CN104688756A - 一种药物组合物及其在制备治疗酒精性肝损伤药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗酒精性肝损伤的药物组合物，它是由京尼平苷、橙皮苷及大黄酸三种成分组成，其用量为京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黄酸0.5-4重量份；优选的用量为优选的用量为京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份。该组合物可用于制备治疗酒精性肝损伤的药物，具有组成明确、药效显著、安全可靠等优点。

Description

一种药物组合物及其在制备治疗酒精性肝损伤药物中的应用

一、技术领域：

本发明涉及天然植物有效成分的组合物及其药物用途，特别是涉及将京尼平苷、橙皮苷、大黄酸的组合物制备成治疗酒精性肝损伤的药物。

二、背景技术：

酒精性肝损伤是由于过量酒精摄入导致的肝损害及其一系列病变。流行病学研究表明：重度饮酒者中80％以上有一定程度的脂肪肝，10％～35％可发展成酒精性肝炎，10％～20％将发展为肝硬化。酒精性肝病患者如暴露于药物或毒物(例如饮酒者应用治疗剂量的对乙酰氨基酚)很容易就能引起严重的肝损伤。ALD发病率高、对人体的损害大，复加酒精中毒后对神经***、生殖***的影响，病理生理十分复杂，已成为当今世界范围内的公共卫生问题，严重影响社会的安定。

药物是酒精性肝损伤治疗的一个重要方面。近年来，谷胱甘肽、硫普罗宁、蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等被用于酒精性肝损伤的治疗，但对相关临床试验的分析显示：这些药物均存在针对性不强的问题。传统中药复方，如中国药典收载的利肝隆胶囊，具有多组分协同作用的特点，可在多***、多层次上发挥治疗酒精性肝损伤的功效，但组分复杂，难以制定和实施严格有效的质量控制标准是其不足。

目前中药单体成分治疗酒精性肝损伤的研究已有一些报道，如京尼平苷(geniposide)对小鼠急性酒精性肝损伤具有保护作用(付田等，中药药理与临床；2007；23(3)：25-27)；橙皮苷(hesperidin)对酒精性脂肪肝大鼠脂质过氧化具有一定的调节作用(孙静等，安徽医科大学学报，2011,46(9)：914-916)。大黄酸(Rhein)对CCL4/乙醇诱导的大鼠肝纤维化形成具有抑制作用(郭美姿等，中华肝脏病理学杂志，2003；11(1)：26-29)。由于这些提取的单一活性成分常不具有传统中药方剂的协同作用优势，因而中药单体用于治疗酒精性肝损伤时，药效活性并不明显。本发明人，经过试验研究，发明了一种由京尼平苷、橙皮苷及大黄酸构成的药物组合物；这三种成分的组合物所产生的协同治疗酒精性肝损伤作用的强度远远强于单用同剂量的京尼平苷、橙皮苷及大黄酸，也远好于临床治疗用利肝隆制剂；并且，该组合物具有毒性小的优点。

三、发明内容：

1.发明目的

本发明的目的是为了解决目前化学药治疗酒精性肝损伤没有针对性疗效，且存在一定的不良反应的问题，提供了一种由京尼平苷、橙皮苷、大黄酸制备而成的组合物，以及它在制备治疗酒精性肝损伤药物中的应用。

2.技术方案

本发明的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黄酸0.5-4重量份；上述成分优选的用量为京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份。

本发明的药物组合物的制备方法为：取市售的这三种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黄酸0.5-4重量份混合即得组合物。然后在组合物中加入适量的辅料，可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂等口服制剂。这些剂型是按照本领域的技术人员所熟知方法制备的。用于制造片剂、颗粒剂、胶囊剂等成型工艺的辅料是常用的助剂，例如淀粉、明胶、***胶、聚乙二醇等，此外还有表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。

3.有益效果

本发明的优点是：

(1)所得组合物的活性成分明确，配方合理，活性成分的组成确定。

(2)药效显著：动物实验结果表明组合物的高、中、低剂量组对大鼠急性酒精性肝损伤均表现出显著防治作用。与模型组动物肝损伤试验结果比较，给予药物组合组大鼠的血清ALT、AST水平均显著降低，肝组织MDA含量明显减少，组织中GSH、SOD活性明显升高，病理学切片未见肝损伤斑点，与空白对照组大鼠的实验结果相近，表明组合物具有明显的防治酒精性肝损伤功效；并且，组合物的作用远远强于单用同剂量的京尼平苷、橙皮苷及大黄酸，也远好于临床治疗用利肝隆制剂。

(3)本药物组合物毒性小，临床使用安全。

四、具体实施方式：

实施例1药物组合物对大鼠酒精性肝损伤的防治作用。

动物：雄性SD大鼠，体重180-220g，随机分组，每组10只。

灌胃用药物组合物的制备：取市售的这3种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份，将其分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。

另取京尼平苷、橙皮苷及大黄酸适量，分别溶解或分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中，得各组分的灌胃用溶液。空白对照为1％羧甲基纤维素钠溶液。

试验中大鼠口服给于30％酒精，每天两次，5.0g/kg/d；给药组同时每日灌胃给予不同剂量的药物组合物或单体；空白对照组仅给予相同量的水。上述操作连续进行8天，大鼠于第9天麻醉、腹主动脉采血处死。立即取肝脏观察其大体形态，将肝脏固定，做病理切片、观察肝损伤状态。立即取血清进行ALT、AST活力测定，制备肝匀浆进行组织中MDA、SOD、GSH测定。

结果发现：口服酒精的大鼠肝脏组织出现明显脂肪病变；造模并口服给予京尼平苷、橙皮苷及大黄酸的大鼠肝组织观察到很少量的病变现象；造模并口服给予药物组合物的各组大鼠，与空白对照组大鼠相同，肝组织切片未见有病变发生。上述实验结果揭示：药物组合物对酒精性肝损伤具有显著的防治作用，而同等剂量的京尼平苷、橙皮苷及大黄酸的肝保护作用远远弱于药物组合物，即药物组合物的治疗效果更为显著。进一步测定造模组大鼠和造模同时给予药物组合物组大鼠血清中的ALT、AST及肝组织中的MDA、GSH、SOD，结果列于表1、表2中。可以看出，仅给予酒精的大鼠血清中ALT、AST相对于空白对照组大鼠的数值出现显著升高(P＜0.01)，而同时给予药物组合物的大鼠血清中这两个指标却呈下降趋势，尤其是高、中剂量组下降程度很明显(P＜0.01)，数值与空白对照组大鼠的相近。由于谷丙转氨酶、谷草转氨酶的升高程度与肝细胞坏死的程度密切相关，ALT、AST数值越高，肝损伤程度越大，故上述实验结果表明药物组合物对大鼠的酒精性肝损伤具有防治作用，且高、中剂量治疗效果尤为显著。MDA是脂质过氧化的终末产物，MDA可以与蛋白质结合形成加合物，进而激活机体的免疫反应、导致肝损害。表2显示，相对于空白对照组，给予酒精的造模组大鼠的肝组织中MDA含量出现明显升高，但造模且同时给予药物组合组的大鼠的肝组织中MDA的含量却呈现下降趋势，并以高、中剂量组最为显著。进一步对肝组织中存在的SOD、GSH的测定结果显示：相对于空白对照组，给予酒精的造模组大鼠的肝组织中SOD、GSH含量出现明显降低，但造模且同时给予药物组合组的大鼠的肝组织中SOD、GSH的含量却呈现上升趋势，并以高、中剂量组最为显著。表1和表2的实验结果说明，药物组合通过增强动物机体清除体内的活性氧自由基、防止肝细胞膜发生脂质过氧化、减少肝细胞氧化损伤，以实现其防治酒精性肝损伤作用。

表1组合物对模型大鼠血清中AST、ALT影响

*p＜0.05，**p＜0.01vs.alcohol treated group

表2组合物对造模大鼠肝脏中MDA、SOD、GSH影响

*p＜0.05，**p＜0.01vs.alcohol treated group.

实施例2药物组合物与利肝隆的药效对比试验

利肝隆为中国药典2010版一部收载的治疗急、慢性肝炎的制剂，疗效确切。它的主要成分为板蓝根、郁金、甘草、黄芪、茵陈、五味子、当归、刺五加浸膏。为比较本发明的药物组合物与利肝隆的药效差异，进行如下试验。

动物：雄性SD大鼠，体重180-220g，随机分组，每组10只。

灌胃用药物组合物的制备：取市售的这3种中药成分(纯度均要求在90％或以上)，按京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份，将其分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。给药剂量为0.32g/kg。

利肝隆：市售，规格为10g/袋；用法用量：口服，一次1袋，一日3次；小儿酌减。大鼠灌胃用量为5g/kg，相当于临床成人一日最大用量2倍。

试验中大鼠口服给于30％酒精，每天两次，5.0g/kg/d；给药组同时每日灌胃给予药物组合物或利肝隆；空白对照组则给予相同量的水。上述操作连续进行8天，灌胃给药9天后，麻醉、处死。立即取肝脏观察其大体形态，将肝脏固定，做病理切片、观察肝损伤状态。结果见表3。

表3药物组合物及利肝隆对造模大鼠肝组织的影响

由表3可知，与给予酒精的造模组相比，同时给予药物组合物及利肝隆的大鼠的肝脏没有出现损伤的迹象，表明两种药物均能有效防治酒精性肝损伤；利肝隆用量远大于药物组合，提示药物组合物的治疗效果显著强于利肝隆。

实施例3药物组合物对小鼠的急性毒性试验(最大耐受量试验)

动物：昆明种小鼠20只，雌雄各半，体重16-20g。

灌胃用药物组合物的制备：取市售的这3种中药成分(纯度均要求在95％或以上)，按京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份，将其分散于1％羧甲基纤维素钠溶液中即得。

试验方法：小鼠禁食12小时后灌胃给药，观察小鼠给药后的即时毒性反应，同时观察7天内小鼠的毒性反应及存活情况。

试验结果：药物组合物对小鼠的最大耐受量(不引起受试动物死亡的最高剂量)为1730mg/kg。

根据化学物质的急性毒性分级标准(WHO，1977)，当化学物质对小鼠灌胃的LD₅₀在501～5000mg/kg时，它就属于低毒范畴。本药物组合物的最大耐受量为1730mg/kg，属于低毒，即该药物组合物安全性很高。

Claims (6)

1.一种治疗酒精性肝损伤的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：

京尼平苷18-22重量份、橙皮苷2-6重量份、大黄酸0.5-4重量份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的中药成分所组成：

京尼平苷20重量份、橙皮苷4重量份、大黄酸2重量份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是在组合物中加入适量的辅料，用常规的制备方法制成片剂、颗粒剂或胶囊剂的固体口服制剂。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征是在组合物中加入适量的辅料，用常规的制备方法制成片剂、颗粒剂或胶囊剂的固体口服制剂。

5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗酒精性肝损伤药物中的应用。

6.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗酒精性肝损伤药物中的应用。