CN104650165A - 一种高***芩苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高***芩苷的制备方法，步骤如下：(1)取黄芩苷粗品，加入酰胺溶剂，搅拌，黄芩苷粗品与酰胺溶剂加入量的质量比为1:(0.5-3)；(2)加入醇溶剂，醇溶剂加入量与黄芩苷粗品的质量比为(0.5-4):1，搅拌，过滤，收集滤液；(3)向滤液中再加入醇溶剂，醇溶剂的加入量与黄芩苷粗品的质量比为(5-15):1，搅匀后放置0.5-5小时，间歇搅拌，得纤维状黄芩苷结晶；(4)过滤，沉淀用醇溶剂-酰胺溶剂混合溶液洗涤，得到棕色结晶；(5)向棕色结晶中加入醇溶剂，在20-80℃搅拌1-3小时，冷却，过滤，醇溶剂洗涤，得浅黄色粉末状物质，干燥，即得。本发明的制备方法工艺简单，成本低，条件温和，适合于高***芩苷的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高***芩苷的制备方法，属于天然产物化学技术领域。
背景技术
黄芩苷是常用中药黄芩的主要药用成分，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗***、降血脂及降压等活性，还具有抗氧化、清除氧自由基的功效，能抑制黑色素的生成。高***芩苷在临床上用于肺炎、肝炎、感染等疾病的治疗，也常常用作保健品、美容化妆品的原料。
黄芩苷为一连有葡萄糖醛酸结构的黄酮衍生物，水解后产生黄芩素和葡萄糖醛酸。黄芩苷的分子结构如下：
黄芩苷pKa值为5.047，为弱酸性药物。黄芩苷在趋碱性溶液中极不稳定，在强酸性水溶液中也容易水解，而在有机溶剂中的稳定性较好。
黄芩苷的提取工艺通常为水溶液中的酸碱工艺，该工艺由于酸化时快速形成很细的黄芩苷无定形结晶，夹带了大量的杂质，难以达到很高的纯度。高纯度的黄芩苷通常需要在有机溶剂中制取，目前黄芩苷的纯化以酸碱处理工艺和树脂吸脱为主，如：
2008年北京中医药大学王庆国等(CN 101475618A)公开了一种注射用黄芩苷的精制方法，通过加热碱溶、过滤、酸化、过滤、洗涤等工艺，得到纯度在92％以上的黄芩苷。
2009年贾继明等(CN 200910075217.8)公开了一种黄芩苷粗品的精制方法，采用乙醇、盐酸、氢氧化钠及去离子水分步除去不同极性的杂质，得到纯度98％以上的黄芩苷。
2011年沈阳药科大学邱峰等(CN102584918)公开了一种制备高***芩苷的方法以大孔吸附树脂吸附，0-30％的乙醇水洗脱除掉杂质，继续用40-60％的乙醇水洗脱，洗脱液减压浓缩后冷冻干燥，得到黄芩苷含量大于80％的粗品，该粗品用乙醇/水/乙酸溶剂***在进行重结晶，得到的产品为淡黄色，经高效液相检测，纯度在98％以上。
2013年南京通泽农业科技有限公司杨存(CN 103450298)发明了一种从黄芩中提取黄芩苷的新方法提取液经大孔吸附树脂柱吸附，水洗树脂柱至无糖色，再加入乙醇洗脱有效成分，收集洗脱液，减压浓缩，浓缩液放置结晶，滤除粗结晶，乙醇重结晶2次，得到纯度在96％以上的黄芩苷。
但上述黄芩苷的制备工艺普遍存在以下缺点:(1)强酸强碱以及加热条件的联合应用，容易在生产过程中造成黄芩苷的进一步水解，产率及纯度都受到影响。并且强腐蚀性的酸碱对原料储运、生产操作等设备和工艺都有更严苛的要求。(2)水中及醇中形成的黄芩苷沉淀为非常细的无定形结晶，容易和溶剂形成糊状物，过滤操作非常繁琐。(3)树脂吸附效率不高，通常也要配合溶剂结晶处理，不易实现规模化生产。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种高***芩苷的制备方法，该方法操作条件温和，避免了黄芩苷的二次水解；结晶颗粒大，容易过滤处理；无需采用树脂吸附，能够实现规模化生产；而且高效、节能、工艺简单。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种高***芩苷的制备方法，步骤如下：
(1)取黄芩苷粗品，加入酰胺溶剂，常温搅拌溶解，得黄芩苷溶液，黄芩苷粗品与酰胺溶剂加入量的质量比为1:(0.5-3)；
(2)向步骤(1)的黄芩苷溶液中加入醇溶剂，醇溶剂加入量与黄芩苷粗品的质量比为(0.5-4):1，至溶液的粘度值小于30cp，搅拌均匀,过滤，除去不溶性杂质，收集滤液；
(3)向步骤(2)的滤液中再加入醇溶剂，醇溶剂的加入量与黄芩苷粗品的质量比为(5-15):1，搅匀后放置0.5-5小时，间歇搅拌，得纤维状黄芩苷结晶；
(4)过滤，沉淀用醇溶剂-酰胺溶剂混合溶液洗涤，得到棕色结晶；
(5)向棕色结晶中加入醇溶剂，棕色结晶与醇溶剂加入的质量比为1：(5-10)，在20-80℃搅拌1-3小时，冷却，过滤，醇溶剂洗涤，得浅黄色粉末状物质，干燥，即得。
得到的产品经高效液相色谱法进行测定，纯度在98％以上。
本发明步骤(1)中所指的“常温”为自然环境温度，范围为0-35℃，其中优选20-30℃。
本发明中的“黄芩苷粗品”是指质量百分含量在85％以下的黄芩苷。
所述酰胺溶剂为甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或2-4种的混合物；
所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或2-4种的混合物；
优选的，步骤(1)中，黄芩苷粗品与酰胺溶剂加入量的质量比为1:(1-1.5)；
优选的，步骤(3)中，醇溶剂的加入量与黄芩苷粗品的质量比为(8-12):1；
优选的，步骤(3)中，搅匀后放置的时间为1-2小时；
步骤(4)中，所述醇溶剂-酰胺溶剂混合溶液中，醇溶剂与酰胺溶剂的质量比为(10-15)：1。
本发明的特点在于，通过加入酰胺溶剂将黄芩苷粗品溶解，加入少量醇类溶剂降低了溶液的粘度，便于过滤，以除去不溶性杂质以及活性炭吸附分离。通过醇类的稀释，室温自然结晶形成棕色纤维状晶体，再将纤维状晶体通过醇溶剂转化，形成粉状的浅色结晶，通过两次晶型转化，达到产品与杂质分离的目的。
本发明的有益效果：
(1)本发明的操作条件温和，避免了黄芩苷的二次水解。
(2)本发明制备的黄芩苷结晶颗粒大，容易过滤。
(3)本发明的制备方法中不使用强酸强碱，减轻了设备的腐蚀。
(4)本发明的制备方法处理量大，无需采用树脂吸附，便于规模化生产。产品不仅收率高，纯度高，而且工艺简单，生产成本低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的黄芩苷的液相图谱；
图2为本发明实施例2制备的黄芩苷的液相图谱；
图3为本发明实施例3制备的黄芩苷的液相图谱；
图4为本发明实施例4制备的黄芩苷的液相图谱；
图5为本发明实施例5制备的黄芩苷的液相图谱；
图6为本发明实施例6制备的黄芩苷的液相图谱。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：高***芩苷的制备
(1)取黄芩苷粗品100.0g(含量81％)，加入二甲基甲酰胺(DMF)130ml，常温搅拌溶解，得黄芩苷溶液；
(2)向黄芩苷溶液中加入乙醇300g，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入乙醇1000g，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成纤维状结晶；
(4)过滤，以乙醇-DMF混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)向棕色结晶中加入乙醇1000g，搅拌1小时，过滤，以乙醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品58.0g。HPLC测定含量为：99.1％。
HPLC测定方法为：按照黄芩苷标准(标准号WS-10001-(HD-0989)-2002)检测，出处《化学药品地方标准上升国家标准(第十册)》D10-239。
等度洗脱，检测波长280nm，柱温25℃，流动相:甲醇-0.2％磷酸水溶液(47:53)，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
液相图谱见图1。
实施例2：高***芩苷的制备
(1)取黄芩苷粗品100.0g(含量81％)，加入二甲基甲酰胺130ml，常温搅拌溶解；
(2)加入甲醇300g，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入甲醇800g，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成结晶；
(4)过滤，以甲醇-DMF混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)棕色结晶加甲醇1000g，搅拌1小时，过滤，以甲醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品62.5g。HPLC测定含量为：99.3％。测定方法同实施例1。液相图谱见图2。
实施例3：高***芩苷的制备
(1)取黄芩苷粗品100.0g(含量81％)，加入二甲基甲酰胺(DMF)130ml，常温搅拌溶解；
(2)加入异丙醇200g，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入异丙醇800g，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成结晶；
(4)过滤，以异丙醇-DMF混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)棕色结晶加异丙醇1000g，搅拌1小时，过滤，以异丙醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品71.5g。，HPLC测定含量为：98.8％。测定方法同实施例1。液相图谱见图3。
实施例4：高***芩苷的制备
(1)取黄芩苷粗品100.0g(含量81％)，加入二甲基乙酰胺(DMA)180ml，常温搅拌溶解，得黄芩苷溶液；
(2)向黄芩苷溶液中加入乙醇200g，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入乙醇800g，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成结晶；
(4)过滤，以乙醇-DMA混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)棕色结晶加乙醇1000g，搅拌1小时，过滤，以异丙醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品69.5g，HPLC测定含量为：98.5％。测定方法同实施例1。液相图谱见图4。
实施例5：高***芩苷的制备
(1)取黄芩苷粗品100.0g(含量81％)，加入二甲基乙酰胺180ml，常温搅拌溶解；
(2)加入乙醇400g，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入异丙醇800g，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成纤维状结晶；
(4)过滤，以乙醇-DMA混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)棕色结晶加异丙醇1000g，搅拌1小时，过滤，以异丙醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品64.6g，HPLC测定含量为：98.4％。测定方法同实施例1。液相图谱见图5。
实施例6：高***芩苷的工业化制备
(1)取黄芩苷粗品100.0千克(含量81％)，加入二甲基甲酰胺(DMF)130L，常温搅拌溶解，得黄芩苷溶液；
(2)向黄芩苷溶液中加入乙醇300千克，搅拌10分钟，过滤除去不溶性杂质；
(3)滤液中加入乙醇1000千克，搅匀后室温放置，黄芩苷慢慢形成纤维状结晶；
(4)过滤，以乙醇-DMF混合溶剂(10:1)(W/W)洗涤，得到棕色结晶；
(5)向棕色结晶中加入乙醇1000千克，搅拌1小时，过滤，以乙醇洗涤，得到浅黄色粉末状物质。所得粉状物质干燥，得到产品62.1千克。HPLC测定含量为：98.6％。测定方法同实施例1。液相图谱见图6。
Claims (7)
1.一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)取黄芩苷粗品，加入酰胺溶剂，常温搅拌溶解，得黄芩苷溶液，黄芩苷粗品与酰胺溶剂加入量的质量比为1:(0.5-3)；
(2)向步骤(1)的黄芩苷溶液中加入醇溶剂，醇溶剂加入量与黄芩苷粗品的质量比为(0.5-4):1，至溶液的粘度值小于30cp，搅拌均匀,过滤，除去不溶性杂质，收集滤液；
(3)向步骤(2)的滤液中再加入醇溶剂，醇溶剂的加入量与黄芩苷粗品的质量比为(5-15):1，搅匀后放置0.5-5小时，间歇搅拌，得纤维状黄芩苷结晶；
(4)过滤，沉淀用醇溶剂-酰胺溶剂混合溶液洗涤，得到棕色结晶；
(5)向棕色结晶中加入醇溶剂，棕色结晶与醇溶剂加入的质量比为1：(5-10)，在20-80℃搅拌1-3小时，冷却，过滤，醇溶剂洗涤，得浅黄色粉末状物质，干燥，即得。
2.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，所述酰胺溶剂为甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或2-4种的混合物。
3.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或2-4种的混合物。
4.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，黄芩苷粗品与酰胺溶剂加入量的质量比为1:(1-1.5)。
5.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，醇溶剂的加入量与黄芩苷粗品的质量比为(8-12):1。
6.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，搅匀后放置的时间为1-2小时。
7.如权利要求1所述的一种高***芩苷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述醇溶剂-酰胺溶剂混合溶液中，醇溶剂与酰胺溶剂的质量比为(10-15)：1。
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