CN104703597A - 新型亚氨基糖及它们的应用 - Google Patents

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J·L·基阿佩斯
彼得·莱恩
雷蒙德·德韦克
妮科尔·齐兹曼
斯蒂芬妮·波洛克
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University of Oxford
You Niteer Virology Co Ltd
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Abstract

描述了亚氨基糖化合物,该亚氨基糖化合物通过生育酚部分、或可替选的生育酚的类似物或选自胆固醇的类似物部分、或其拮抗剂“依泽替米贝”的共价掺入,具有嵌入的递送特征;并且可以有广谱抗病毒活性。这些化合物不同于先前的亚氨基糖化合物,甚至与亲脂的亚氨基糖化合物也不同,该亲脂的亚氨基糖化合物更疏水并且类似于在体内以它们的分配行为成脂蛋白的脂质相、细胞脂滴的细胞器和生物膜的油脂。这些特征赋予体内许多独有的递送属性,有利于涉及淋巴***和肝脏的细胞的病毒感染的治疗,特别是这些特征也通常利于人类和动物的病毒感染的治疗。

Description

新型亚氨基糖及它们的应用
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35编第119节(e)要求2012年6月6日递交的第61/656,265号美国临时申请的权益,该申请的内容通过全文引用的方式并入本专利申请中。
技术领域
本申请涉及新型亚氨基糖及它们的制备方法和用途,尤其涉及基于脱氧野尻霉素的新型化合物及它们的制备方法和用途。仍然需要新型抗病毒的亚氨基糖。
发明内容
在一个实施方式中,提供了由通式表示的化合物:
A-L-IS
其中,A为疏水分子递送部分,L为连接部分,IS为亚氨基糖部分或其类似物。一个实施方式为具有式I的化合物:
其中:
R2为C2-C6的烷基或氧杂烷基;Y为O或CH2;Z选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5当Z为时,R2为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;W1至W4均独立地选自H或醇保护基;以及X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。一个实施方式为具有式II的式I化合物。一个实施方式为式I的化合物,其中,R1为C5的烷基。一个实施方式为式I的化合物,其中-Z-Y-为并且其中X1至X4均独立地选自H或甲基。在一个实施方式中,X4为甲基,并且其中R2-Z-Y-为 (其中每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型)或在另一个实施方式中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基。在另一个实施方式中,W1至W4均为H。在另一个实施方式中,R2
另一个实施方式提供了一种制备式I的化合物的方法,该方法包括:将式III的化合物和式的化合物缩合,其中:R1为C2-C6的烷基或氧杂烷基;Y为O或CH2;Z选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5 当Z为时,R1为a)直链的或支链的C10-C16烷基或亚烷基和H;且当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20烷基或亚烷基;在式I的化合物中,W1至W4均独立地选自H或醇保护基;在式III的化合物中,W1至W4均独立地选自醇保护基;以及X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
在一个实施方式中,式I的化合物为式III的化合物为在一个实施方式中,Y为O。
在一个实施方式中,该方法还包括将式的化合物去保护以形成式的化合物。在一个实施方式中,该方法还包括将R2-Z-OH和反应以形成式V的化合物,其中P1为醇保护基。在一个实施方式中,该方法还包括将R2-Z-Y-R1-OH转化成式的化合物。在一个实施方式中,该方法还包括将R2-Z-Y-R1-OP2去保护以形成R2-Z-Y-R1-OH,其中P2为醇保护基。在一个实施方式中,该方法还包括将R2-Z-OH和P3O-R1-OP2反应以形成R2-Z-Y-R1-OP2,其中P3为醇保护基。在一个实施方式中,-Z-Y-为其中X1至X4均独立地选自H或甲基。
另一个实施方式提供了由式XX’表示的化合物
其中:
R1为连接部分,优选为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子取代,或为(CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数;
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为本文所述的疏水分子递送部分,优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝(Ezetimibe)、或其类似物;
a表示从1至7的整数,条件为该环也可以含有至少一个不饱和的C-C键,其中n>1。b表示从1至(a+2)的整数。y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数。R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基(carbocyclyl groups)取代;碳环基或芳基,两者中的一者可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基取代(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤基、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,该R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛)。R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3。R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代。R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O基团、SOx基团或NR3基团。X表示从0至2(包括端点)的整数。
在一个实施方式中,Z为
(其中,每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型)
其中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基,虚线代表可选的双键,或其中Z为
虚线中的至少一个表示与连接基团结合的化学键,或其中Z为胆固醇衍生物,或其中Z为二酰基甘油的衍生物。
另一个实施方式提供了式YY’的化合物
其中:
R1为连接部分,优选为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子的取代基,或为(CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数,或q为1至10的整数;
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为本文所述的疏水分子递送部分,优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、或其类似物;
Z’表示0或从1至7的整数,条件为该环也可以包含至少一个不饱和的C-C键;b表示从1至(a+2)的整数。y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数。在每个例子中,R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基取代;碳环基或芳基,两者中的一个可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基取代(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤基、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,该R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛)。R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3。R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代。R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O基团、SOx基团或NR3基团。X表示从0至2(包括端点)的整数。在结构YY中的点线表示在任何两个不同的环碳原子之间包含2个或3个碳原子的可选的桥,每个或所有的桥或桥头碳原子可选地被R’取代。
在一个实施方式中,Z为其中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基,虚线表示可选的双键。
在一个实施方式中,Z为和虚线中的至少一个表示与连接基团结合的化学键。
在一个实施方式中,Z为胆固醇衍生物。
在一个实施方式中,Z为二酰基甘油的衍生物。在一个实施方式中,Z为
Z”-R2,其中Z;选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5 当Z为时,R2为a)直链的或支链
的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;以及X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
一个实施方式的至少一个方面提供了某些亚氨基糖或其类似物的新的递送方法。从下面的公开中,本发明的其它方面将变得显而易见。
附图说明
图1示出了展示生育酚DNJ的原型形式的实施方式。
图2示出了展示本文中各种具体的连接部分的实施方式,如附接于图1中所示的生育酚DNJ的原型形式。7:连接基全部由亚甲基单元构成,提供了最疏水的连接基。增加链的长度允许较大的柔性,这意味着亚氨基糖和化学载体(chemophore)将不太可能相互作用。然而,较长的长度还意味着使亲水亚氨基糖和酚氧断开的较长的疏水链。8:一部分疏水性可以通过引入杂原子被去除。除了与水相互作用之外,如果策略性地放置,则该原子可与亚氨基糖或酚氧形成分子内氢键。(参照图4)。这可以影响亚氨基糖氮原子的pKa,以及施加新的三维的构象偏好。9、10和11包括每隔一定距离放置的大于一个的杂原子。
图3示出了展示分子内氢键和可能的杂原子连接基的代表性结构的实施方式。这两个示出连接基-亚氨基糖氢键,而连接基-酚和酚-亚氨基糖氢键也是可能的。为了使这些键积极有利,氢键应该是5元环(如图8a所示)或6元环(如图9a所示)的一部分。
图4示出了生育酚DNJ的化学载体类似物的各种实施方式。虽然化学载体可以与任何连接基和任何亚氨基糖联接,但是在该图中它们和原型DNJ和戊基连接基联接。1:除了本发明的原型化合物的R,R,R的立体化学之外,具有S型立体化学的任何一个或所有的3个立体中心的化合物也正在研究中。12、13、14:通过用氢原子取代1个或2个色原烷醇甲基基团,分别得到基于亚氨基糖的β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚。15-18:不是手性的甲基基团,而是不饱和的生育三烯酚也是可行的待并入的脂类。19和20表示原型亚氨基糖发明的两种简化类似物,其作为寻求生育酚模拟的最小结构要求的一部分。21和22示出亚氨基糖,其中生育酚化学载体已被胆固醇类似物替换。在21中,胆固醇的氧原子被去除,而在22中,类似物为25-羟基胆固醇。23示出一种可能的依泽替米贝(Ezitimibe)类似物,然而在仲羟基上连接基的附接也是可以的。
具体实施方式
介绍
本文引用的所有参考文献都通过全文引用并入本文。
本文公开的各种发明和/或它们的实施方式涉及化合物,该化合物包括至少一种亚氨基糖部分或其类似物、键合到至少一种亚氨基糖部分中的胺上的连接部分、以及至少一种键合到连接基部分上的疏水分子递送部分。其它实施方式包括包含至少一种本文中呈现的化合物的组合物,以及合成该呈现的化合物和组合物的方法。
本文中可以适当用以制备化合物的重要合成方法通常在本领域中是已知的,并且在例如March’s Advanced Organic Chemistry,6th Ed.,2007;T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,1991中被描述。
在本文中所用的术语“或”是指“和/或”,除非另有规定。
在本文中所用的术语“一”或“一个”表示“至少一个”,除非另有规定。
当以单数提及部分(例如化合物)时,意味着包括复数。因此,当提及特定的部分(例如“化合物”)时,这意味着该部分的“至少一个”(例如“至少一个化合物”),除非另有规定。
如本文所用,“卤基”或“卤素”或甚至“卤化物”可以指氟、氯、溴和碘。
如本文所用,“烷基”可以指直链的饱和烃基、支链的饱和烃基、或环状的饱和烃基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。在各种实施方式中,烷基可以具有1个至30个碳原子,例如1个至20个碳原子(即C1-C20的烷基)。在一些实施方式中,烷基可以具有1个至6个碳原子,并且可以被称为“低级烷基”。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方式中,如本文所限定的烷基可以被取代。在一些实施方式中,取代的饱和烃、C1-C6单取代和二取代和预卤素取代的饱和烃和氨基取代的烃是优选的,全氟甲基、全氯甲基、全氟叔丁基和全氯叔丁基是最优选的。术语“取代的烷基”是指任何直链的取代的饱和烃或支链的取代的饱和烃,直链的C1-C6的烷基仲胺、取代的C1-C6的仲烷基胺,和直链的C1-C6的烷基叔胺在“取代的烷基”定义中,但不是优选的。在一些实施方式中,术语“烷基”是指任何直链的取代的饱和烃或支链的取代的饱和烃。在一些实施方式中,环状化合物(环烃和具有杂原子的环状化合物)在“烷基”的含义内。
如本文所用,“卤代烷基”可以指具有一个或多个卤素取代基的烷基。在各个实施方式中,卤代烷基可以具有1个至20个碳原子,例如,1个至10个碳原子(即C1-C10的卤代烷基)。卤代烷基的例子包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5等。全卤代烷基,即其中所有的氢原子被替换为卤素原子的烷基(例如,如CF3和C2F5全氟烷基),被包括在“卤代烷基”的定义中。
如本文所用,“烷氧基”可以指-O-烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在-O-烷基中的烷基可以被1个至5个R1基团取代,R1是如本文所定义的。
如本文所用,“碳环基”可以指非芳族的饱和或不饱和的单环烃环,通常具有3个至6个碳原子。优选碳环基是具有3个至6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。碳环基优选为环戊基或环己基。环烷基可以是未取代或在任何位置被取代。通常,它具有0个、1个、2个或3个取代基。
如本文所用的“杂环基”或“杂环的”是通常具有5个至10个碳原子的非芳族的饱和或不饱和的碳环,其中一个或多个(例如1,2或3)碳原子被选自N、O和S的杂原子取代。杂环基可以是未取代或在任何位置被取代。通常,它具有0个、1个或2个取代基。
如本文所用,“烯基”是指任何直链或支链的、取代的或未取代的不饱和烃,C1-C6直链的、单不饱和的和二不饱和的未取代的烃是优选的,单不饱和的、二卤素取代的烃是最优选的。在一些实施方式中,术语“烯基”是指任何直链的或支链的、被一个或多个官能团取代的不饱和烃,直链的C2-C6的烯基仲胺、取代的C2-C6烯基仲胺、和直链的C2-C6的烯基叔胺,均在“取代的烷基”的限定范围内。在一些实施方式中,术语“取代的烯基”是指任何直链的取代的不饱和烃或支链的取代的不饱和烃。在一些实施方式中,环状化合物(不饱和的环状烃和具有杂原子的环状化合物)在“烯基”的含义中。
如本文所用,术语“芳基”包括术语“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”,是指芳族烃环,优选地包括具有五个或六个原子的环。在一些实施方式中,术语“杂芳基”和“取代的杂芳基”是指其中具有至少一个杂原子的芳族烃环,杂原子例如为氧原子、硫原子或氮原子,杂原子与至少一个碳原子一起在该环中。“芳基”和“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”,通常是指芳族烃环,优选具有五个或六个原子的芳族烃环,最优选地包括具有六个原子的环。在一些实施方式中,术语“取代的芳基”包括单取代的芳基和多取代的芳基,例如被烷基、芳基、烷氧基、叠氮化物、胺和氨基取代。如果单独使用“杂芳基”和“取代的杂芳基,”,则特别是指其中具有至少一个杂原子的芳族烃环,杂原子例如为氧原子、硫原子或氮原子,杂原子与至少一个碳原子一起在该环中。
如本文所用,“杂原子”或“杂原子的”可以指除碳或氢以外的任何元素的原子,包括,例如氮、氧、硅、硫、磷和硒。
如本文所用,“杂芳基”可以指含有至少一个选自氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硒(Se)的环杂原子的芳族单环环系,或多环环系,其中存在于环系中的至少一个环是芳族的且含有至少一个环杂原子。例如,杂芳基总体上可以具有5个至16个环原子且含有1个至5个环杂原子(即5-16元杂芳基)。在一些实施方式中,杂芳基可以被一个或多个末端R1基团取代,其中R1如本文所限定。本文所述的取代的和未取代的杂芳基可以包括1个至30个碳原子或1个至20个碳原子,其包括R1取代基。
如本文所用,如本领域中已知的,“芳基”可以指各种各样的提供共轭和离域的不饱和的环状基团,并且可以是稠合的,并且可以可选地被取代。例如,可以使用具有碳原子数为C6至C40或C6至C30的芳基。
如本文所用,“卤基”或“卤素”可以指F、Cl、Br或I。优选为氯、氟或溴。更优选为氯或氟。
一个实施方式提供了由以下通式表示的化合物:
A-L-IS
其中,A为疏水分子递送部分,L为连接部分,IS为亚氨基糖部分或其类似物。可以理解,单独描述的各个部分和下面列举的通式中描述的部分可以均以各种组合被包括在上述结构中。另外,A部分、L部分和IS部分可以是本文所公开的那些本领域已知的类似物。例如,如在本文中引用的参考文献中的亚氨基糖和许多亚氨基糖的类似物是本领域已知的,并且是本发明所构思的实施方式。
一个实施方式提供了由式XX’表示的化合物或由式YY’表示的化合物
其中:
R1为连接部分,优选为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子取代基,或为(CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数;
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为本文所述的疏水分子递送部分,优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、或其类似物;
a表示从1至7的整数,条件为该环也含有至少一个不饱和的C-C键,其中n>1。b表示从1至(a+2)的整数。y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数。R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基取代;碳环基或芳基,两者中的一者可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基取代(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤基、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,该R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基可以一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛)。R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3。R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代。R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O、SOx或NR3基团。X表示从0至2(包括端点)的整数。在结构YY中的点线表示在任何两个不同的环碳原子之间包含2个或3个碳原子的可选的桥,每个或所有的桥或桥头碳原子可选地被R’取代。不受理论的约束,申请人相信这些各个基团具有能够调节环的氢键合能力,以及调节桥环氮的酸度的能力。一个实施方式提供了式YY’表示的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其衍生物。一个实施方式提供了式XX’表示的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其衍生物。
另一个实施方式提供了具有式(I’)的化合物:
其中:
在每个例子中,R’独立地为H、(CH2)mCH3、(CH2)mCH2OH、(CH2)mCH2NH2、(CH2)mCH2NHAc、(CH2)mCH2F、(CH2)mCH2Cl;
在每个例子中,R”独立地为H、OH、NH2、(CH2)mCH3、NHAc、F、Cl;
R1为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子取代基或为(CH2CH2XCH2CH2)q
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、或其类似物
m为0或1至5的整数;
n为1、2、3、4、5、6或7。
p为2至20的整数
q为1至20的整数
在每个例子中,X为O、S或N(R3),其中R3为H或C1-C20的烷基;或药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其衍生物。
一个实施方式提供了例如具有式I的A化合物:
其中:
R1为C2-C6的烷基或氧杂烷基;
Y为O或CH2
Z选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5
当Z为时,R2为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;
W1至W4均独立地选自H或醇保护基;
以及
X1至W4均独立地选自H或C1-2的烷基。在一个实施方式中,“OW1至OW4”在式XX、式YY、式XX’或式YY’中由R’部分所表示。
在另一个实施方式中,具有式I的化合物由具有式II的化合物所表示
其中R1、R2、Z、Y和W1至W4如前文所限定。
在另一个实施方式中,R1为C3-C5的烷基,可选地被一个或多个杂原子取代。在一个实施方式中,“OW1至OW4”由在式XX、式YY、式XX’或式YY’中的R’部分来表示。
在另一个实施方式中,式I为纯立体同分异构的。例如在亚氨基糖环上的取代基被设定;其包括例如脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)、脱氧野尻霉素(DNJ)、脱氧岩藻野尻霉素(DFJ)、脱氧甘露糖野尻霉素(DMJ)的部分或其衍生物。
在考虑生育酚与亚氨基糖的共价附接中,变得显而易见的是,该分子将表现出与前面描述的烷基和烷氧基的亚氨基糖在物理和生物方式的一些差异如下:
1.生育酚在肠道中被有效地吸收,与其作为必需维生素的状态相应。生育酚亚氨基糖预期与生育酚以同样的方式被吸收,即不同于通过被动扩散被吸收(虽然有效地)的常规亚氨基糖。
2.作为亚氨基糖的附属物的生育酚,通过与胆盐(和胆固醇一样)形成稳定的胶束,限制肠道有效性的活性亚氨基糖头部基团部分与蔗糖酶-异麦芽糖酶的相互作用并且抑制蔗糖酶-异麦芽糖酶,有可能减少与其它亚氨基糖药物(即Zavesca)相关的渗透性腹泻。此外,在亚氨基糖的氮上的正电荷通过与带负电荷的脱氧胆酸酯的羧酸盐相互作用,将提高这些胆盐胶束的稳定性,降低在肠道中活性部分的生物利用度。该特征将允许比常规亲油的(区别于“油脂的”)亚氨基糖施用更高的剂量。
3.生育酚是明显无毒的,多年来其已经以一次高剂量地用在动脉粥样硬化和帕金森病的临床研究中,明显具有无毒性(或功效)。从生育酚亚氨基糖中生育酚的代谢释放会避免相当的替选的/异型生物质的附属物的毒性。
4.生育酚在治疗非酒精性脂肪肝病(比吡格列酮更有效)的情况中的脂肪变性(甘油三酯的积累)中是临床有效的(参考**NEJM)。脂肪变性也是丙型肝炎病毒基因型-III的特征。通常(不依赖于基因型)的丙型肝炎病毒从其自身利益控制细胞脂质代谢。也许,生育酚的临床效果将还体现在生育酚亚氨基糖中的抗病毒的效果,其产生具有双重作用机制的分子。
5.生育酚是由肠上皮细胞包裹成乳糜微粒在进入血液循环之前(相对于常规药物,该常规药物首先进入血液并且在它们发挥治疗效果之前容易在肝脏中经历第一次***)首先渗透淋巴***。生育酚亚氨基糖预期在体内采取同样的分布路线。虽然由肝脏经历的第一次代谢破坏通常对亚氨基糖来说不会是主要的问题,但是对于这个新的类亚氨基糖,在肝脏中第一次经历***的免除还涉及避免***物进入胆汁中。
6.生育酚-亚氨基糖包裹成脂质相的乳糜微粒将消除来自经由肾脏循环的迅速***,其特征在于较亲水的药物在它们作用于靶细胞之前占据或经过循环的水相。此外,生育酚亚氨基糖的这种倾向便于传送到细胞中,以相同的方式递送饮食中的胆固醇和饮食中的生育酚。
7.在肝脏细胞中,对于丙型肝炎病毒,生育酚亚氨基糖预期与病毒胆固醇竞争用于病毒的溶酶体逃逸,这取决于胆固醇的受体蛋白质NPCL1,类似于依泽替米贝(在NPCL1用于结合胆固醇的另一种竞争剂)那样。
8.R,R,R-α-生育酚形式(不同于在胆汁中被***的其它饮食的母育酚)被保留在肝脏中并且被重新包裹成脂蛋白,对在循环中的药物提供了“第二生命”,趋向于提高药物的血液浓度和药物的循环寿命。
9.在肝脏细胞中,生育酚亚氨基糖预期由生育酚转运蛋白输送到水相中,促进生育酚亚氨基糖分布到用于生育酚本身的所有细胞膜上。
10.生育酚是双层膜的组成部分,因此生育酚-亚氨基糖通常停留在细胞(不是“亲脂的”,而是“油脂的”分子)的膜相中,其具有更强烈的倾向***并且保持稳定地并入膜中。
11.生育酚可以“翻转”穿过双层膜(参考**),以类似于多萜醇磷酸酯和它的聚糖衍生物的方式,允许生育酚亚氨基糖更好地渗透靶膜区室(例如内质网(ER))。
12.生育酚自然地集中到细胞的ER和脂滴中(参考*),促进生育酚亚氨基糖递送到病毒感染(特别是丙型肝炎)的细胞区室和相关的细胞器中。
13.生育酚部分,如果它代谢为生育酚(抗氧化剂),那么将被预期在感染的细胞中抵消由丙型肝炎病毒感染造成的损害引发的氧化自由基(参考***),从而允许这种细胞对患者更好的健康更有效地作用。
在图1中示出‘生育酚-DNJ’分子的结构和合成、本发明的油脂-亚氨基糖的原型。在实施例中描述了一种示例性的合成。如图1中所标记的,这类亚氨基糖的结构可以被划分为三个不同的区域:亚氨基糖头部基团(原型的DNJ)、连接基和可以赋予分子脂质性质的化学载体(此处为D-α-生育酚)。
亚氨基糖部分
亚氨基糖是本领域中通常已知的。例如,参见Block,T.M.,等.Secretion ofHuman Hepatitis B Virus is Inhibited by the Imino Sugar N-Butyldeoxynojirimycin.PNAS 91,2235-2239(1994);Fischer,P.B.,等.The alpha-glucosidase inhibitorN-butyldeoxynojirimycin inhibits human immunodeficiency virus entry at the levelof post-CD4binding.J.Virol.69,5791-5797(1995);Jordan,R.,等.Inhibition ofHost ER Glucosidase Activity Prevents Golgi Processing of Virion-AssociatedBovine Viral Diarrhea Virus E2Glycoproteins and Reduces Infectivity of SecretedVirions.Virology 295,10-19(2002);Wu,S.-F.,等.Antiviral Effects of an IminosugarDerivative on Flavivirus Infections.J.Virol.76,3596-3604(2002);Tanaka,Y.,Kato,J.,Kohara,M.和Galinski,M.S.Antiviral effects of glycosylation and glucosetrimming inhibitors on human parainfluenza virus type 3.Antiviral Research 72,1-9(2006);Chapel,C.,等.Reduction of the infectivity of hepatitis C viruspseudoparticles by incorporation of misfolded glycoproteins induced by glucosidaseinhibitors.J Gen Virol 88,1133-1143(2007);Aizaki,H.,等.Critical Role ofVirion-Associated Cholesterol and Sphingolipid in Hepatitis C Virus Infection.JVirol.82,5715-5724(2008);Ono,A.和Freed,E.O.Plasma membrane rafts play acritical role in HIV-1assembly and release.Proc Natl Acad Sci U S A.98,13925-13930(2001);Popik,W.和Alce,T.M.CD4Receptor Localized to Non-raftMembrane Microdomains Supports HIV-1Entry:Identification of a novel raftlocalization marker in CD4.J Biol Chem.279,704-712(2004);Campbell,S.M.,Crowe,S.M.和Mak,J.Virion-associated cholesterol is critical for the maintenance ofHIV-1structure and infectivity.AIDS 16,2253-2261(2002);Guyader,M.,Kiyokawa,E.,Abrami,L.,Turelli,P.和Trono,D.Role for Human Immunodeficiency Virus Type1 Membrane Cholesterol in Viral Internalization.J Virol.76,10356-10364(2002);Bavari,S.,等.Lipid Raft Microdomains:A Gateway for CompartmentalizedTrafficking of Ebola and Marburg Viruses.J Exp Med.195,593-602(2002);Vincent,S.,Gerlier,D.和Manie,S.N.Measles Virus Assembly within Membrane Rafts.JVirol.74,9911-9915(2000);Scheiffele,P.,Rietveld,A.,Wilk,T.和Simons,K.Influenza Viruses Select Ordered Lipid Domains during Budding from the PlasmaMembrane.J Biol Chem.274,2038-2044(1999);Leser,G.P.和Lamb,R.A.Influenzavirus assembly and budding in raft-derived microdomains:A quantitative analysis ofthe surface distribution of HA,NA and M2proteins.Virology 342,215-227(2005);H.,Lee,K.-J.,Sung,V.M.H.,Ishiko,H.和Lai,M.M.C.Characterization of thehepatitis C virus RNA replication complex associated with lipid rafts.Virology 324,450-461(2004);Pollock,S.,Dwek,R.A.,Burton,D.R.和Zitzmann,N.N-Butyldeoxynojirimycin is a broadly effective anti-HIV therapy significantlyenhanced by targeted liposome delivery.AIDS 22,1961-1969(2008);Leu,G.-Z.,Lin,T.-Y.和Hsu,J.T.A.Anti-HCV activities of selective polyunsaturated fatty acids.Biochem Biophys Res Commun.318,275-280(2004)。在此,各个参考文献通过全文引用的方式并入以作为整个申请的公开。
在实施方式中,亚氨基糖或亚氨基糖类似物由式XX或式YY表示:
其中,R为与连接部分的共价键。通过类似的还原胺化的原型化合物进行烷基化,a表示1至7的整数,条件为该环也可以含有至少一个不饱和的C-C键,其中n>1。b表示从1至(a+2)的整数。y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数。R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基取代;碳环基或芳基,两者中的一者可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基取代(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤原子、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,该R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基可以一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛)。R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3。R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代。R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O、SOx或NR3基团。X表示从0至2(包括端点)的整数。在结构YY中的点线表示在任何两个不同的环碳原子之间包含2个或3个碳原子的可选的桥,每个或所有的桥或桥头碳原子可选地被R’取代。不受理论的约束,申请人相信这些各个基团具有能够调节环的氢键合能力,以及调节环内的氮的酸度的能力。文中亚氨基糖部分具体包括本领域已知的亚氨基糖或亚氨基糖的类似物,以及文中具体的新的亚氨基糖或亚氨基糖类似物。在一个实施方式中,亚氨基糖部分通过在连接部分的原子和核心亚氨基糖环的氮原子之间的共价键附接到连接部分。
在一个实施方式中,亚氨基糖部分由下面的结构表示:
其中,W1至W4均独立地为氢、C1-20的烷基、醇保护基或阳离子。在一个实施方式中,W1至W4均独立地为氢或C1-10的烷基,例如脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)、脱氧野尻霉素(DNJ)、脱氧岩藻野尻霉素(DFJ)、脱氧甘露糖野尻霉素(DMJ)等的部分或其衍生物。在一个实施方式中,“OW1至OW4”由在式XX、式YY、式XX’或式YY’中的R’部分来表示。
在一个实施方式中,亚氨基糖部分由下面的结构表示:
其中,W1至W4均独立地为氢、C1-20的烷基、醇保护基或阳离子。在一个实施方式中,W1至W4均独立地为氢或C1-2的烷基。在一个实施方式中,“OW1至OW4”由在式XX、式YY、式XX’或式YY’中的R’部分来表示。
除了以上所示的亚氨基糖之外,其它能够从天然来源和合成方法获得的已知的亚氨基糖可以被用来替代头部基团,包括脱氧野尻霉素和高野尻霉素(homonojirimycin)(2)的立体异构体和杂原子取代物(heterosubstitution)、吡咯烷(3)、氮杂环丁烷(4)、环己亚胺(5)和8元亚氨基环醇(iminocyclitol)(6)。在所有情况下,连接基部分或疏水化学载体的附属物通过三价的内环氮原子相连。本文所示的例子并不意味着是穷举的,而是有代表性的。其它可以以如本领域技术人员所熟知的类似的方式烷基化的亚氨基环醇,也应理解为呈现在本发明的范围内。
亚氨基糖部分并不限于在前述附图中呈现的六元亚氨基糖环。在其它实施方式中,亚氨基糖部分为具有包含3个至7个碳的核心环的亚氨基糖或亚氨基糖的类似物。在另一个实施方式中,亚氨基糖或亚氨基糖的类似物由下面的化合物中的任何一个表示:
R1=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R2=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R3=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH
R=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH
R5=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R6=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R7=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R8=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R9=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R10=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R1=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R2=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R3=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R4=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R5=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R6=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R7=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R8=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R1=H,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R2=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R3=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R4=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R5=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R6=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R7=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R8=H,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R1=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R2=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R3=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R4=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R5=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R6=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R7=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R8=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R9=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R10=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R1=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R2=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R3=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R4=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R5=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R6=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R7=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R8=H,OH,NH2,NHAc,F,CI,CH3
R9=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
R10=H,F,CH3,CH2OH,CH2NH2,CH2NHAc,CH2F,CH2CI
其中,R表示在氮和连接部分之间的共价键。可以理解,R1至R10基团不限于上面示出的那些。在另一个实施方式中,R1至R10的每一个独立地选自如式XX、式YY、式XX’或式YY’所限定的R’部分。
除了文中具体的亚氨基糖和亚氨基糖的类似物之外,本文还呈现了在药学化合物中存在的药学上可接受的盐、溶剂化物或其衍生物。
连接基部分
连接基的性质是基于一系列认真考虑的特征。首先,与亚氨基糖部分和生育酚部分的连接点。如上所述,这是指环内的氮的烷基化用于亚氨基糖的并入。在结合生育酚中,色原烷醇环的羟基被选定。因为该理论是为了设计脂质激发的亚氨基糖,因此期望用于最终具有疏水侧和单独亲水侧的分子。由于亚氨基糖的多羟基化的结构使它们亲水,因此这样的设计使它们靠近生育酚的天然的亲水头。此外,生育酚的羟基涉及它的抗氧化活性。虽然这种活性在体内常常是有利的,但是它也赋予了对于长期稳定性的关注。通过包括具有醚键的官能团,氧化还原化学的倾向减少,使得化合物更稳定。最后,氧的化学性质使其成为用于修饰的方便的位置。
在实施例中,5个碳的脂肪族间隔物已经被结合在生育酚头部基团的氧原子和亚氨基糖的环内的氮原子之间。间隔物被设计为允许分子靶标位点的无空间位阻的结合,例如,葡萄糖苷酶-I和葡萄糖苷酶-Ⅱ、或其它细胞酶、或如各种离子通道的赖氨酸或精氨酸残基的非酶靶标。然而,本发明也包括如图所示的具有较长和较短的连接基的分子,例如,在图2中的结构7。另外,严格疏水的碳链如果太长,则会破坏分子的亲水区。为了维持单独的亲水区和疏水区的理论,用杂原子替代一个或多个亚甲基也可以在该结构中,例如,图2所示的结构8至结构11。在图3中,通过策略性地放置这些杂原子,获得了调节亚氨基糖的pKa(酸度)的能力,也获得了通过分子内的氢键诱导二级结构的可能性。按照多氧烷基链DNJ分子,这个变型也可以导致活性亚氨基糖部分到靶标位点的有效性的增加(借助于连接基亲水性的增强),或者该化合物由于穿过细胞膜受阻而有效性较小。
连接基部分共价地键合到亚氨基糖或亚氨基糖类似物部分和疏水的化学载体附属物。在一个实施方式中,连接基为共价键。在另一个实施方式中,连接基为C1至C5的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C2至C5的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C3至C5的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C4至C5的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C2至C6的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C3至C6的烷基或烷氧基部分,或C4至C6的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C5至C6的烷基或烷氧基部分,或C2至C10的烷基、氧杂烷基或烷氧基部分,或C3至C20的烷基或烷氧基部分。在每个实施方式中,烷基、氧杂烷基或烷氧基部分可选择地由一个或多个附加的例如为氧、硫和/或氮的杂原子、或以类似于图4的方式能够形成氢键的其它部分取代。
在另一个实施方式中,连接基部分由在式XX、式XX’、式YY’和式YY中的“R1”表示。在其它的实施方式中,连接基部分由在式I和式II中的R’表示。
在其它的实施方式中,连接基部分包含在图中所示的那些。
疏水的化学载体附属物
疏水的化学载体附属物包括至少一种仿脂质的尾部。在一个实施方式中,疏水的化学载体附属物为生育酚。除了使用生育酚作为示例性的化学载体附属物至亚氨基糖的氮原子之外,还有在本文中所呈现的其它部分。即抗胆固醇药依泽替米贝(Ezitimibe),其作用是抑制胆固醇在肠道中的吸收。
胆固醇亚氨基糖已经被开发作为实验工具(Aerts**)。这些分子具有许多生育酚-亚氨基糖的性质。然而,胆固醇替代生育酚作为分子药物递送模块/部分,其风险在于胆固醇会通过代谢降解释放不良影响。应注意,已知许多病毒在它们的生命周期的部分依赖于在细胞膜中的胆固醇,并且包膜病毒在它们的脂质膜中通常含有高浓度的胆固醇。参见例如Aizaki,H.,等Critical Role ofVirion-Associated Cholesterol and Sphingolipid in Hepatitis C Virus Infection.JVirol.82,5715-5724(2008);Campbell,S.M.,Crowe,S.M.和Mak,J.Virion-associated cholesterol is critical for the maintenance of HIV-1structure andinfectivity.AIDS 16,2253-2261(2002);Guyader,M.,Kiyokawa,E.,Abrami,L.,Turelli,P.和Trono,D.Role for Human Immunodeficiency Virus Type 1MembraneCholesterol in Viral Internalization.J Virol.76,10356-10364(2002)。胆固醇衍生物共享生育酚亚氨基糖衍生物在肠道中经由NPCL1胆固醇受体而被吸收、并且经由脂蛋白被运送在血液中的潜在优势,其可抵消这些缺点。因此,在一个实施方式中,疏水的化学载体附属物包括至少一种胆固醇衍生物。
然而,根据本发明,不同于胆固醇本身(这是前病毒物质),作为亚氨基糖药物的分子递送模块和部分,预期存在其它的固醇类,以形成良好的分子模块或化学载体用于亚氨基糖药物的递送。应注意,不同于胆固醇,25-羟基胆固醇是抗病毒的。Yamamoto 2011描述了其它的缺乏胆固醇的前病毒影响的胆固醇变体,并且根据本发明该变体将用作抗病毒亚氨基糖药物的分子递送模块,并通过引用被并入作为疏水化学载体附属物的实施方式。在另一个实施方式中,胆固醇衍生物是下面的在胆固醇的平面环结构部分变化的类似物:4-胆甾烯酮、胆甾醇酯、胆甾醇甲基醚、5-α-胆甾烷、麦角固醇和7-脱氢胆固醇。如谷甾醇和麦角固醇的脂肪链的衍生物也将是合适的部分,并且是本发明的和胆固醇衍生物的实施方式。还应当理解,这并不是脂肪链衍生物的限制性列表,并且本领域技术人员将理解其它的脂肪链衍生物中也可以通过本发明来呈现。此外,从这些说明中可以看出,矛盾的是,胆固醇本身可以形成亚氨基糖药物的合适的部分,条件是其通过代谢稳定的键被附接到亚氨基糖上,该键例如为醚或酰胺或连接基。
同样地,脂质部分,如二酰基甘油亚氨基糖,类似于二酰基甘油-聚乙二醇(NOF**),其可用作亚氨基糖的附属物,因此作为疏水的化学载体的附属物。多种酰基链类型(脂肪酸)可被认为是这些亚氨基糖的部分,如链的数量(一个或两个)和链的位置,对于单链的衍生物,链的位置为sn1或sn2。鉴于多不饱和脂肪酸其实是抗病毒的(如二十二碳六烯酸,“DHA”,这是一种ω-3-多不饱和脂肪酸18),可以预期,最活跃的这种分子将是具有DHA链的那些。因此,在实施方式中,化学载体附属物包括多不饱和脂肪酸。在一个实施方式中,这种化合物将利用痕量(按重量计1%或更少的重量)的R,R,R-α-生育酚来配制,或最优选在明胶胶囊中合成的外消旋的生育酚作为抗氧化剂,例如鱼肝油。同样地,单不饱和脂肪酰基链和饱和脂肪酰基链也将是有用的,最优选地具有在碳原子的数目的18区至22区中的长度。具有经由质子的损失以形成不带电荷的头部基团的能力的二酰基甘油亚氨基糖,将保留原型生育酚-亚氨基糖生育酚-DNJ的“触发器”的能力,这是有利的,并且是本实施方式。
在本文中呈现的作为亚氨基糖的分子递送剂的另外的脂质部分将是酸性磷脂(磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI))。对于PS,衍生物可以利用丝氨酸头部基团的氨基反应被制成。对于磷脂酰肌醇,制备基于磷脂酰肌醇的亚氨基糖的方法已被描述(例如Orsato A,2011年,Eur J Org Chem),其通过引用并入本文。这些形式大概因为在磷酸部分的永久的负电荷,故也不会保持上面制备的较早系列的“触发器”的性质,但是其可能还具有根据细胞内化易位至靶细胞的ER的倾向,并且有可能由维持活细胞的质膜的脂质不对称性的‘翻转酶’被输送穿过双层细胞膜。
在一些实施方式中,Z为疏水的化学载体附属物,并且为
其中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基,虚线表示可选的双键,或Z为
至少一个虚线表示与连接基结合的化学键,或Z为胆固醇衍生物或Z为二酰基甘油衍生物,或Z为Z”-R2,其中Z;选自(CH2)3-O-CH2;(CH2)5
当Z为时,R2为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;以及
X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
图5示出一些所呈现的可替选的生育酚化学载体附属物的变体。这些包括α生育酚的非天然的立体异构体、各种β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚(12-14)的立体异构体、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚(15-18)的立体异构体、有代表性的胆固醇类似物(21,22)和依泽替米贝(23)。
合成方法
用于合成所呈现的化合物的合成方法是本领域已知的,并且也被呈现在实施例中。实施例并非旨在进行限制,各种类似的已知的反应或类似的中间体也被设想呈现在文中。例如,本领域技术人员已知的各种类似的反应物或保护基团,也被理解为包含在本文中。用于制备化合物适当地使用在本文中的重要的合成方法,通常被描述在2007年第六版的March’s Advanced Organic Chemistry中。
制剂
本发明的化合物可以临床利用。用于治疗给药的活性成分的量可在宽范围内变化,并且取决于诸如要治疗的哺乳动物的种类、年龄、健康状况、性别、体重、性质和要治疗情况的严重程度这样的因素。
文中提供了用于口服给药的药物制剂。这种口服药物制剂可以通过药物学领域中任何已知的或后续开发的方法来制备(参见,例如Remington'sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)。通常,这些方法包括将式(I)的化合物或其盐引入与药学上可接受的赋形剂和/或一种或多种其它另外的赋形剂相结合的步骤,然后,如果有必要和/或需要,则将产品成形和/或包装成所需的单个剂型。
在制备如片剂的固体剂型中,活性成分通常与常规药物载体或赋形剂混合,载体或赋形剂例如为明胶、各种淀粉、乳糖、磷酸钙或粉状的糖。如本文所用的术语药物载体也包括用于改善片剂制粒的流动性的润滑剂,并且其能防止片剂材料粘附到片剂模具表面和冲压机的表面上。合适的润滑剂包括,例如滑石硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌。在本文所用的药物载体的定义范围内还包括帮助给药后片剂的分解和溶解而加入的崩解剂,以及提高片剂的美学品质并使它们更易于被患者接受的着色剂和/或调味剂。
用于制备液体胶囊剂型的合适的液体赋形剂,各种油可以用作载体或赋形剂。这种油解释为矿物油、如猪油的甘油酯油、鱼肝油、花生油、芝麻油、玉米油和大豆油。对于不溶性的化合物,可以加入悬浮剂以及控制粘度的制剂,例如,硅酸镁铝或羧甲基纤维素。除了这些赋形剂,还可以加入缓冲剂、防腐剂和乳化剂。前述制剂仅是说明,并不能限制包括当前实施方式的活性化合物的制剂。本领域技术人员可以认识到并通过本领域中已知的方法生产附加的制剂。这些附加的制剂是在本发明的范围之内的本发明的一个方面。
实施例
本领域技术人员将认识到,存在多种用于合成权利要求中所表示的分子的方法。在本文中概述了一般的策略,但决不意味着限制权利要求的范围。
图1示出单元的原型生育酚-DNJ1分子的结构
方案1中概述的以下的方案进行了如图1所示的原型生育酚-DNJ1分子的合成。起始于1,5-戊二醇,在氧化银(I)的存在下,单苄基化提供了羟基醚。随后用Dess-Martin高碘烷的氧化作用来氧化游离醇生成醛。由通过在回流的苯中的酸性乙二醇处理后面的化合物得到完全保护的化合物。为了制备联接生育酚的醛,首先将受保护的伯醇用氢解(H2,Pd/C)释放,随后通过用三乙胺(Et3N)和对甲苯磺酰氯(TSCl)处理转化成合适的离去基团。用氢化钠将d-α-生育酚不可逆地去质子化,然后将其暴露于甲苯磺酸酯中,得到改性的生育酚。将受保护的缩醛水解释放出醛。在还原性胺化的条件(H2,Pd/C)下,将2,3,4,6-四-O-苄基DNJ A(根据2008年Wennekes等制备)和醛结合,以得到完全受保护的Top-DNJ,在总的脱保护后,提供了所需的亚氨基糖1。
方案1.生育酚-脱氧野尻霉素(Top-DNJ)的化学合成
原型Top-DNJ 1的表征数据:1H核磁共振谱(1H NMR)(500MHz,CD3OD)δ=3.88(ddd,J=14.8,12.1,2.7Hz,2H),3.63(t,J=6.3Hz,2H),3.50(ddd,J=10.3,9.2,4.8Hz,1H),3.38(t,J=9.3Hz,1H),3.16(t,J=9.1Hz,1H),3.04(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),2.89,(ddd,J=13.4,9.3,6.6Hz,1H),2.72–2.61(m,1H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.25(t,J=10.9Hz,1H),2.20(br d,J=9.5Hz,1H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.87–1.67(m,4H),1.67–1.01(m,25H),1.21(s,3H),0.93–0.79(m,12H)ppm;13C核磁共振谱(13C NMR)(125MHz,CD3OD)δ=149.5,148.9,128.5,126.7,123.7,118.7,111.4,80.4,75.7,73.9,71.9,70.6,67.4,59.3,57.6,53.8,40.63,40.55,38.5,38.4,38.3,33.9,33.7,32.8,31.2,29.1,25.9,25.4,25.33,25.25,24.3,23.2,23.1,22.0,21.6,20.3,13.1,12.2,12.1ppm;高分辨质谱(HRMS)(电喷雾电离[ESI],正模式[+ve])m/z:662.5349([M+H]+);C40H72NO6要求662.5354。
步骤1.5-(苄氧基)戊-1-醇
将1,5-戊二醇(2.10mL,20.0mmol,1.0equiv.(当量))溶解在CH2Cl2(100mL)中。将Ag2O(6.95g,30.0mmol,1.5equiv.)和苄基溴(2.62mL,22.0mmol,1.1equiv.)依次加入到溶液中。将该烧瓶用铝箔包裹,并将溶液在室温下搅拌18小时。将溶液通过硅藻土垫过滤,用CH2Cl2洗脱,并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯(EtOAc):石油醚(石油醚)=3:17至1:1)纯化以得到醇,为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.37–7.26(m,5H),4.50(s,2H),3.64(t,J=6.5Hz,2H),3.49(t,J=6.5Hz,2H),1.70–1.63(m,2H),1.62–1.55(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.34(br s,1H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=138.8,128.6,127.8,127.7,73.2,70.5,63.1,32.8,29.7,22.7ppm;低分辨质谱(LRMS)(ESI+ve)m/z:217(M+Na+)。
步骤基于Bouzide and Sauvé,1997年。
步骤2.5-(苄氧基)戊醛
将步骤1中得到的醇(20.0mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中。加入Dess–Martin高碘烷(8.70g,20.5mmol,1equiv.),并将所得溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和NaS2O3水溶液(50mL)稀释。分层,并用CH2Cl2(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(2x100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc:石油醚=1:2至2:3)纯化以得到所得的醛(2.85g,14.8mmol,从所述醇的产率为75%),为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=9.76(t,J=1.7Hz,1H),7.37–7.26(m,5H),4.50(s,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),2.46(td,J=7.2,1.8Hz,2H),1.79–1.71(m,2H),1.70–1.61(m,2H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=202.6,138.7,128.6,127.84,127.79,73.2,70.0,43.8,29.4,19.2ppm;LRMS(ESI+ve):215(M+Na+)。
步骤3.2-(4-(苄氧基)丁基)-1,3-二氧戊烷
将从步骤2得到的醛(2.85g,14.8mmol,1.0equiv)溶解在苯(130mL)中。加入乙二醇(1.1mL,19.7mmol,1.33equiv.)和对甲苯磺酸(催化剂)。用Dean-Stark装置将溶液加热回流12小时。然后将溶液冷却至室温,并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)稀释。分层,并且将水层用CH2Cl2(2x100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc:石油醚=1:9至3:17)纯化以得到所得到的缩醛(2.49g,10.5mmol,产率71%),为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.37–7.26(m,5H),4.86(t,J=4.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.00–3.92(m,2H),3.88–3.81(m,2H),3.48(t,J=6.6Hz,2H),1.72–1.64(m,4H),1.57–1.48(m,2H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=138.9,128.5,127.8,127.7,104.8,104.7,73.1,70.5,65.1,33.9,29.9,21.0ppm;LRMS(ESI+ve):259(M+Na+)。
步骤4.4-(1,3-二氧环戊-2-基)-1-丁醇
在氩气下将步骤3的苄基醚(2.00g,8.46mmol,1.0equiv)溶解在1,4-二恶烷(20mL)中。加入Pd/C(10%的Pd,50mg,2.5重量%)。将混合物用氩气吹扫,随后用氢气吹扫。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液过滤(GF/A玻璃微纤维),并在减压下浓缩,以得到所得到的醇(1.24g,8.46mmol,100%),为透明、无色油状物,将其用于下一步骤中而无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=4.86(t,J=4.7Hz,1H),4.00–3.91(m,2H),3.90–3.80(m,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),1.74–1.66(m,2H),1.66–1.58(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.40(br s,1H)ppm。
步骤5.4-(1,3-二氧环戊-2-基)丁基-4-甲基苯磺酸
在室温下将在步骤4的醇(0.50g,3.4mmol,1.0equiv.)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.62mL,4.4mmol,1.3equiv.),随后加入对甲苯磺酰氯(TSCl,0.71g,3.7mmol,1.1equiv.)和4-二甲基氨基吡啶(50mg,0.4mmol,0.1equiv.)。将所得混合物在该温度下搅拌8小时。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(2x100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤,并在减压下浓缩。当浓缩时,将温度维持在40℃以下,因为该化合物已被报道高于此温度会不稳定(Wennekes等,2008年)。由于这种不稳定性,该化合物的粗品用在下一步骤中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.80(t,J=4.6Hz,1H),4.03(t,J=6.5Hz,2H),3.96–3.88(m,2H),3.87–3.78(m,2H),2.45(s,3H),1.75–1.65(m,2H),1.65–1.57(m,2H),1.50–1.41(m,2H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=144.9,133.5,130.0,128.1,104.4,70.6,65.1,33.3,29.0,20.1,14.4ppm。
步骤6.(R)-6-(4-(1,3-二氧环戊-2-基)丁氧基)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满
在0℃(冰/水浴)下将在(+)-α-生育酚(1.54g,3.6mmol,1.1equiv.)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,30mL)中的搅拌溶液中加入单独一份NaH(60%在矿物油中,0.30g,7.5mmol,2.2equiv.)。在氢气不再明显地释放之后,去除冷水浴,并在室温下将该混合物搅拌1小时。在室温下将步骤5的甲苯磺酰化的化合物(前一步骤的粗品,假定3.4mmol,1.0equiv.)在DMF(10mL)中的溶液中加入到反应混合物。将混合物在80℃下搅拌20小时。通过和PhMe(3x50mL)共蒸发以除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(250mL)中。然后将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水馏分用EtOAc(2x50mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶,石油醚至EtOAc:石油醚=1:9)纯化,以得到所得的化合物(1.65g,3.0mmol,产率86%),为无色油状物。XX:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=4.93(t,J=4.7Hz,1H),4.05–3.94(m,2H),3.92–3.84(m,2H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.93–1.05(m,29H),1.27(s,3H),0.97–0.83(m,12H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=148.6,147.8,127.9,125.9,122.9,117.6,104.7,74.8,72.9,65.0,40.3,39.6,37.67,37.65,37.6,37.5,34.1,33.0,32.9,31.5,30.4,28.2,25.0,24.6,24.1,22.9,22.8,21.2,21.0,20.8,19.94,19.85,12.9,12.03,11.9ppm;HRMS(ESI+ve)m/z:559.4719([M+H]+);C36H63O4要求559.4721。
步骤7.5-(((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)氧杂)戊醛
在室温下将在步骤6的化合物(521.1mg,0.93mmol,1.0equiv.)在1,4-二恶烷(8mL)中的搅拌溶液中加入H2O(1mL),随后加入单独一份TsOH·H2O(0.40g,2.1mmol,2.2equiv.)。将混合物在90℃下搅拌。在接下来的2小时,将H2O(2mL)缓慢加入。然后将混合物在90℃下再搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬火,然后用EtOAc(3x20mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc:石油醚=1:19至6.5:93.5)纯化,以得到(408.5mg,0.79mmol,产率85%)的无色油状物。XX:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=9.83(t,J=1.6Hz,1H),3.68(t,J=6.1Hz,2H),2.65–2.50(m,4H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.98–1.72(m,6H),1.72–1.03(m,21H),1.26(s,3H),0.96–0.82(m,12H)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=202.3,148.4,147.9,127.9,125.8,123.0,117.7,74.9,72.5,44.0,40.3,39.6,37.68,37.65,37.6,37.5,33.0,32.9,31.5,30.0,28.2,25.0,24.6,24.1,22.9,22.8,21.2,20.9,19.94,19.86,19.3,12.9,12.04,11.96ppm;HRMS(ESI+ve)m/z:537.4268([M+Na]+);C34H58NaO3要求537.4278。
步骤8.2,3,4,6-四-O-苄基Top-DNJ XX’
在室温下将在2,3,4,6-四-O-苄基脱氧野尻霉素(根据2008年Wennekes等制备,277.0mg,0.53mmol,1.0equiv)和步骤7的化合物(408.5mg,0.79mmol,1.5equiv)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(冰醋酸,0.3mL),随后加入单独一份Pd/C(10%的Pd,30mg,10重量%)。将混合物用氩气吹扫,随后用氢气吹扫。将混合物在氢气球下在60℃下搅拌。在12小时后,在室温下加入另一份Pd/C(10%的Pd,30mg,10重量%)。然后将反应混合物在60℃下再搅拌36小时。将溶液过滤(GF/A玻璃微纤维)并在减压下浓缩,得到受保护的2,3,4,6-四-O-苄基Top-DNJ,为透明、无色的油状物,其用于下一步骤而无需进一步纯化。HRMS(ESI+ve)m/z:1022.7260([M+H]+);C68H96NO6要求1022.7232。
步骤9.图1的Top-DNJ
在室温下将在3,4,6-四-O-苄基Top-DNJ的搅拌溶液(前一步骤的粗品,假定0.78mmol,1.0equiv)在1:1的甲醇:乙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入环己烯(0.8mL,7.8mmol,10equiv)、甲酸铵(0.50g,7.8mmol,10equiv)、Pd/C(10%的Pd,0.2g)和Pd(OH)2(0.2g)。将混合物用氩气吹扫,并搅拌回流24小时。加入另一份环己烯(0.8mL,7.8mmol,10equiv)和甲酸铵(0.50g,7.8mmol,10equiv),并将该反应混合物再搅拌回流48小时。将溶液过滤(GF/A玻璃微纤维),依次用乙醇、甲醇、水、甲醇和乙醇洗涤催化剂。将合并的滤液在减压下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc:甲醇=19:1至17:3)纯化,以得到产物,为无色泡状物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ=3.88(ddd,J=14.8,12.1,2.7Hz,2H),3.63(t,J=6.3Hz,2H),3.50(ddd,J=10.3,9.2,4.8Hz,1H),3.38(t,J=9.3Hz,1H),3.16(t,J=9.1Hz,1H),3.04(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),2.89,(ddd,J=13.4,9.3,6.6Hz,1H),2.72–2.61(m,1H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),2.25(t,J=10.9Hz,1H),2.20(br d,J=9.5Hz,1H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.87–1.67(m,4H),1.67–1.01(m,25H),1.21(s,3H),0.93–0.79(m,12H)ppm;13C NMR(125MHz,CD3OD)δ=149.5,148.9,128.5,126.7,123.7,118.7,111.4,80.4,75.7,73.9,71.9,70.6,67.4,59.3,57.6,53.8,40.63,40.55,38.5,38.4,38.3,33.9,33.7,32.8,31.2,29.1,25.9,25.4,25.33,25.25,24.3,23.2,23.1,22.0,21.6,20.3,13.1,12.2,12.1ppm;HRMS(ESI+ve)m/z:662.5349([M+H]+);C40H72NO6要求662.5354。

Claims (28)

1.一种具有式I的化合物:
其中:
R1为C2-C6的烷基或氧杂烷基;
Y为O或CH2
Z选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5
当Z为时,R2为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且
当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;
W1至W4均独立地选自H或醇保护基;以及
X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式II
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1为C5的烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,-Z-Y-为并且其中,X1至X4均独立地选自H或甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中,X4为甲基,并且其中,R2-Z-Y-为
6.根据权利要求5所述的化合物,其中,X1至X4均为甲基,且R1为C5的烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中,W1至W4均为H。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2
9.一种制备式I的化合物的方法,所述方法包括:
将式III的化合物和式IV的化合物缩合,
其中:
R1为C2-C6的烷基或氧杂烷基;
Y为O或CH2
Z选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5
当Z为时,R1为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且
当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;
在所述式I的化合物中的W1至W4均独立地选自H或醇保护基;
在所述式III的化合物中的W1至W4均独立地选自醇保护基;以及
X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述式I的化合物为及所述式III的化合物为
11.根据权利要求9所述的方法,其中,Y为O。
12.根据权利要求11所述的方法,还包括将式V的化合物去保护以形成所述式IV的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法,还包括将R2-Z-OH和反应以形成所述式V的化合物,其中,P1为醇保护基。
14.根据权利要求11所述的方法,还包括将R2-Z-Y-R1-OH转化成所述式IV的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法,还包括将R2-Z-Y-R1-OP2去保护以形成R2-Z-Y-R1-OH,其中,P2为醇保护基。
16.根据权利要求15所述的方法,还包括将R2-Z-OH和P3O-R1-OP2反应以形成R2-Z-Y-R1-OP2,其中,P3为醇保护基。
17.根据权利要求9所述的方法,其中,-Z-Y-为并且其中,X1至X4均独立地选自H或甲基。
18.一种由式XX’表示的化合物
其中:
R1为连接部分,优选为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子取代基,或为(CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数;
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为本文所述的疏水分子递送部分,优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、或其类似物;
a表示从1至7的整数,条件为所述环也可以含有至少一个不饱和的C-C键,其中,n>1;
b表示从1至(a+2)的整数;
y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数;
R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基取代;碳环基或芳基,两者中的一者可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤基、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,所述R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基可以一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛);
R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3
R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;
R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O基团、SOx基团或NR3基团;
X表示从0至2(包括端点)的整数。
19.根据权利要求18所述的化合物,其中,Z为
其中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基,虚线代表可选的双键,并且其中,每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型。
20.根据权利要求18所述的化合物,其中,Z为
且所述虚线中的至少一个表示与所述连接基团结合的化学键。
21.根据权利要求18所述的化合物,其中,Z为胆固醇衍生物。
22.根据权利要求18所述的化合物,其中,Z为二酰基甘油的衍生物。
23.一种由式YY’表示的化合物
其中:
R1为连接部分,优选为(CH2)p,可选地具有一个或多个杂原子取代基,或为(CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数,或q为1至10的整数;
Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或O;
Z为本文所述的疏水分子递送部分,优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、或其类似物;
Z’表示0或从1至7的整数,条件为所述环也可以包含至少一个不饱和的C-C键;
b表示从1至(a+2)的整数;
y表示1或2,z表示从1至(y+7)的整数;
在每个例子中,R’表示OH;OR”;=O;NH2;N3;SH;SOxR”;卤基;CN;NO2;NR”R3;(NR”)NR”R3;NH(NR”)NR”R3;CO2R3;CONR”R3;NR3COR”;NR3SO2R”;P(O)(OR”)2;C1-15的烷基或烯基,可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR”、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、芳基或碳环基取代;碳环基或芳基,两者中的一者可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、SH、SOxR3、卤基、CN、NO2、NR”R3、(NR”)NR”R3、NH(NR”)NR”R3、CO2R3、CONR”R3、NR3COR”、NR3SO2R”、P(O)(OR”)2、C1-9的烷基取代(可选地被一个或多个OH、OR”、=O、NH2、N3、卤基、CN、NO2、NR”R3、CO2R3、CONR”R3、芳基或碳环基取代);O-糖基;C-糖基;O-硫酸酯基;O-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团,条件为(a)两个OH基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、(b)当仅有一个R’取代基时,所述R’取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及(c)当b>1或z>1时,任何两个R’取代基可以一起形成可选的杂环(例如碳环、环醚或缩醛);
R”表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;芳基或C1-3的烷基,可选地被芳基取代;SiR3 3
R3表示H;C1-6的烷基,可选地被一个或多个OH取代;
R”和R3可选地形成4元环至8元环,含有一个或多个O基团、SOx基团或NR3基团;
X表示从0至2(包括端点)的整数;
在结构YY中的点线表示在任何两个不同的环碳原子之间包含2个或3个碳原子的可选的桥,每个或所有的桥或桥头碳原子可选地被R’取代。
24.根据权利要求23所述的化合物,其中,Z为
其中,X1至X4均为甲基,R1为C5的烷基,虚线代表可选的双键,并且其中,每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型。
25.根据权利要求23所述的化合物,其中,Z为
且所述虚线中的至少一个表示与所述连接基团结合的化学键。
26.根据权利要求23所述的化合物,其中,Z为胆固醇衍生物。
27.根据权利要求23所述的化合物,其中,Z为二酰基甘油的衍生物。
28.根据权利要求18或23所述的化合物,其中,Z为Z”-R2,其中Z;选自(CH2)3-O-CH2、(CH2)5
当Z为时,R2为a)直链的或支链的C10-C16的烷基或亚烷基和H;且
当Z为(CH2)3-O-CH2、(CH2)5时,R2为b)直链的或支链的C10-C20的烷基或亚烷基;以及
X1至X4均独立地选自H或C1-2的烷基。
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