CN104629045B - 一种开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种开环聚合制备ε‑聚赖氨酸的方法，属于聚合物合成方法学领域。解决现有ε‑聚赖氨酸主要通过生物发酵法制备，生产成本较高，同时通过生物发酵法得到的聚合物分子量不到4千且分子量无法调节，大大限制了ε‑聚赖氨酸的应用领域的技术问题。该方法是通过将赖氨酸单体成环得到带α氨基的七元环状内酰胺，再通过七元环状内酰胺单体的开环聚合制备ε‑聚赖氨酸。本发明提供的制备方法使用廉价的可再生资源L‑赖氨酸为起始原料，能够高效的得到具有很高附加值的分子量可调的ε‑聚赖氨酸，所得ε‑聚赖氨酸的分子量为3000‑100000，且该方法成本低。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物合成方法学领域，具体涉及一种开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法。
背景技术
赖氨酸的聚合物中，由于与羧基缩合的氨基的位置不同，聚合物有α和ε两种形式(图1)。α-聚赖氨酸(α-PL)是由赖氨酸的N-羧酸酐(NCA)单体，通过开环聚合制得。过渡金属引发的赖氨酸NCA单体开环聚合，可以合成得到分子量及其分布可控的α-聚赖氨酸，但α-聚赖氨酸的细胞毒性，限制了其应用领域。由微生物发酵法制得的ε-聚赖氨酸(ε-PL)，安全无毒、可生物降解并具有优异的抗菌性能，已被美国食品药品监督局(FDA)批准用于食品的防腐保鲜以及化妆品的添加剂。但微生物发酵法合成得到的ε-聚赖氨酸分子量不到4000，限制了它的很多应用。因此，需要探索化学法合成ε-聚赖氨酸的新途径。
开环聚合所得产物和单体具有同一组成，副反应比缩聚反应少，不存在等当量配比的问题，易于得到高分子量聚合物。因此，被广泛应用于聚环氧丙烷、聚己内酰胺、聚硅氧烷、聚乳酸等的工业生产。
发明内容
本发明要解决现有技术中ε-聚赖氨酸主要通过生物发酵法制备，生产成本较高，同时通过生物发酵法得到的聚合物分子量不到4千且分子量无法调节，大大限制了ε-聚赖氨酸的应用领域的技术问题，提供一种开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法，该方法成本低、制得的ε-聚赖氨酸分子量可调节。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：
一种开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法，包括以下步骤：
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备：
以L-赖氨酸盐酸盐为原料，甲醇作为溶剂和甲酯化试剂，滴加氯化试剂，反应2～24小时，抽滤，即可得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐；
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备：
将步骤(1)制备得到的L-赖氨酸甲酯二盐酸盐溶解在甲醇溶剂中，加入碱，反应6～24小时，抽滤，浓缩，重结晶后得到(S)-α-氨基己内酰胺；
(3)(S)-α-保护氨基-己内酰胺的制备：
将步骤(2)制备得到的(S)-α-氨基己内酰胺，通过保护基团对氨基进行保护，即得到(S)-α-保护氨基-己内酰胺；
(4)聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸的制备：
向步骤(3)制备得到的(S)-α-保护氨基-己内酰胺中加入催化剂后，120℃～300℃下聚合0.5～10小时，即可得到聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸；
(5)ε-聚赖氨酸的制备：
将步骤(4)制备得到的聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸脱去保护基团后，得到ε-聚赖氨酸。
在上述技术方案中，步骤(1)中所述的氯化试剂为苯甲酰氯，磺酰氯，乙酰氯和氯化亚砜中的一种或多种。
在上述技术方案中，步骤(1)中所述滴加氯化试剂的滴加温度为-78℃～10℃，滴加后反应温度为10℃～100℃。
在上述技术方案中，步骤(2)中所述的碱为三乙胺，氨气，浓氨水，氢氧化钠，吡啶和碳酸钾中的一种或多种。
在上述技术方案中，步骤(2)中所述L-赖氨酸甲酯二盐酸盐与所述碱的投料比为1:2～5。
在上述技术方案中，步骤(2)中所述反应是在温度为10℃～50℃下进行的。
在上述技术方案中，步骤(3)中所述保护基团为苄氧羰基，叔丁氧羰基，笏甲氧羰基，烯丙氧羰基，三甲基硅乙氧羰基，吡咯基，甲氧羰基，乙氧羰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，邻(对)硝基苯磺酰基，特戊酰基，苯甲酰基，三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基和苄基中的一种或多种。
在上述技术方案中，步骤(4)中所述催化剂为卡宾类试剂、碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属、碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属氢化物或碱土金属醇盐。
在上述技术方案中，步骤(4)中所述催化剂占所述(S)-α-保护氨基-己内酰胺摩尔分数比例为0.02％～6％。
在上述技术方案中，步骤(5)中所述将步骤(4)制备得到的聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸脱去保护基团所用溶剂为四氢呋喃，DMF，DMSO，甲醇，乙醇，乙二醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷和水中的一种或多种，反应温度为20℃～130℃。
本发明的有益效果是：
本发明提供的开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法，该方法是通过将赖氨酸单体成环得到带α氨基的七元环状内酰胺，再通过七元环状内酰胺单体的开环聚合制备ε-聚赖氨酸(参见图2)。
本发明提供的制备方法使用廉价的可再生资源L-赖氨酸为起始原料，能够高效的得到具有很高附加值的分子量可调的ε-聚赖氨酸，所得ε-聚赖氨酸的分子量为3000-100000，且该方法成本低。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
图1为α-聚赖氨酸与ε-聚赖氨酸的结构示意图。
图2为开环聚合法制备ε-聚赖氨酸的过程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做以详细说明。
参见图2具体说明本发明提供的开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法的具体步骤如下：
(1)式(Ⅱ)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备：
以L-赖氨酸盐酸盐为原料，甲醇作为溶剂和甲酯化试剂，于-78℃～10℃下滴加氯化试剂，在温度为10℃～100℃下反应2～24小时，抽滤，即可得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐；所用氯化试剂与L-赖氨酸盐酸盐比例为(1.5～20)：1；
所述的氯化试剂为苯甲酰氯，磺酰氯，乙酰氯和氯化亚砜中的一种或多种；
(2)式(Ⅲ)(S)-α-氨基己内酰胺的制备：
将步骤(1)制备得到的L-赖氨酸甲酯二盐酸盐溶解在甲醇溶剂中，加入碱，在温度为10℃～50℃下反应6～24小时，抽滤，浓缩，重结晶后得到(S)-α-氨基己内酰胺；所述L-赖氨酸甲酯二盐酸盐与所述碱的投料比为1:2～5；
所述的碱为三乙胺，氨气，浓氨水，氢氧化钠，吡啶和碳酸钾中的一种或多种；
(3)式(Ⅳ)(S)-α-保护氨基-己内酰胺的制备：
将步骤(2)制备得到的(S)-α-氨基己内酰胺，通过保护基团对氨基进行保护，在反应温度为20～100℃下反应2～20小时，即得到(S)-α-保护氨基-己内酰胺；所用保护基团与(S)-α-氨基己内酰胺比例为(1～5)：1；
所述保护基团为苄氧羰基，叔丁氧羰基，笏甲氧羰基，烯丙氧羰基，三甲基硅乙氧羰基，吡咯基，甲氧羰基，乙氧羰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，邻(对)硝基苯磺酰基，特戊酰基，苯甲酰基，三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基和苄基中的一种或多种；优选为苄基，吡咯基和邻苯二甲酰基中的一种或多种。
(4)式(Ⅴ)聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸的制备：
向步骤(3)制备得到的(S)-α-保护氨基-己内酰胺中加入催化剂后，置换成氮气氛围，120℃～300℃下聚合0.5～10小时，即可得到聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸；所述催化剂占所述(S)-α-保护氨基-己内酰胺摩尔分数比例为0.02％～6％；
所述催化剂为卡宾类试剂、碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属、碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属氢化物或碱土金属醇盐；优选为氢氧化钾，叔丁醇钾，氢氧化钠，钠单质，钾单质中的一种或几种，卡宾类试剂为五元或六元含氮杂环卡宾即咪唑类或四氢嘧啶类卡宾；所述咪唑类或四氢嘧啶类卡宾试剂结构如下：
(5)式(Ⅵ)ε-聚赖氨酸的制备：
将步骤(4)制备得到的聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸脱去保护基团，反应温度为20℃～130℃，时间为1～30天，得到ε-聚赖氨酸；
所用脱保护溶剂为四氢呋喃，DMF，DMSO，甲醇，乙醇，乙二醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷和水中的一种或多种。
步骤(5)中所用脱保护方法与步骤(3)中相对应。
反应完成后采用透析，然后冷冻干燥的方法得到聚合物。或者直接冷冻干燥，再加入少量水除去过量的无机盐，离心分离后即可得到聚合物。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚，完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明创造的保护范围。
实施例1
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，逐滴滴加60ml的苯甲酰氯，滴加完成后，在室温下继续反应45分钟，随后放置于50℃油浴中加热12小时，然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤，20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐29.2g，收率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加16mL吡啶，15℃下反应16h，过滤，旋干滤液，重结晶后，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.6g，收率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，加入2.56g(S)-α-氨基己内酰胺，2.76g碳酸钾，加入25ml四氢呋喃溶解，随后在40℃下滴加含4.36g二碳酸叔丁酯的四氢呋喃溶液。滴加完成后，20℃搅拌20小时。反应结束后，过滤，旋干，重结晶后，得到(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺2.32g，收率91％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.02(s，1H)，5.90(s，1H)，4.30(m,1H)，3.28(m，2H)，2.10(t，2H)，1.85(t,2H),1.65(m,2H),1.36(m,9H)。
(4)聚(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-赖氨酸的制备
取10ml单口烧瓶烘干，加入(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺0.5g，加入10mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，120℃反应10小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-赖氨酸0.8g，加入50％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液，30℃反应5天，反应结束后，得到黄色溶液通过浓缩，冷冻干燥，加入5ml水除去无机盐，离心分离，再次冷冻干燥得到ε-聚赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量12000。
实施例2
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在-78℃条件下，滴加42.8ml氯化亚砜，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在室温下反应30分钟，随后放置于90℃油浴中加热回流2小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐33.6g，收率92％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，10℃下，滴加8gNaOH的甲醇溶液80mL，溶液先变透明后有白色固体析出，室温下反应24h，过滤，旋干滤液，用300ml乙酸乙酯重结晶，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.2g，收率78％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，加入0.5g(S)-α-氨基己内酰胺，加入25ml甲醇溶解，随后室温下滴加0.25ml乙酸和0.5ml 2,5-己二酮。滴加完成后，在氮气保护下，80℃回流12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥2小时，浓缩溶剂后，柱层析分离，得到(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺0.48g，收率90％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.47(s,1H)，5.85(s,2H)，4.87(d,1H)，3.31(s,2H)，2.32(s,6H)，2.22(m,3H)，1.77(d,1H),1.49(m,1H)。
(4)聚(S)-α-吡咯保护氨基-赖氨酸的制备
50ml单口瓶烘干，加入1g(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺，加入1mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，300℃反应0.5小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-吡咯保护氨基-赖氨酸0.75g。加入300ml二氧六环溶解，随后加入5.02g盐酸羟胺120ml水溶液，抽真空置换氮气3次，加入5.15ml三乙胺。升温至110℃，回流30天。得到黄色溶液通过浓缩，冷冻干燥，加入5ml水除去无机盐，离心分离，再次干燥，得到黄色固体0.33g，收率72％。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量79000。
实施例3
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在温度为10℃下，滴加42.8ml磺酰氯，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在该室温下反应30分钟，随后放置于10℃油浴中加热反应24小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐31.8g，收率87％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加干燥的吡啶28mL，溶液先变透明后有白色固体析出，室温下反应6h，过滤，旋干滤液，用300ml乙酸乙酯重结晶，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺14g，收率60％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，加入0.5g(S)-α-氨基己内酰胺，加入25ml氯仿溶解，随后加入0.63g邻苯二甲酸酐，在100℃回流10小时，反应结束后，柱层析分离，即可得到纯净的(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺0.45，87％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.88(m，J＝9Hz，4H)，6.72(s,1H)，4.53(t，J＝7.6Hz，1H)，3.25(t，J＝11.6Hz，2H)，1.86-1.74(m,J＝21.2Hz，2H)，1.56-1.46(m，J＝31.2Hz，4H)。
(4)聚(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-赖氨酸的制备
10ml单口瓶烘干，加入1g(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺，加入5mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，300℃反应5小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-赖氨酸0.8g，加入硼氢化钠2g，加入300ml四氢呋喃，在50℃反应1天，透析，冷冻干燥得到ε-聚赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量42000。
实施例4
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，滴加42.8ml磺酰氯，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在40℃反应30分钟，随后放置于100℃油浴中加热回流2小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐31.8g，收率87％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，50℃下，滴加含20g氢氧化钠的甲醇溶液80mL，50℃下反应6h，过滤，旋干滤液，重结晶后，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.2g，收率78％。
(3)(S)-α-苄氧羰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，加入1g(S)-α-氨基己内酰胺，加入1g NaHCO3，随后加入10ml水，4ml四氢呋喃。冰浴下滴加苄氧羰基氯。室温下搅拌18小时。反应结束后加入10ml水，过滤，得到白色固体用***氯仿重结晶。即得到(S)-α-苄氧羰基保护氨基-己内酰胺1.4g，83％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.37(s，5H)，6.17(m,2H)，5.12(s，2H)，4.38(m，1H),3.25(m,2H)2.11(m，2H)，1.86(m,2H)1.39(m，2H)。
(4)聚(S)-α-苄氧羰基保护氨基-赖氨酸的制备
10ml单口瓶烘干，加入1g(S)-α-苄氧羰基保护氨基-己内酰胺，加入3mgNa单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，240℃反应2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-苄氧羰基保护氨基-赖氨酸1g，加入300ml四氢呋喃溶解，在20℃通氢气反应1天，得到溶液浓缩，透析，冷冻干燥得到ε-聚赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量65000。
实施例5
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，滴加42.8ml磺酰氯，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在该室温下反应30分钟，随后放置于80℃油浴中加热回流5小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐31.8g，收率87％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加干燥的吡啶28mL，溶液先变透明后有白色固体析出，50℃下反应8h，过滤，旋干滤液，用300ml乙酸乙酯重结晶，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺14g，收率60％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-N，N-二苄基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，加入0.3g(S)-α-氨基己内酰胺，加入20ml乙腈溶解，随后加入10ml氯化苄，在80℃回流4小时，反应结束后，过滤，旋干滤液，通过硅胶柱层析即可得到纯净的(S)-α-N，N-二苄基保护氨基-己内酰胺0.35，87％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s，1H)，7.38(m,10H)，4.09-4.04(dd，4H)，3.47(d，1H),3.14-2.84(dd，2H)，2.02-1.30(m，6H)。
(4)聚(S)-α-N，N-二苄基保护氨基-赖氨酸的制备
10ml单口瓶烘干，加入1g(S)-α-N，N-二苄基保护氨基-己内酰胺，加入5mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，270℃反应2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-N，N-二苄基保护氨基-赖氨酸1g，加入300ml四氢呋喃溶解，在25℃持续通入氢气5小时，得到溶液浓缩，透析，冷冻干燥得到ε-聚赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量43000。
实施例6
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，滴加42.8ml磺酰氯，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在40℃反应30分钟，随后放置于100℃油浴中加热回流2小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐31.8g，收率87％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，50℃下，滴加含20g氢氧化钠的甲醇溶液80mL，50℃下反应6h，过滤，旋干滤液，重结晶后，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.2g，收率78％。
(3)(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，加入2.56g(S)-α-氨基己内酰胺，2.76g碳酸钾，加入25ml四氢呋喃溶解，随后在40℃下滴加含4.36g二碳酸叔丁酯的四氢呋喃溶液。滴加完成后，20℃搅拌20小时。反应结束后，过滤，旋干，重结晶后，得到(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺2.32g，收率91％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.02(s，1H)，5.90(s，1H)，4.30(m,1H)，3.28(m，2H)，2.10(t，2H)，1.85(t,2H),1.65(m,2H),1.36(m,9H)。
(4)聚(S)-α-叔丁氧羰基保护-赖氨酸的制备
取10ml单口烧瓶烘干，加入(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺0.5g，加入20mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，150℃反应5小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-叔丁氧羰基保护-赖氨酸0.8g，加入50％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液，30℃反应10天，反应结束后，得到黄色溶液通过浓缩，冷冻干燥，加入5ml水除去无机盐，离心分离，再次冷冻干燥得到ε-聚赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量5500。
实施例7
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，滴加42.8ml氯化亚砜，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在该室温下反应30分钟，随后放置于70℃油浴中加热回流3小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐33.6g，收率92％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加10gNaOH的甲醇溶液80mL，溶液先变透明后有白色固体析出，室温下反应24h，过滤，旋干滤液，用300ml乙酸乙酯重结晶，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.2g，收率78％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，加入2.56g(S)-α-氨基己内酰胺，2.76g碳酸钾，加入25ml四氢呋喃溶解，随后在40℃下滴加含4.36g二碳酸叔丁酯的四氢呋喃溶液。滴加完成后，室温搅拌18小时。反应结束后，过滤，旋干，重结晶后，得到(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺2.32g，收率91％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.02(s，1H)，5.90(s，1H)，4.30(m,1H)，3.28(m，2H)，2.10(t，2H)，1.85(t,2H),1.65(m,2H),1.36(m,9H)。
(4)聚(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-赖氨酸的制备
取10ml单口烧瓶烘干，加入(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-己内酰胺0.5g，加入8mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，240℃反应2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-叔丁氧羰基保护氨基-赖氨酸0.8g，加入50％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液，30℃反应3天，反应结束后，得到黄色溶液通过浓缩，冷冻干燥，加入5ml水除去无机盐，离心分离，再次冷冻干燥得到聚ε-赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量11000。
实施例8
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，滴加42.8ml磺酰氯，滴加超过1小时。体系先变澄清后浑浊。滴加完成后，在室温下反应30分钟，随后放置于70℃油浴中加热回流3小时，体系变为澄清透明。然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤结晶。20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐31.8g，收率87％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加干燥的吡啶16mL，溶液先变透明后有白色固体析出，室温下反应24h，过滤，旋干滤液，用300ml乙酸乙酯重结晶，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺14g，收率60％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，加入0.5g(S)-α-氨基己内酰胺，加入25ml氯仿溶解，随后加入0.63g邻苯二甲酸酐，在70℃回流10小时，反应结束后，柱层析分离，即可得到纯净的(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺0.45，87％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.88(m，J＝9Hz，4H)，6.72(s,1H)，4.53(t，J＝7.6Hz，1H)，3.25(t，J＝11.6Hz，2H)，1.86-1.74(m,J＝21.2Hz，2H)，1.56-1.46(m，J＝31.2Hz，4H)。
(4)聚(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-赖氨酸的制备
10ml单口瓶烘干，加入1g(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-己内酰胺，加入20mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，270℃反应2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-邻苯二甲酰基保护氨基-赖氨酸0.8g，加入水合肼4ml，加入300ml四氢呋喃，在50℃反应10天，透析，冷冻干燥得到聚ε-赖氨酸。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量8500。
实施例9
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备
500ml单口烧瓶烘干，加入36.5g L-赖氨酸盐酸盐，加入500ml甲醇，在冰水浴条件下，逐滴滴加45ml的苯甲酰氯，滴加完成后，在室温下继续反应45分钟，随后放置于70℃油浴中加热回流3小时，然后室温冷却过夜，有晶体析出，过滤，用***洗涤，20℃下真空干燥12小时，得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐29.2g，收率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.69(s,2H)，8.13(s,2H)，4.05(t,J＝6Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.89(t,J＝7.2Hz,2H)，1.90-1.87(m,J＝6.8Hz,2H)，1.60(m,J＝7.2Hz,2H)，1.40-1.38(m,J＝6.8Hz,2H)。
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备
500ml三口瓶烘干，称取23.3g L-赖氨酸甲酯二盐酸盐，溶解于320ml甲醇中，室温下，滴加2820mL吡啶，10℃下反应16h，过滤，旋干滤液，重结晶后，得到白色丝状固体(S)-α-氨基己内酰胺18.6g，收率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.64(s,1H)，4.03(s,2H)，3.46(d,J＝11.2Hz,1H)，3.04(m,J＝12.3Hz,2H)，1.80-1.65(m,J＝21.2Hz,2H)，1.56-1.34(m,J＝11.6Hz,2H)，1.26-1.17(m,J＝12.4Hz,2H)。
(3)(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺的制备
50ml单口瓶烘干，加入0.5g(S)-α-氨基己内酰胺，加入25ml甲醇溶解，随后室温下滴加0.25ml乙酸和0.5ml 2,5-己二酮。滴加完成后，在氮气保护下，80℃回流2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥2小时，浓缩溶剂后，柱层析分离，得到(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺0.48g，收率90％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.47(s,1H)，5.85(s,2H)，4.87(d,1H)，3.31(s,2H)，2.32(s,6H)，2.22(m,3H)，1.77(d,1H),1.49(m,1H)。
(4)聚(S)-α-吡咯保护氨基-赖氨酸的制备
50ml单口瓶烘干，加入2g(S)-α-吡咯保护氨基-己内酰胺，加入50mg Na单质，抽真空置换氮气3次，在氮气保护下，240℃反应2小时。反应结束后，待反应液冷却至室温，用DMF和水进行沉降。
(5)ε-聚赖氨酸的制备
取500ml三口烧瓶，加入聚(S)-α-吡咯保护氨基-赖氨酸0.75g。加入300ml二氧六环溶解，随后加入5.02g盐酸羟胺120ml水溶液，抽真空置换氮气3次，加入5.15ml三乙胺。升温至110℃，回流10天。得到黄色溶液通过浓缩，冷冻干燥，加入5ml水除去无机盐，离心分离，再次干燥，得到黄色固体0.33g，收率72％。1H NMR(D2O,300MHz)δ3.69(m，1H)，5.80(s，2H)，2.97(m,2H)，1.61(s，2H)，1.30(s，2H)，1.11(s,2H)。分子量96000。
上述实施例中所使用的氯化试剂还可以为乙酰氯、或是苯甲酰氯，磺酰氯，乙酰氯和氯化亚砜中的多种。所使用的碱还可以为三乙胺、氨气、浓氨水、碳酸钾，或是三乙胺，氨气，浓氨水，氢氧化钠，吡啶和碳酸钾中的多种。所使用的保护基团还可以为笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基和苄基中的一种或多种。所使用的催化剂还可以为卡宾类试剂、除钠单质以外的其它碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属、碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属氢化物或碱土金属醇盐。步骤(5)中所使用的脱保护溶剂还可以为DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、或是四氢呋喃，DMF，DMSO，甲醇，乙醇，乙二醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷和水中的多种。这里不再一一列举实施例。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种开环聚合制备ε-聚赖氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)L-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备：
以L-赖氨酸盐酸盐为原料，甲醇作为溶剂和甲酯化试剂，滴加氯化试剂，反应2～24小时，抽滤，即可得到L-赖氨酸甲酯二盐酸盐；
(2)(S)-α-氨基己内酰胺的制备：
将步骤(1)制备得到的L-赖氨酸甲酯二盐酸盐溶解在甲醇溶剂中，加入碱，反应6～24小时，抽滤，浓缩，重结晶后得到(S)-α-氨基己内酰胺；
(3)(S)-α-保护氨基-己内酰胺的制备：
将步骤(2)制备得到的(S)-α-氨基己内酰胺，通过保护基团对氨基进行保护，即得到(S)-α-保护氨基-己内酰胺；
(4)聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸的制备：
向步骤(3)制备得到的(S)-α-保护氨基-己内酰胺中加入催化剂后，120℃～300℃下聚合0.5～10小时，即可得到聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸；
(5)ε-聚赖氨酸的制备：
将步骤(4)制备得到的聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸脱去保护基团后，得到ε-聚赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氯化试剂为苯甲酰氯，磺酰氯，乙酰氯和氯化亚砜中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述滴加氯化试剂的滴加温度为-78℃～10℃，滴加后反应温度为10℃～100℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为三乙胺，氨气，浓氨水，氢氧化钠，吡啶和碳酸钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述L-赖氨酸甲酯二盐酸盐与所述碱的摩尔投料比为1:2～5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应是在温度为10℃～50℃下进行的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述保护基团为苄氧羰基，叔丁氧羰基，笏甲氧羰基，烯丙氧羰基，三甲基硅乙氧羰基，吡咯基，甲氧羰基，乙氧羰基，邻苯二甲酰基，对甲苯磺酰基，三氟乙酰基，邻(对)硝基苯磺酰基，特戊酰基，苯甲酰基，三苯甲基，2,4-二甲氧基苄基，对甲氧基苄基和苄基中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述催化剂为卡宾类试剂、碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属、碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属氢化物或碱土金属醇盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述催化剂占所述(S)-α-保护氨基-己内酰胺摩尔分数比例为0.02％～6％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述将步骤(4)制备得到的聚(S)-α-保护氨基-赖氨酸脱去保护基团所用溶剂为四氢呋喃，DMF，DMSO，甲醇，乙醇，乙二醇二甲醚，氯仿，二氯甲烷和水中的一种或多种，反应温度为20℃～130℃。
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| US8747832B2 (en) * | 2007-04-12 | 2014-06-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biodegradable polyanhydrides with natural bioactive molecules |
-
2015
- 2015-01-30 CN CN201510047405.5A patent/CN104629045B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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