)、丙虫磷(propaphos)、烯虫磷(propetamphos)、残杀威(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、丙硫磷(prothiofos)、发果(prothoate)、protrifenbute、吡唑硫磷(pyraclofos)、pyrafluprole、吡菌磷(pyrazophos)、反灭虫菊(pyresmethrin)、除虫菊酯I(pyrethrin I)、除虫菊酯II(pyrethrin II)、除虫菊(pyrethrins)、哒螨酮(pyridaben)、啶虫丙醚(pyridalyl)、打杀磷(pyridaphenthion)、pyrifluquinazon、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、嘧啶磷(pyrimitate)、pyriprole、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苦木(quassia)、喹噁啉(quinalphos)、甲基喹噁啉(quinalphos-methyl)、喹塞昂(quinothion)、碘醚柳胺(rafoxanide)、苄呋菊酯(resmethrin)、鱼藤酮(rotenone)、鱼泥汀(ryania)、沙巴草(sabadilla)、八甲磷(schradan)、赛拉菌素(selamectin)、灭虫硅醚(silafluofen)、硅胶(silica gel)、***(sodium arsenite)、氟化钠(sodium fluoride)、六氟硅酸钠(sodium hexafluorosilicate)、硫氰酸钠(sodiumthiocyanate)、苏果(sophamide)、多虫菌素(spinetoram)、艾克敌(spinosad)、螺甲螨酯(spiromesifen)、spirotetramat、磺苯醚隆(sulcofuron)、磺苯醚隆-钠(sulcofuron-sodium)、氟虫胺(sulfluramid)、硫特普(sulfotep)、sulfoxaflor、硫酰氟(sulfuryl fluoride)、乙丙硫磷(sulprofos)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、噻螨威(tazimcarb)、TDE、双苯酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、嘧丙磷(tebupirimfos)、伏虫隆(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、双硫磷(temephos)、TEPP、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、特丁磷(terbufos)、四氯乙烷(tetrachloroethane)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、胺菊酯(tetramethrin)、tetramethylfluthrin、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、噻虫啉(thiacloprid)、噻虫嗪(thiamethoxam)、噻氯磷(thicrofos)、抗虫威(thiocarboxime)、硫环杀(thiocyclam)、硫环杀草酸盐(thiocyclam oxalate)、硫双灭多威(thiodicarb)、特氨叉威(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiometon)、杀虫双(thiosultap)、杀虫双-二钠(thiosultap-disodium)、杀虫双-单钠(thiosultap-monosodium)、敌贝特(thuringiensin)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)、反氯菊酯(transpermethrin)、苯螨噻(triarathene)、醚苯磺隆(triazamate)、***磷(triazophos)、敌百虫(trichlorfon)、异皮蝇磷(trichlormetaphos-3)、壤虫磷(trichloronat)、氯苯乙丙磷(trifenofos)、杀虫隆(triflumuron)、混杀威(trimethacarb)、硫烯酸酯(triprene)、蚜灭多(vamidothion)、vaniliprole、XMC、灭杀威(xylylcarb)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、zolaprofos和它们的任意组合。

另外，本发明化合物可与在就施用所选择的介质中与本发明化合物是相容的且不拮抗本发明化合物的活性的除草剂组合以形成它们的杀虫混合物和协同混合物。本发明的杀真菌化合物可与一种或多种除草剂组合施用以防治很多种不期望的植物。当与除草剂组合施用时，本发明要求保护的化合物可与除草剂配制在一起、可与除草剂在容器中混合或可与除草剂顺序施用。常见的除草剂包括但不限于：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；2,4,5-TB；刈草胺(acetochlor)、三氟羧草醚(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、甲草胺(alachlor)、草毒死(allidochlor)、禾草灭(alloxydim)、烯丙醇、五氯戊酮酸(alorac)、特津酮(ametridione)、莠灭净(ametryn)、特草嗪酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、磺氨磺隆(amidosulfuron)、环丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、氯氨基吡啶酸(aminopyralid)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、杀草强(amitrole)、氨基磺酸铵(ammonium sulfamate)、莎稗磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、磺草灵(asulam)、莠去通(atraton)、莠去津(atrazine)、唑啶炔草(azafenidin)、四唑磺隆(azimsulfuron)、叠氮净(aziprotryne)、燕麦灵(barban)、BCPC、氟丁酰草胺(beflubutamid)、草除灵(benazolin)、bencarbazone、氟草胺(benfluralin)、呋草磺(benfuresate)、苄嘧磺隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、噻草平(bentazone)、胺酸杀(benzadox)、双苯嘧草酮(benzfendizone)、苄草胺(benzipram)、苯并双环酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟磺胺草(benzofluor)、新燕灵(benzoylprop)、噻草隆(benzthiazuron)、bicyclopyrone、治草醚(bifenox)、双丙氨酰膦(bilanafos)、双嘧苯甲酸(bispyribac)、硼砂(borax)、除草定(bromacil)、糠草腈(bromobonil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、杀草全(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、杀莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草膦(butamifos)、丁烯草胺(butenachlor)、特咪唑草(buthidazole)、丁噻隆(buthiuron)、地乐胺(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、炔草隆(buturon)、苏达灭(butylate)、二甲胂酸(cacodylic acid)、苯酮唑(cafenstrole)、氯酸钙(calciumchlorate)、氰氨化钙(calcium cyanamide)、克草胺酯(cambendichlor)、卡巴草灵(carbasulam)、长杀草(carbetamide)、特噁唑威(carboxazole)、chlorprocarb、氟酮唑草(carfentrazone)、CDEA、CEPC、氯硝醚(chlomethoxyfen)、草灭平(chloramben)、丁酰草胺(chloranocryl)、炔禾灵(chlorazifop)、可乐津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔灵(chlorbufam)、乙氧苯隆(chloreturon)、伐草克(chlorfenac)、燕麦酯(chlorfenprop)、氟嘧杀(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、草枯醚(chlornitrofen)、三氯丙酸(chloropon)、氯麦隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羟敌草腈(chloroxynil)、氯苯胺灵(chlorpropham)、绿磺隆(chlorsulfuron)、氯酞酸(chlorthal)、草克乐(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、环庚草醚(cinmethylin)、醚磺隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、烯草酮(clethodim)、碘氯啶酯(cliodinate)、炔草酯(clodinafop)、氯丁草(clofop)、异噁草酮(clomazone)、稗草胺(clomeprop)、调果酸(cloprop)、环丁烯草酮(cloproxydim)、二氯吡啶酸(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、CMA、硫酸铜、CPMF、CPPC、醚草敏(credazine)、甲酚(cresol)、苄草隆(cumyluron)、氰草净(cyanatryn)、氰草津(cyanazine)、草灭特(cycloate)、环丙磺隆(cyclosulfamuron)、噻草酮(cycloxydim)、环莠隆(cycluron)、氰氟草酯(cyhalofop)、牧草快(cyperquat)、环丙津(cyprazine)、三环塞草胺(cyprazole)、环酰草胺(cypromid)、香草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、棉隆(dazomet)、敌草乐(delachlor)、甜菜安(desmedipham)、敌草净(desmetryn)、燕麦敌(di-allate)、麦草畏(dicamba)、敌草腈(dichlobenil)、氯全隆(dichloralurea)、苄胺灵(dichlormate)、2,4-滴丙酸(dichlorprop)、精2,4-滴丙酸(dichlorprop-P)、氯甲草(diclofop)、唑嘧磺胺(diclosulam)、二乙除草双(diethamquat)、安塔(diethatyl)、氟苯戊烯酸(difenopenten)、枯莠隆(difenoxuron)、苯敌快(difenzoquat)、吡氟酰草胺(diflufenican)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、噁唑隆(dimefuron)、哌草丹(dimepiperate)、克草胺(dimethachlor)、戊草津(dimethametryn)、二甲吩草胺(dimethenamid)、精二甲吩草胺(dimethenamid-P)、敌灭生(dimexano)、敌米达松(dimidazon)、敌乐胺(dinitramine)、地乐特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地乐酚(dinoseb)、特乐酚(dinoterb)、草乃敌(diphenamid)、杀草净(dipropetryn)、敌草快(diquat)、2,4-滴硫酸(disul)、氟硫草定(dithiopyr)、敌草隆(diuron)、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津(eglinazine)、草藻灭(endothal)、磺唑草(epronaz)、EPTC、抑草蓬(erbon)、禾草畏(esprocarb)、丁氟消草(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、噻二唑隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙呋草磺(ethofumesate)、氯氟草醚(ethoxyfen)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、乙胺草醚(etnipromid)、乙氧苯酰草(etobenzanid)、EXD、酰苯磺威(fenasulam)、2,4,5-涕丙酸(fenoprop)、噁唑禾草灵(fenoxaprop)、精噁唑禾草灵(fenoxaprop-P)、fenoxasulfone、氯苯氧乙醇(fenteracol)、噻唑禾草灵(fenthiaprop)、四唑草胺(fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亚铁(ferrous sulfate)、氟燕灵(flamprop)、强氟燕灵(flamprop-M)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、双氟磺草胺(florasulam)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、异丙吡草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟消草(fluchloralin)、氟噻草胺(flufenacet)、氟苯吡草(flufenican)、氟哒嗪草酯(flufenpyr)、氟唑啶草(flumetsulam)、三氟噁嗪(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、炔草胺(flumipropyn)、伏草隆(fluometuron)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、唑啶草(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟苯隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、flupropacil、四氟丙酸(flupropanate)、氟啶磺隆(flupyrsulfuron)、氟草同(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、达草氟(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、膦铵素(fosamine)、氟呋草醚(furyloxyfen)、草铵膦(glufosinate)、精草铵膦(glufosinate-P)、草甘膦(glyphosate)、氟硝磺酰胺(halosafen)、吡氯磺隆(halosulfuron)、卤草定(haloxydine)、氟吡禾灵(haloxyfop)、精氟吡禾灵(haloxyfop-P)、六氯丙酮(hexachloroacetone)、六氟胂酸盐(hexaflurate)、六嗪酮(hexazinone)、咪草酯(imazamethabenz)、咪草啶酸(imazamox)、甲咪唑烟酸(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草喹(imazaquin)、咪草烟(imazethapyr)、啶咪磺隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、indaziflam、碘草腈(iodobonil)、碘甲烷(iodomethane)、碘磺隆(iodosulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、抑草津(ipazine)、ipfencarbazone、丙草定(iprymidam)、丁咪胺(isocarbamid)、异草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、异草完隆(isonoruron)、氮草(isopolinate)、异丙乐灵(isopropalin)、异丙隆(isoproturon)、异恶隆(isouron)、异噁酰草胺(isoxaben)、异噁氯草酮(isoxachlortole)、异噁氟草酮(isoxaflutole)、噁草醚(isoxapyrifop)、特胺灵(karbutilate)、ketospiradox、乳氟禾草灵(lactofen)、环草定(lenacil)、利谷隆(linuron)、甲基胂酸(MAA)、甲胂一铵(MAMA)、2甲4氯(MCPA)、酚硫杀(MCPA-thioethyl)、2甲4氯丁酸(MCPB)、2甲4氯丙酸(mecoprop)、精2甲4氯丙酸(mecoprop-P)、丁硝酚(medinoterb)、苯噻酰草胺(mefenacet)、氟磺酰草胺(mefluidide)、灭莠津(mesoprazine)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、甲基磺草酮(mesotrione)、威百亩(metam)、噁唑酰草胺(metamifop)、苯嗪草酮(metamitron)、吡草胺(metazachlor)、双醚氯吡嘧磺隆(metazosulfuron)、氟哒草(metflurazon)、噻唑隆(methabenzthiazuron)、氟烯硝草(methalpropalin)、灭草定(methazole)、甲硫苯威(methiobencarb)、methiozolin、灭草恒(methiuron)、醚草通(methometon)、盖草津(methoprotryne)、溴甲烷(methylbromide)、异硫氰酸甲酯、苯丙隆(methyldymron)、色满隆(metobenzuron)、秀谷隆(metobromuron)、异丙甲草胺(metolachlor)、唑草磺胺(metosulam)、甲氧隆(metoxuron)、嗪草酮(metribuzin)、甲磺隆(metsulfuron)、草达灭(molinate)、庚酰草胺(monalide)、特噁唑隆(monisouron)、单氯代乙酸(monochloroaceticacid)、绿谷隆(monolinuron)、灭草隆(monuron)、伐草快(morfamquat)、甲胂一钠(MSMA)、萘丙胺(naproanilide)、敌草胺(napropamide)、萘草胺(naptalam)、草不隆(neburon)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、吡氯草胺(nipyraclofen)、甲磺乐灵(nitralin)、除草醚(nitrofen)、三氟甲草醚(nitrofluorfen)、达草灭(norflurazon)、草完隆(noruron)、八氯酮(OCH)、坪草丹(orbencarb)、邻-二氯苯(ortho-dichlorobenzene)、orthosulfamuron、黄草消(oryzalin)、炔丙噁唑草(oxadiargyl)、噁草灵(oxadiazon)、噁杀草敏(oxapyrazon)、环丙氧磺隆(oxasulfuron)、氯噁嗪草(oxaziclomefone)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、对伏隆(parafluron)、百草枯(paraquat)、克草猛(pebulate)、壬酸(pelargonic acid)、胺硝草(pendimethalin)、五氟磺草胺(penoxsulam)、五氯酚(pentachlorophenol)、甲氯酰草胺(pentanochlor)、戊噁唑草(pentoxazone)、氟草磺胺(perfluidone)、烯草胺(pethoxamid)、棉胺宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、甜菜宁-乙基(phenmedipham-ethyl)、稀草隆(phenobenzuron)、乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)、氨氯吡啶酸(picloram)、氟吡草胺(picolinafen)、pinoxaden、哌草磷(piperophos)、***(potassium arsenite)、叠氮化钾(potassium azide)、氰酸钾(potassium cyanate)、冰草胺(pretilachlor)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、环氰津(procyazine)、氨氟乐灵(prodiamine)、氟唑草胺(profluazol)、环丙氟灵(profluralin)、环苯草酮(profoxydim)、丙草止津(proglinazine)、扑灭通(prometon)、扑草净(prometryn)、毒草安(propachlor)、敌稗(propanil)、喔草酯(propaquizafop)、扑灭津(propazine)、苯胺灵(propham)、异丙草胺(propisochlor)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、嗪咪唑嘧磺隆(propyrisulfuron)、炔苯酰草胺(propyzamide)、磺亚胺草(prosulfalin)、苄草丹(prosulfocarb)、氟丙磺隆(prosulfuron)、扑灭生(proxan)、广草胺(prynachlor)、比达农(pydanon)、双唑草腈(pyraclonil)、氟唑草酯(pyraflufen)、pyrasulfotole、吡唑特(pyrazolynate)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、苄草唑(pyrazoxyfen)、嘧苯草肟(pyribenzoxim)、稗草丹(pyributicarb)、氯草定(pyriclor)、pyridafol、哒草特(pyridate)、环酯草醚(pyriftalid)、肟啶草(pyriminobac)、pyrimisulfan、嘧硫草醚(pyrithiobac)、pyroxasulfone、甲氧磺草胺(pyroxsulam)、二氯喹啉酸(quinclorac)、氯甲喹啉酸(quinmerac)、灭藻醌(quinoclamine)、氯藻胺(quinonamid)、喹禾灵(quizalofop)、精喹禾灵(quizalofop-P)、硫氰苯乙胺(rhodethanil)、玉嘧磺隆(rimsulfuron)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、S-异丙甲草胺(S-metolachlor)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、稀禾定(sethoxydim)、环草隆(siduron)、西玛津(simazine)、西玛通(simeton)、西草净(simetryn)、氯乙酸(SMA)、***(sodium arsenite)、叠氮化钠(sodiumazide)、氯酸钠(sodium chlorate)、磺草酮(sulcotrione)、草克死(sulfallate)、磺胺草唑(sulfentrazone)、嘧磺隆(sulfometuron)、乙磺磺隆(sulfosulfuron)、硫酸(sulfuric acid)、吖庚磺酯(sulglycapin)、灭草灵(swep)、三氯醋酸(TCA)、牧草胺(tebutam)、丁唑隆(tebuthiuron)、tefuryltrione、tembotrione、吡喃草酮(tepraloxydim)、特草定(terbacil)、特草灵(terbucarb)、猛杀草(terbuchlor)、甲氧去草净(terbumeton)、特丁津(terbuthylazine)、去草净(terbutryn)、氟氧隆(tetrafluron)、噻醚草胺(thenylchlor)、赛唑隆(thiazafluron)、噻草啶(thiazopyr)、噻二唑胺(thidiazimin)、赛二唑素(thidiazuron)、噻酮磺隆-甲基(thiencarbazone-methyl)、噻磺隆(thifensulfuron)、禾草丹(thiobencarb)、丁草威(tiocarbazil)、嘧草胺(tioclorim)、topramezone、苯草酮(tralkoxydim)、triafamone、野麦畏(tri-allate)、醚苯磺隆(triasulfuron)、三嗪氟草胺(triaziflam)、苯磺隆(tribenuron)、杀草畏(tricamba)、三氯吡氧乙酸(triclopyr)、灭草环(tridiphane)、草达津(trietazine)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟乐灵(trifluralin)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、三氟苯氧丙酸(trifop)、三氟禾草肟(trifopsime)、三羟基三嗪(trihydroxytriazine)、三甲隆(trimeturon)、茚草酮(tripropindan)、草达克(tritac)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、灭草猛(vernolate)和二甲苯草胺(xylachlor)。

本发明一个实施方案为用于控制和预防真菌侵袭的方法。该方法包括向土壤、植物、根部、叶子、真菌的位置或待预防侵袭的位置(例如施用至谷物或葡萄植物)施用杀真菌有效量的一种或多种式I化合物。所述化合物适于在杀真菌水平治疗各种植物，同时表现出低植物毒性。所述化合物可按保护剂和/或铲除剂形式来使用。

已经发现，所述化合物已被发现具有显著的杀真菌效果，特别是对于农业用途。对于用于农作物和园艺作物，许多化合物是特别有效的。

本领域技术人员应理解的是，所述化合物对于前述真菌的效力确立了所述化合物作为杀真菌剂的一般用途。

所述化合物具有宽范围的抗真菌病原体的活性。示例性病原体可包括但不限于小麦斑枯病(wheat leaf blotch)(小麦叶斑病病原菌(Septoria tritici)，也称为禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola))、小麦叶锈病(brown rust)(禾叶锈菌(Puccinia triticina))、条锈病(stripe rust)(条锈菌(Puccinia striiformis))和叶斑病(斐济球腔菌(Mycosphaerella fujiensis))。待施用的活性物质的确切量不但取决于所施用的具体活性物质，而且取决于所需要的具体作用、待控制的真菌物种及其生长阶段和待与所述化合物接触的植物部位或其它产品。因此，所有所述化合物和含有所述化合物的制剂当浓度类似时或抗相同真菌物种时可能不是同等有效的。

所述化合物可按病害抑制和植物学上可接受的量而有效用于植物。术语"病害抑制和植物学上可接受的量"是指杀死或抑制待控制的植物病害但对植物没有显著毒性的化合物的量。该量通常为约0.1至约1000ppm(百万分数)，优选为1至500ppm。所需化合物的确切量随待控制的真菌病害、所使用的制剂类型、施用的方法、具体的植物物种、气候条件等而变化。合适的施用率通常为约0.10至约4磅/英亩(约0.01至0.45克/平方米(g/m²))。

在不丧失所需作用的情况下可扩大或改变本申请给出的任意范围或所需值，这对于本领域技术人员理解本申请教导的内容来说是显而易见的。

所述式I化合物可用公知的化学方法来制备。本申请未具体提及的中间体为商购的、可通过化学文献中披露的路线来制备或可使用标准操作从商业起始物质很容易地合成。

一般方案

下面的方案说明了生成式(I)的吡啶-2-甲酰胺化合物的方法。提供下面的描述和实施例用于说明目的并且不应被理解为对取代基或取代模式进行限制。

如方案1步骤a中所示，式III化合物可通过用保护基例如叔丁氧基羰基(Boc)保护式II得到氨基甲酸叔丁酯来制备，然后在碱性条件(例如用N,N-二乙基乙二胺实现的条件)下断裂头部的吡啶-2-甲酸酯。随后，可在氧化条件下制备式IVa化合物，所述氧化条件为例如在溶剂***例如乙腈(CH₃CN)、乙酸乙酯(EtOAc)和水(H₂O)中使用高碘酸钠(NaIO₄)和三氯化钌(RuCl₃)。如步骤c所示，式V化合物(其中X为卤素例如碘和溴)可从式IVa化合物通过用2-巯基吡啶-N-氧化物处理来制备，并且在卤素源(例如碘仿和溴三氯甲烷)的存在下照射或加热所得酯，得到式V化合物。式VIa化合物(其中R₂为H)可如步骤d中所示通过还原V(其中X为溴)来制备，所述还原是在自由基条件下用氢化物例如氢化三丁基锡(Bu₃SnH)和引发剂例如偶氮二异丁腈(AIBN)进行。式VIa化合物(其中R₂为取代的苯基)可如步骤e中所示来制备：在锌粉、催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)和配体例如三(邻甲苯基)膦(P(邻甲苯基)₃)存在下和在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用取代的芳基卤化物处理式V化合物(其中X为卤素)。

方案1

在方案2中，式Ib化合物(其中R₂如前面所定义)可通过在适当的条件下除去胺保护基来制备。例如，Boc基团可通过用强酸处理来除去，所述强酸为例如氯化氢(HCl)于二噁烷中的溶液或三氟乙酸(TFA)于溶剂例如二氯甲烷(DCM,CH₂Cl₂)中的溶液。随后通过以下方式形成酰胺键：在肽偶联剂例如(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脲鎓六氟磷酸盐(HATU)的存在下在溶剂例如CH₂Cl₂中，用吡啶-2-甲酸例如3-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸处理。

方案2

在方案3中，式Ic化合物(其中R₂如前面所定义)可通过以下反应从式Ib化合物制备的，所述反应为在试剂例如碘化钠(NaI)和碱例如碳酸钠(Na₂CO₃)存在下，在溶剂例如丙酮或酰卤中和在胺碱例如吡啶或三乙胺的存在下，在非质子性溶剂例如DCM中，与适当的烷基卤化物反应。

方案3

在方案4中，化合物VII可如步骤a中所示从化合物VIc来制备：在极性非质子性溶剂例如四氢呋喃(THF)中与还原剂例如硼烷(BH₃)反应。式VIII化合物(其中R₄如前面所定义)可如步骤b中所示从化合物VII来制备：在碱例如吡啶的存在下在溶剂例如CH₂Cl₂中，与R₄C(O)X(其中X为卤素)反应。式IXa化合物(其中R₄为烷基、苯基或取代的苯基)可如步骤c中所示从化合物VII来制备：在有机碱例如吡啶的存在下在溶剂例如CH₂Cl中与取代的磺酰卤反应。化合物X可如步骤d中所示从化合物VII来制备。使VII经历氧化条件，例如用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)处理得到醛，然后在非质子性溶剂例如甲苯和CH₂Cl₂中用氟化剂例如Deoxo-Fluor^TM处理得到二氟取代的化合物X。如步骤e中所示，式XI化合物(其中R₄为芳基烷基)可通过以下反应从化合物VII来合成：在试剂例如氧化镁(MgO)的存在下在溶剂例如α,α,α-三氟甲苯中,与芳基-烷基化试剂例如2-苄基氧基-1-甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐反应。式XII化合物(其中R₄为烷基)可如步骤f中所示通过以下方式从化合物VII来制备：在干燥剂例如硫酸钠(Na₂SO₄)和碱例如N,N,N’,N’-四甲基萘-1,8-二胺(Proton Sponge^TM)的存在下，在无水非质子性溶剂例如CH₂Cl₂中，用试剂例如三甲基氧鎓四氟硼酸盐烷基化。式XIII化合物(其中R₄如前面所定义)可如步骤g中所示通过以下方式从式VIc化合物来合成：在碱例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在溶剂例如CH₂Cl₂中，在偶联剂例如N,N’-甲二亚基二丙烷-2-胺(N,N-二异丙基碳二亚胺,DIC)存在下，用醇例如叔丁醇(t-BuOH)处理。

方案4

式XIV化合物(其中，R₅如前面所定义)可如方案5步骤a中所示来制备。在溶剂例如DMF中，用亲核试剂例如叠氮化钠(NaN₃)处理式IXb化合物(其中R₄如前面所定义)得到中间体叠氮化物，该叠氮化物可在铜盐例如硫酸铜(CuSO₄)和抗坏血酸钠的存在下，在溶剂***例如DMF和H₂O中与炔例如1-氯-3-乙炔基苯反应，得到式XIV化合物。化合物XV可如步骤b中所示在溶剂例如DMF中从式IXb化合物开始通过与NaI反应来制备。式XVI化合(其中R₄为芳基)可如步骤c中所示从化合物XV通过以下方式来制备：在碘(I₂)的存在下，与锌(Zn)反应形成中间体有机锌类物质。在钯催化剂例如二氯二[三(邻甲苯基)膦]钯(II)(PdCl₂[P(o-Tol)₃]₂)存在下，在溶剂例如DMF中，所述有机锌中间体与芳基卤化物反应得到式XVI化合物。化合物XVII可如步骤d中所示，通过在引发剂例如AIBN和芳族溶剂例如苯的存在下，化合物XV与氢化物源例如Bu₃SnH反应来制备。如步骤e中所示，化合物XVIII可通过在DMF中在升高的温度，用NaI处理式IXb化合物48小时(h)来制备。

方案5

在方案6中，式XIX化合物可通过以下方式从式IIIb化合物来制备：在高压例如500磅/平方英尺(psi)，在升高的温度例如60℃，和在催化剂例如5％铑于炭上(Rh/C)的存在下，用氢气(H₂)处理。

方案6

提供下面的实施例用于说明本发明化合物的各个方面并且不应被理解为限制权利要求。

实施例

实施例1步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(UK-2A；10.0克(g)、19.4毫摩尔(mmol))和DMAP(237毫克(mg),1.9mmol)于CH₃CN(49毫升(mL))中的悬浮液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(8.70g,39.8mmol)，并将混合物搅拌30分钟(min)。向所得澄清溶液中缓慢加入N,N-二乙基乙二胺并继续在室温(约22℃)搅拌90min。真空除去CH₃CN，将所得残余物溶解在***(Et₂O；200mL)中并用1N(标准浓度)HCl水溶液(aq)(100mL)洗涤。分离各相并将水相进一步用Et₂O(25mL)萃取。合并有机萃取物，依次用0.5N HCl水溶液和饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液洗涤，用硫酸镁(MgSO₄)干燥，过滤并浓缩，得到白色玻璃状固体。通过柱色谱法(硅胶(SiO₂)；0→3％EtOAc/CH₂Cl₂)纯化粗制萃取物得到标题化合物(2.41g,27％)，其为白色固体:mp 143-145℃；IR(纯净的)1768,1740,1693,1515cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.10(m,5H),5.19(m,2H),5.18(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),4.91(td,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.79(s,1H),3.43(s,1H),3.00-2.86(m,2H),2.68-2.58(m,2H),1.43(s,9H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H),1.23(d,J＝7.0,Hz,3H),1.23(d,J＝7.0,Hz,3H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):175.6,171.7,170.8,154.7,137.9,128.7,128.5,126.6,80.5,75.0,74.4,65.9,51.9,51.4,34.5,34.1,28.2,18.9,17.8；ESIMS m/z 462.5([M-H]^-)。

实施例1步骤2：制备2-((3S,7R,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酸：

向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(10g,21.6mmol)于CH₃CN(72mL),EtOAc(72mL)和H₂O(575mL)中的溶液中加入NaIO₄(134g,626mmol)和RuCl₃-三水合物(282mg,1.08mmol)。将反应混合物在室温(约22℃)搅拌过夜。将所得白色混悬液用水(700mL)稀释并用CH₂Cl₂(5x)和EtOAc(2x)萃取。向合并的有机萃取物(～2L)中加入活性炭(12g)并将混合物剧烈搅拌1h。将混合物用过滤并将滤液用MgSO₄干燥，浓缩，得到标题化合物(7.71g,83％)，其为灰色固体:mp 164-167℃；IR(纯净的)3375,3293(br),1773,1743,1731,1686,1157cm^-1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.30(m,2H),5.04(t,J＝9.7Hz,1H),4.90(m,2H),3.65(s,1H),2.97(m,2H),2.62(m,1H),2.41(m,1H),1.45(s,9H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.78,175.61,171.53,171.03,154.88,80.85,74.44,74.05,65.56,51.16,45.40,34.03,33.44,28.24,18.94,18.83,17.77；ESIMS m/z 430.4([M-H]^-)。

实施例1步骤3：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(碘甲基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在0℃向2-((3S,7R,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酸(9.90g,23mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(2.5mL,23mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(3.0mL,23mmol)。搅拌10min后，缓慢加入2-巯基吡啶N-氧化物(3.5g,27.5mmol)和三乙胺(TEA；3.8mL,27.5mmol)于THF(50mL)中的溶液并将反应混合物在0℃避光(将烧瓶裹在铝箔中)搅拌1.5h小时。将析出的N-甲基吗啉-HCl盐通过真空过滤除去并将滤液在环境温度(约22℃)真空除去。将油性残余物溶解在CH₂Cl₂(250mL)中并用碘仿(11.8g,30mmol)处理。将溶液转移到UV反应器中并在水冷却情况下用450W汞灯照射。1h后，从反应器中移出橙色溶液，吸附至并通过快速色谱法(SiO₂,20％EtOAc/DCM)部分纯化。进行额外的快速色谱法(SiO₂,10％EtOAc/DCM)，然后用EtOAc/己烷重结晶得到标题化合物(5.99g,51％)，其为灰白色固体:mp 168-171℃；IR(纯净的)3386,2977,1771,1760,1742,1689,1510cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.36(s,1H),5.21(m,1H),5.00(t,J＝9.7Hz,1H),4.86(m,2H),3.68(brs,1H),3.31(dd,J＝11.5,9.3Hz,1H),3.02(m,2H),2.63(m,1H),1.45(s,9H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 536.3([M+Na]⁺)。

实施例1步骤4：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-氟苄基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

向装在烘箱干燥的装有搅拌子的烧瓶中的新研磨的锌粉(139mg,2.13mmol)的悬浮液中加入DMF(200μL；刚刚盖住锌粉)和碘(54mg,0.21mmol)，并将混合物搅拌1min。在40℃向混合物中缓慢加入异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(碘甲基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(273mg,0.53mmol)于DMF(1mL)中的溶液。15min后，将反应混合物冷却至环境温度(约22℃)并向反应混合物中加入Pd₂(dba)₃(12mg,0.01mmol)、(o-tol)₃P(16mg,0.05mmol)和1-氟-4-碘苯(80μL,0.69mmol)于DMF(900μL)中的溶液，将反应混合物温热回至40℃并继续搅拌1.5hr。冷却混合物，用EtOAc(2mL)稀释并用0.45微米(μm)烧结的滤盘过滤。将溶液用EtOAc(100mL)稀释，用H₂O(3x)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂,0→20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(96mg,38％)，其为白色玻璃状固体:mp 58-66℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.08(m,2H),6.95(m,2H),5.22-5.14(m,3H),4.93(m,1H),4.80(m,1H),3.46(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.64(m,2H),1.44(s,9H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z 503.3([M+Na]⁺)。

实施例1步骤5：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(4-氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物1)：

方法A:向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-氟苄基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(90mg,0.19mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并将反应混合物搅拌1.5hr，然后浓缩。将残余物溶解在CH₂Cl₂(75mL)中并将溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解在CH₂Cl₂(1.8mL)中并将溶液依次用3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(41mg,0.24mmol)、N-甲基吗啉(123μL,1.12mmol)、HATU(107mg,0.28mmol)和催化量的DMAP处理。将反应混合物在环境温度(约22℃)搅拌3h，然后直接加载在12g SiO₂柱上用于通过快速色谱法(0→20％EtOAc/CH₂Cl₂，然后80％EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到标题化合物(66mg,66％)，其为白色固体。

方法B:将异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-氟苄基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(83mg,0.17mmol)用4N HCl的二噁烷溶液(2mL)处理，并将反应混合物在环境温度(约22℃)搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在CH₂Cl₂(1.8mL)中。向该溶液中依次加入3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(38mg,0.22mmol)、N-甲基吗啉(114μL,1.03mmol)、HATU(98mg,0.26mmol)和催化量的DMAP。将反应混合物在环境温度搅拌约3h，并将所得澄清溶液直接加载在SiO₂柱上用于通过快速色谱法(0→20％EtOAc/CH₂Cl₂，然后80％EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到标题化合物(18mg,20％)，其为白色固体:mp 208-210℃；IR(纯净的)＝3359,1746,1652,1531cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.77(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(dd,J＝33.3,24.1Hz,2H),5.20-5.09(m,2H),4.97(m,1H),3.94(s,3H),3.62(brs,1H),3.09-2.80(m,2H),2.80-2.54(m,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.61,171.63,169.72,168.98,162.94,160.50,155.44,148.84,140.74,133.47,130.35,130.27,129.92,115.58,115.37,109.73,74.94,74.72,65.28,56.14,52.15,49.94,34.13,33.78,18.99,17.85；ESIMS m/z 532.9([M+H]⁺)。

化合物2-10、11(省略步骤4)和12-18是如实施例1中所述制备的。

实施例2：制备苯甲酸2-((3S,7R,8R,9S)-8-(异丁酰基氧基)-3-(3-(异丁酰基氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酯(化合物19)：

在室温(约22℃)向苯甲酸2-((3S,7R,8R,9S)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酯(50mg,0.087mmol)、Na₂CO₃(15mg,0.14mmol)和NaI(3.09mg,0.021mmol)于丙酮(0.6mL)中的混合物中缓慢加入异丁酸氯甲基酯(15.4mg,0.114mmol)。将所得反应混合物温热至50℃并在50℃搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗制残余物通过快速色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(35^mg,76％)，其为灰白色固体:mp 48-50℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),8.04-7.87(m,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝5.4Hz,1H),5.85-5.62(m,2H),5.41(s,1H),5.26-5.06(m,2H),4.94(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),4.42-4.19(m,2H),3.92(d,J＝14.3Hz,3H),3.65(s,1H),2.76(t,J＝9.5Hz,1H),2.62(dt,J＝10.8,5.5Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.30(s,1H),1.82(s,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,0.9Hz,6H),1.13(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 673([M+H]⁺)。

化合物20-34是如实施例2中所述制备的。

实施例3步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在0℃向2-((3S,7R，,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酸(2.0g,4.64mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入硼烷(1.0M于THF中,5.56mL,5.56mmol)。15分钟后，移去冰浴并使反应混合物温热至室温(约22℃)。再过1.5h后，将反应混合物用EtOAc(10mL)淬灭并依次用0.5N HCl(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤。分离各相，有机相用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.38g,72％)，其为白色固体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.40-5.19(m,2H),5.07(t,J＝9.9Hz,1H),4.95-4.75(m,2H),3.74-3.52(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.61(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.07-1.90(m,1H),1.70-1.52(m,1H),1.44(s,9H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 440.3([M+Na]⁺)。

实施例3步骤2：制备苯甲酸2-((3S,7R,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(200mg,0.479mmol)于吡啶(0.5mL)和CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(195mg,0.958mmol)，将反应混合物在室温搅拌12h。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(268mg,74％)，其为白色固体:¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.97(dd,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.56-7.40(m,J＝10.6,3H),5.39-5.15(m,2H),5.10(t,J＝9.9Hz,1H),4.97-4.73(m,2H),4.42-4.29(m,1H),4.25(m,1H),3.57-3.35(m,1H),2.73(t,J＝9.5Hz,1H),2.62(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.36-2.18(m,1H),1.90-1.71(m,1H),1.46(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,1.0Hz,6H)；ESIMS m/z 544([M+Na]⁺).

实施例3步骤3：制备苯甲酸2-((3S,7R,8R,9S)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酯(化合物35)：

化合物35是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(140mg,48％)，其为白色固体:mp 172-174℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.78(d,J＝0.5Hz,1H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.07-7.87(m,3H),7.65-7.53(m,1H),7.50-7.39(m,2H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),5.40(s,1H),5.27-5.08(m,2H),4.96(dq,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.42-4.20(m,2H),3.95(s,3H),3.64(s,1H),2.86-2.72(m,1H),2.63(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.37-2.22(m,1H),1.81(s,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.22(dd,J＝7.0,1.2Hz,6H)；ESIMS m/z573([M+H]⁺)。

化合物36-43是如实施例3中所述制备的。

实施例4步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在0℃，在圆底烧瓶中装入异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(200mg,0.48mmol)、Proton Sponge^TM(700mg,4.05mmol)、Na₂SO₄于CH₂Cl₂中(10mL)。向所得悬浮液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(Me₃OBF₄,320mg,2.16mmol)，将悬浮液温热至室温(约22℃)并搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释，过滤并将滤液依次用水和1M NaHSO₄洗涤。将有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过柱色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化粗制产物得到标题化合物(140mg,71％)，其为澄清油状物:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.41-5.16(m,J＝0.9Hz,2H),5.06(t,J＝9.9Hz,1H),4.94-4.73(m,2H),3.69-3.52(m,1H),3.42-3.27(m,2H),3.26(s,J＝0.9Hz,3H),2.80-2.67(m,1H),2.60(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.08-1.86(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.45(s,9H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 454([M+Na]⁺)。

实施例4步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-8-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物44)：

化合物44是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(78mg,48％)，其为白色固体:mp 128-130℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(dd,J＝5.2,0.5Hz,2H),6.90(d,J＝5.2Hz,2H),5.62-5.37(m,1H),5.30-5.16(m,J＝14.9,8.1Hz,2H),5.09(q,J＝9.5Hz,2H),5.02-4.89(m,2H),3.95(s,3H),3.81(s,1H),3.45-3.29(m,2H),3.27(s,2H),2.85-2.72(m,1H),2.62(ddd,J＝11.8,8.1,5.9Hz,1H),2.08-1.92(m,2H),1.84-1.57(m,2H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z439([M+H]⁺)。

化合物45是如实施例4中所述制备的。

实施例5步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6,8-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8)-8-(溴甲基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(238mg,0.51mmol)于苯(3mL)中的溶液中加入Bu₃SnH(178mg,0.61mmol)和AIBN(2mg)。将反应溶液加热至回流，搅拌1hr，并将溶液冷却至室温。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(185mg,94％)，其为白色固体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.40-5.12(m,2H),5.00(t,J＝9.8Hz,1H),4.93-4.71(m,2H),3.69-3.47(m,1H),2.69-2.50(m,2H),1.45(s,J＝4.7Hz,9H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,1.2Hz,6H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)；ESIMS m/z 410([M+Na]⁺).

实施例5步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6,8-二甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物46)：

化合46是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(74mg,37％)，其为白色固体:mp 198-200℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.80(s,1H),8.65(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.54-5.31(m,1H),5.19(dd,J＝15.3,8.1Hz,1H),5.04(t,J＝9.7Hz,1H),4.94(td,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(s,1H),2.65(ddt,J＝20.9,13.8,6.8Hz,2H),1.30(d,J＝6.1Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H)；ESIMS m/z 439([M+H]⁺).

实施例6步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向2-((3S,7R,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酸(400mg,0.928mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入叔丁醇(3.44mg,4.64mmol)和DMAP(91mg,0.744mmol)。将溶液冷却至0℃并加入N,N’-甲二亚基二丙烷-2-胺(172μL,1.11mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h，然后直接加载在SiO₂柱上并通过快速色谱法(己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(380mg,84％)，其为白色固体:mp 170-172℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.44-5.15(m,2H),5.08-4.94(m,1H),4.93-4.75(m,2H),3.74-3.54(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.61(hept,J＝7.0Hz,1H),2.32-2.21(m,1H),1.44(s,9H),1.40(s,9H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,1.6Hz,6H)；ESIMS m/z410([M+Na]⁺)。

实施例6步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物47)：

向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(130mg,0.267mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中加入1M HCl/EtOAc，将溶液在室温(约22℃)搅拌6h。蒸发溶剂并将残余物溶解在CH₂Cl₂(1.5mL)中。向该溶液中依次加入3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(58mg,0.345mmol)、HATU(139mg,0.367mmol)和N-甲基吗啉(120mL,1.09mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12h，然后直接加载在SiO₂柱上并通过快速色谱法(己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(62mg,43％)，其为白色固体:mp 192-194℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.79(d,J＝0.5Hz,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),5.45(s,1H),5.21(dd,J＝15.5,8.3Hz,1H),5.12-5.01(m,1H),5.01-4.87(m,1H),3.95(s,3H),3.80(d,J＝25.0Hz,1H),2.98(ddd,J＝11.8,9.9,3.2Hz,1H),2.86-2.74(m,1H),2.62(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),1.41(s,9H),1.30(dd,J＝6.2,2.4Hz,3H),1.22(dd,J＝7.0,1.6Hz,6H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ175.50,172.00,170.26,169.90,169.01,155.45,148.86,140.73,129.97,109.74,81.74,74.79,74.07,65.03,56.13,49.80,45.81,34.93,34.02,27.97,18.96,18.84,17.79；ESIMS m/z 539([M+H]⁺).

化合物48-50是如实施例6中所述制备的。

实施例7步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-(甲酰基氧基)乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-8-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(510mg,1.03mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaI(1g,6.7mmol)。将所得反应混合物加热至80℃并搅拌48h。冷却至室温后，加入饱和NaHCO₃溶液(30mL)和EtOAc(25mL)。分离各相并将水相用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(228mg,50％)，其为白色固体(228mg,50％):mp 103-104；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),5.43-5.15(m,2H),5.06(t,J＝9.9Hz,1H),4.93-4.77(m,2H),4.19(dt,J＝11.1,5.5Hz,1H),4.05(ddd,J＝11.4,8.9,4.8Hz,1H),3.60(s,1H),2.71(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.67-2.53(m,1H),2.17-2.02(m,1H),1.73(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.45(s,J＝15.6Hz,9H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,0.5Hz,6H)；ESIMS m/z468([M+Na]⁺).

实施例7步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-(甲酰基氧基)乙基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物51)：

化合物51是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到白色固体(106mg,51％):mp 103-105℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.78(s,1H),8.64(d,J＝7.9Hz,1H),8.09-7.92(m,2H),6.90(d,J＝5.3Hz,1H),5.47(s,1H),5.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.11(t,J＝9.9Hz,1H),5.01-4.88(m,1H),4.21(dt,J＝11.0,5.4Hz,1H),4.14-4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.79(s,1H),2.84-2.69(m,1H),2.63(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.20-2.06(m,1H),1.78(s,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 498([M+H]⁺)。

实施例8步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-8-(2-氧代乙基)-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在0℃向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(200mg,0.48mmol)于CH₂Cl₂中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(264mg,0.62mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌3h，然后在室温(约22℃)再搅拌1h。使混合物在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和EtOAc(25mL)之间分配，分离各相。将水相用额外的EtOAc(2×25mL)萃取，将合并的EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩至干。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到中间体醛(78mg,38％)，其为无色油状物。将一部分油状物(50mg)溶解在甲苯(1mL)和CH₂Cl₂(0.2mL)的混合物中并冷却至0℃。在0℃向所得溶液中加入Deoxo-Fluor^TM(115mg,50％甲苯溶液,0.26mg)。将反应溶液在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌1h。除去溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(27mg,51％)，其为白色固体:¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ5.80(tdd,J＝56.1,4.8,3.1Hz,1H),5.39-5.12(m,2H),5.05(t,J＝9.8Hz,1H),4.89(ddd,J＝12.5,9.8,6.3Hz,2H),3.62(s,1H),2.92-2.74(m,1H),2.62(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.50-2.32(m,1H),1.89-1.70(m,1H),1.45(s,9H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,0.5Hz,6H)；ESIMS m/z460([M+Na]⁺)。

实施例8步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2,2-二氟乙基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物52)：

化合物52是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(38mg,48％)，其为白色固体:mp 195-196℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.76(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),6.06-5.60(m,1H),5.45(s,1H),5.22(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),5.09(t,J＝9.8Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),3.95(s,3H),3.81(s,1H),2.94-2.80(m,1H),2.64(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.58-2.33(m,1H),1.92-1.72(m,1H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H),1.23(dd,J＝9.6,2.8Hz,6H)；ESIMS m/z 489([M+H]⁺)。

实施例9步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-8-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在0℃向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(660mg,1.58mmol)于CH₂Cl₂(15mL)中的溶液中加入吡啶(750mg,9.48mmol)，然后加入甲磺酰氯(362mg,3.16mmol)。将所得反应混合物温热升至室温(约22℃)并搅拌过夜。使反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液溶液(30mL)和EtOAc(40mL)之间分配，并分离各相。将水相用额外的EtOAc(2×30mL)萃取并将合并的EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(660mg,84％)，其为白色固体:¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ5.24(s,2H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.95-4.77(m,2H),4.32-4.19(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.62(s,1H),2.98(s,3H),2.78(dd,J＝14.9,6.4Hz,1H),2.62(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.25-2.08(m,1H),1.83(s,1H),1.47(d,J＝11.9Hz,9H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；ESIMS m/z496([M+H]⁺)。

实施例9步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-碘乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-8-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(350mg,0.71mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaI(1.06g,7.06mmol)，将所得反应混合物加热至60℃并搅拌6h。将反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和EtOAc(25mL)之间分配并分离各相。将水相用EtOAc(2×25mL)萃取并将合并的EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(300mg,81％)，其为白色固体:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.43-5.15(m,2H),5.07(t,J＝9.8Hz,1H),4.95-4.75(m,2H),3.72-3.51(m,1H),3.24(ddd,J＝10.6,6.6,4.3Hz,1H),3.00-2.87(m,1H),2.82(td,J＝10.9,3.0Hz,1H),2.62(hept,J＝7.0Hz,1H),2.35-2.21(m,1H),1.86-1.69(m,1H),1.45(s,9H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.22(dd,J＝7.0,3.9Hz,6H)；ESIMS m/z 550([M+Na]⁺).

实施例9步骤3：异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-乙基-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-碘乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(30mg,0.057mmol)于苯(1.5mL)中的溶液中加入Bu₃SnH(27mg,0.091mmol)和AIBN(1mg)并将反应溶液加热至回流。1h后，将溶液冷却至室温。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(20mg,88％)，其为白色固体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ5.44-5.19(m,2H),5.03(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),4.91-4.73(m,2H),3.70-3.52(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.45(ddd,J＝19.2,12.0,6.2Hz,1H),1.71-1.56(m,2H),1.45(s,J＝9.2Hz,9H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；ESIMS m/z424([M+Na]⁺).

实施例9步骤4：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-乙基-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物53)：

化合物53是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(83mg,41％)，其为白色固体:mp 193-195℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.20(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),5.08(t,J＝9.9Hz,1H),4.93(dq,J＝9.7,6.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.52(ddd,J＝11.5,7.4,2.5Hz,1H),1.81-1.63(m,2H),1.53-1.34(m,2H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),1.21(d,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)；ESIMS m/z 453([M+H]⁺).

实施例10步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-(4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在室温(约22℃)向异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-8-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(140mg,0.28mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaN₃(37mg,0.57mmol)。将所得反应混合物加热至60℃并搅拌3h。将反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和EtOAc(25mL)之间分配并分离各相。将水相用额外的EtOAc(2×25mL)萃取，将合并EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗制残余物溶解在DMF/H₂O(1mL/1mL)中并将所得溶液用1-氯-3-乙炔基苯(39mg,0.28mol)、CuSO₄(4mg,0.025mmol)和抗坏血酸钠(22mg,0.11mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO₃水溶(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配并分离各相。将水相用额外的EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的EtOAc萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗制残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(105mg,64％)，其为白色固体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(dq,J＝3.2,1.5Hz,2H),7.33(ddd,J＝10.9,8.0,4.9Hz,2H),5.40-5.15(m,2H),5.08(t,J＝9.8Hz,1H),4.82(dd,J＝14.6,4.8Hz,2H),4.51-4.24(m,2H),3.63(s,1H),2.66-2.49(m,2H),2.42-2.25(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.45(s,9H),1.27(dd,J＝6.7,1.3Hz,3H),1.18(d,J＝7.1Hz,6H)；ESIMS m/z 579([M+H]⁺).

实施例10步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-(4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)乙基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物54)：

化合物54是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到标题化合物(56mg,51％)，其为白色固体:mp 222-224℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.75(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(dd,J＝13.8,6.4Hz,2H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(t,J＝9.7Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),4.51-4.31(m,2H),3.96(s,3H),3.89-3.76(m,1H),2.75-2.54(m,2H),2.37(s,1H),2.14(s,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 630([M+H]⁺).

化合物55是如实施例10中所述制备的。

实施例11：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-8-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物56)：

化合物56是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到白色固体(56mg,51％):mp 153-155℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.76(d,J＝0.5Hz,1H),8.65(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.20(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),5.16-5.05(m,1H),4.96(dq,J＝9.8,6.2Hz,1H),4.28(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H),4.20-4.07(m,1H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝12.1Hz,1H),2.98(d,J＝1.4Hz,3H),2.89-2.82(m,1H),2.63(hept,J＝7.0Hz,1H),2.24-2.10(m,J＝11.2,4.7Hz,1H),1.94-1.79(m,J＝8.6,5.8Hz,1H),1.35-1.28(m,3H),1.22(dd,J＝7.0,0.9Hz,6H)；ESIMS m/z 547([M+H]⁺).

实施例12步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-8-苯乙基-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

向烘箱干燥的装有磁力搅拌子的烧瓶中加入新研磨的锌粉(149mg,2.28mmol)，加入小体积的DMF(100μL)至刚刚覆盖粉末。加入碘(57mg,0.23mmol)并将混合物搅拌2min，然后温热至40℃。在40℃，缓慢加入异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-碘乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(200mg,0.38mmol)于DMF(1mL)中的溶液。15min后，将反应混合物冷却至环境温度(约22℃)，向反应混合物中加入Pd((o-tol)₃P)₂Cl₂(7.5mg,0.01mmol)和1-氟-4-碘苯(58uL,0.49mmol)于DMF(900μL)中的溶液并将反应混合物温热回至40℃，继续搅拌2.5h。冷却混合物，用EtOAc(2mL)稀释并过滤通过0.45μm烧结的滤盘。将滤液用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(92mg,51％)，其为白色玻璃状固体:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.31-7.14(m,3H),7.14-7.04(m,2H),5.46-5.15(m,2H),5.06(t,J＝9.9Hz,1H),4.91-4.72(m,2H),3.61(s,1H),2.76-2.48(m,3H),2.40(dt,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.17-1.99(m,1H),1.73-1.52(m,1H),1.45(s,9H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 500([M+Na]+).

实施例12步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-8-苯乙基-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物57)：

化合物57是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到白色固体(56mg,55％):mp 183-184℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.80(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.15(m,3H),7.15-7.02(m,2H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.21(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),5.10(t,J＝9.9Hz,1H),4.96-4.83(m,1H),3.95(s,3H),3.80(s,1H),2.78-2.51(m,3H),2.51-2.35(m,1H),2.21-2.06(m,1H),1.73-1.58(m,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 529([M+H]⁺).

化合物58和59是如实施例12中所述制备的。

实施例13步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

将2-苄基氧基-1-甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(255mg,0.73mmol)、α,α,α-三氟甲苯(PhCF₃,0.75mL)、MgO(30mg,0.74mmol)和异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(2-羟基乙基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(150mg,0.36mmol)的混合物在83℃加热1天(d)。将反应混合物冷却至室温(约22℃)并用过滤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(66mg,36％):¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.40-7.21(m,5H),5.28(m,2H),5.06(t,J＝10.0Hz,1H),4.95-4.73(m,2H),4.69(s,2H),4.42(s,2H),3.52-3.33(m,3H),2.77(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.60(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.42(s,9H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.19(dd,J＝7.0,2.5Hz,6H)；ESIMS m/z 530([M+Na]⁺).

实施例13步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物60)：

化合物是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的，得到白色固体(32mg,46％):mp 139-140℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.23(m,5H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),5.28-5.05(m,2H),5.03-4.87(m,1H),4.44(s,2H),3.95(s,3H),3.71(s,1H),3.57-3.34(m,2H),2.83(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.61(hept,J＝7.0Hz,1H),2.15-1.98(m,1H),1.78-1.56(m,1H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z 559([M+H]⁺).

实施例14步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(环己甲基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

向带有磁力搅拌子的50mL高压反应器中加入异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(400mg,0.863mmol)/THF(3mL)，得到无色溶液。向溶液中加入5％Rh/C(50mg,0.024mmol)。将反应器密封后，将其用氢气吹洗(4次)。在室温(约22℃)将反应器中充入约600psi的氢气，然后将反应混合物温热至70℃并搅拌6h。将反应混合物冷却，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂,己烷/EtOAc梯度)来纯化，得到标题化合物(414mg,92％)，其为灰白色固体:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.32(dd,J＝39.3,12.3Hz,2H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.94-4.72(m,2H),3.58(s,J＝51.8Hz,1H),2.72-2.51(m,2H),1.78-1.52(m,6H),1.45(s,J＝6.0Hz,9H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(dd,J＝7.0,3.0Hz,6H),1.19-1.04(m,4H),1.02-0.68(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.50,172.74,154.78,133.68,123.39,80.39,75.22,74.50,67.85,65.49,51.47,47.36,35.85,35.40,34.05,34.01,32.09,28.19,26.28,26.00,25.87,18.95,18.82,17.77；ESIMS m/z 492([M+Na]⁺).

实施例14步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(环己基甲基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物61)：

化合物61是按与实施例1步骤5方法A中所述相同的方式制备的实施例1步骤5方法A，得到白色固体(175mg,48％):mp 188-189℃；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.48(s,1H),5.18(s,1H),5.05(t,J＝9.8Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),3.95(s,3H),3.76(s,1H),2.70(t,J＝10.1Hz,1H),2.60(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.79-1.59(m,6H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.21(dd,J＝7.0,2.3Hz,6H),1.16(d,J＝7.0Hz,4H),1.02-0.69(m,3H)；ESIMS m/z 521([M+H]⁺).

化合物62是如实施例14中所述制备的。

实施例15：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-庚基-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物63)：

将异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-((E)-庚-2-烯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(163mg,0.31mmol)溶解在EtOAc(15mL)中并流经通过装备有10％Pd/C柱的连续流动氢化器(充满H₂,80℃,1mL/min流速)。将所得溶液真空浓缩，得到标题化合物(162mg,99％)，其为白色固体:mp 131-134℃；IR(纯净的)3341,1739,1654,1141cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.19(m,1H),5.14-5.02(m,1H),5.02-4.87(m,1H),3.95(s,3H),3.87-3.69(m,1H),2.70-2.52(m,2H),1.80-1.66(m,1H),1.43-1.08(m,21H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.59,172.71,169.77,169.00,155.47,148.87,140.74,129.98,109.74,75.20,74.94,65.12,56.16,50.07,34.13,31.70,29.25,28.98,28.40,27.09,22.62,18.98,18.97,17.82,14.08；ESIMS m/z 523.4([M+H]⁺).

化合物64是如实施例15中所述制备的。

实施例16步骤1：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-8-((吡啶-2-基硫基)甲基)-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯：

在-15℃向2-((3S,7R,8R,9S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(异丁酰基氧基)-9-甲基-2,6-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基)乙酸(500mg,1.2mmol)于无水THF(7mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(127μL,1.2mmol)和氯甲酸异丁酯(152μL,1.2mmol)。将混合物搅拌5min，然后用2-巯基吡啶N-氧化物(177mg,1.4mmol)和TEA(162μL,1.2mmol)于THF(2mL)中的溶液处理。将反应混合物在-15℃避光(用铝箔遮盖)搅拌1h。然后过滤反应混合物，浓缩并将所得亮黄色残余物溶解在CH₂Cl₂(5mL)中并照射1hr。浓缩粗制反应混合物并通过快速色谱法(SiO₂,10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(169mg,29％)，其为蓬松的白色固体:mp 54-58℃；IR(纯净的)3370,2980,2939,2878,1753,1718cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),5.32(bs,J＝12.9Hz,1H),5.21-5.07(m,2H),4.87(dt,J＝16.1,6.4Hz,2H),3.66-3.60(m,1H),3.59(bs,1H),3.15-3.00(m,2H),2.68(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.43(s,9H),1.33-1.25(m,9H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ176.11,171.91,171.33,157.67,155.07,149.73,136.35,122.89,120.10,81.00,75.34,74.76,66.22,51.66,51.26,34.68,28.74,28.64(3),19.38,19.23,18.14；ESIMS m/z 519([M+Na]⁺).

实施例16步骤2：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-8-((吡啶-2-基硫基)甲基)-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物65)：

化合物65是按与实施例1步骤5方法B中所述相同的方式制备的，得到白色固体(115mg,70％):mp 148-150℃；IR(纯净的)3356,2976,2943,1742,1653cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.81(s,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.41-8.36(m,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.01(ddd,J＝7.2,4.9,1.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(bs,1H),5.29-5.13(m,2H),4.97(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.68(m,2H),3.16(t,J＝9.4Hz,2H),2.73(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H),1.38-1.28(m,9H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ176.21,172.00,170.30,169.38,157.47,155.81,149.78,149.19,141.19,136.46,130.27,122.94,120.20,110.13,75.08,65.47,56.59,51.20,50.09,39.06,34.70,28.67,19.45,19.28,18.19；ESIMS m/z 548([M+H]⁺).

实施例17：制备异丁酸(3S,6S,7R,8R)-3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-8-(环己基甲基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(化合物66)：

将乙酰氯(9μL,0.125mmol)加至异丁酸(3S,6S,7R,8R)-8-(环己基甲基)-3-(3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-甲酰氨基)-6-甲基-4,9-二氧代-1,5-二氧杂环壬烷-7-基酯(50mg,0.100mmol)和吡啶(40μL,0.480mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度(约22℃)搅拌过夜。将溶液直接负载在预填充的SiO₂柱上用于通过柱色谱法(0→30％EtOAc/CH₂Cl₂)来纯化，得到标题化合物(28mg,52％)，其为白色固体:mp 164-170℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(d,J＝7.5Hz,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.03(d,J＝5.5Hz,1H),5.47(br s,1H),5.25-5.11(m,1H),5.03(t,J＝9.9Hz,1H),4.97-4.84(m,1H),3.92(s,3H),3.72(br s,1H),2.69(dd,J＝16.8,7.0Hz,1H),2.60(sept,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.83-1.54(m,6H),1.36-1.02(m,14H),0.94-0.67(m,2H)；HRMS-ESI(m/z):C₂₈H₃₈N₂O₁₀的计算值,562.2526；实测值为562.2516。

化合物67-70是如实施例17中所述制备的。

实施例18:评价杀真菌活性:小麦斑枯病(Leaf Blotch of Wheat)(禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)；无性型：小麦叶斑病病原菌(Septoriatritici)；Bayer编码为SEPTTR)：

使小麦植物(Yuma种类)在温室中在50％矿质土/50％无土Metro混合物中自种子开始生长直到第一片叶子完全冒出，每盆7-10颗幼苗。在杀真菌剂处理前或在杀真菌剂处理后，将这些植物用小麦叶斑病病原菌的水性孢子悬浮液接种。接种后，将植物保持在100％相对湿度中(在避光保湿室中1天，然后在光照保湿室中两至三天)以使孢子发芽并侵染叶子。然后将植物转移到20℃的温室中以使病害发展。

实施例19:评价杀真菌活性:小麦叶锈病(Wheat Brown Rust)(禾叶锈菌(Puccinia triticina)；别名:小麦叶锈病菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)；Bayer编码为PUCCRT)：

使小麦植物(Yuma种类)在温室中在50％矿质土/50％无土Metro混合物中自种子开始生长直到第一片叶子完全冒出，每盆7-10颗幼苗。在杀真菌剂处理前或在杀真菌剂处理后，将这些植物用小麦叶锈病菌的水性孢子悬浮液接种。接种后，将植物保持在100％相对湿度中过夜以使孢子发芽并侵染叶子。然后将植物转移到24℃的温室中以使病害发展。

表1.化合物结构和外观

表2.分析数据

^*1H NMR是在400MHz记录的，除非另有说明,

^*13C NMR是在101MHz记录的，除非另有说明.

表3.生物测试评级规格

^*PUCCRT-小麦叶锈病(禾叶锈菌)

^*SEPTTR-小麦斑枯病(小麦叶斑病病原菌)

表4.生物活性-在100ppm时的病害防治

^*PUCCRT-小麦叶锈病(禾叶锈菌)

^*SEPTTR-小麦斑枯病(小麦叶斑病病原菌)

^*1DP-1天保护的

^*3DC-3天治疗的

Claims (9)

1.式I化合物：

R₁为H、-C(O)R₃或-CH₂OC(O)R₃；

R₂为H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、烷基硫基、芳基硫基或杂芳基硫基，它们各自取代有0、1或多个R₅、-CH₂R₄、-CH₂OC(O)R₄、-C(O)OR₄、-CH₂OS(O)₂R₄或-CH₂OR₄；

R₃为烷基或烷氧基，其取代有0、1或多个R₅；

R₄为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基或杂环基，它们各自取代有0、1或多个R₅；

R₅为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基，它们各自取代有0、1或多个R₆；和

R₆为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基。

2.权利要求1的化合物，其中：

R₁为H、-C(O)R₃或-CH₂OC(O)R₃；

R₂为烷基、烯基或芳基，它们各自取代有0、1或多个R₅；

R₃为烷基或烷氧基，其取代有0、1或多个R₅；

R₅为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基，它们各自取代有0、1或多个R₆；和

R₆为烷基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、氰基、芳基或杂环基。

3.权利要求2的化合物，其中：

R₁为H、-C(O)R₃或-CH₂OC(O)R₃；

R₂为烷基、烯基或芳基，它们各自取代有0、1或多个R₅；

R₃为烷基或烷氧基，其取代有0、1或多个R₅；和

R₅为烷基、卤素、卤代烷基或芳基。

4.权利要求3的化合物，其中：

R₁为H、-C(O)R₃或-CH₂OC(O)R₃；

R₂为烷基、烯基或芳基，它们各自取代有0、1或多个R₅；

R₃为烷基；和

R₅为烷基、卤素、卤代烷基或芳基。

5.用于防治真菌病原体的组合物，其包含权利要求1-4的至少一种化合物和植物学上可接受的载体物质。

6.用于防治真菌病原体的组合物，其包含权利要求1-4的至少一种化合物与其它灭害剂的混合物，所述灭害剂包括杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨虫剂、杀节肢动物剂、杀细菌剂及其组合。

7.权利要求5-6的组合物，其中所述真菌病原体为小麦斑枯病(禾生球腔菌；无性型：小麦叶斑病病原菌)、小麦叶锈病(禾叶锈菌)、条锈病(条锈菌)和叶斑病(斐济球腔菌)中的至少一种。

8.权利要求7的组合物，其中所述真菌病原体为小麦斑枯病(小麦叶斑病病原菌)和小麦叶锈病(禾叶锈菌)中的至少一种。

9.控制和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：向以下位置中的至少一处施用杀真菌有效量的权利要求1-4的至少一种化合物或权利要求5-6的至少一种组合物：所述植物、与所述植物相邻的区域、适于支持所述植物生长的土壤、所述植物的根和所述植物的叶子。