CN104622822A - 一种盐酸二甲双胍片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于它由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素醇溶液、硬脂酸镁、滑石粉制成，该组合物与原研制剂溶出曲线高度一致，并且具有良好稳定性。

Description

一种盐酸二甲双胍片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍片剂组合物。

背景技术

盐酸二甲双胍片为双胍类降糖药。不是通过刺激胰岛β细胞增加胰岛素的浓度，而是直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害，有利于糖尿病的长期控制。其抑制肠道吸收葡萄糖，并抑制肝糖原异生，减少肝糖输出，可使糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白降低，无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用。与磺酰脲类降糖药比较，由于不刺激胰岛素分泌，很少引起低血糖症，而两者合用时可起到协同作用，以提高降血糖的疗效。临床适应症主要为：单纯饮食及体育活动不能有效控制的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病；对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；也可与磺脲类口服降血糖药合用，具协同作用。

盐酸二甲双胍片原研产品由施贵宝公司研发，目前国内有很多仿制的盐酸二甲双胍片生产厂家，由于盐酸二甲双胍片单位片剂药物用量大，可添加的辅料相对较少，因此如何在保证药物成型的基础上，控制好药物的溶出是关键因素，有研究(“国产与进口二甲双胍片溶出度的比较”，《医药导报》，第24卷第6期)表明进口二甲双胍片溶出较国产快；另外文献报道(“市售盐酸二甲双胍片的质量评价”，《中国新药杂志》，第20卷第3期)不同厂家生产的样品与原研产品比较虽然有关物质和含量相当，但溶出曲线存在差异，因此其生物利用度及临床效果是否与原研产品一致存在疑问，而对于国内仿制药品来说，如何筛选出能保证与原研产品生物利用度和溶出比较一致的产品也其质量能否保证的关键，而目前临床的实际反馈往往是国产品种难以达到原研产品的疗效，这是因为要实现与原产品总体的溶出度标示限定值相对容易，但是要通过多种药物辅料种类的选择组合和用量的选择实现与原产品溶出速率基本一致往往是难度很大的，也是常规的比较试验难以达到的。

发明内容

本发明的目的是提供一种与原研产品溶出性能高度一致的盐酸二甲双胍片，以保证制剂的疗效和生物利用度能与原研产品更加一致。

本发明的盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：盐酸二甲双胍200-300份，糊精40-60份，羟丙纤维素(内加)2-4份，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液适量，羟丙纤维素(外加)2-4份，硬脂酸镁1.2-1.8份，滑石粉2-4份。

本发明的盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于由下列组分制成：盐酸二甲双胍200-300g，糊精40-60g，羟丙纤维素(内加)2-4g，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液180-200g，羟丙纤维素(外加)2-4g，硬脂酸镁1.2-1.8g，滑石粉2-4g，共制成1000片。优选为：盐酸二甲双胍250g，糊精50g，羟丙纤维素(内加)3g，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液适量，羟丙纤维素(外加)3g，硬脂酸镁1.5g，滑石粉3g。

上述盐酸二甲双胍片剂组合物，优选还进一步包含包衣层。

本发明还提供上述盐酸二甲双胍片剂组合物的制备方法，其包含如下步骤：

1)配制4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液；

2)取盐酸二甲双胍、糊精、内加羟丙纤维素，混合，加入4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液制成湿颗粒；

3)干燥，整粒；

4)硬脂酸镁过30目筛备用；

5)整粒后的颗粒，外加羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉，混合，压片。

上述制备方法，优选进一步包含包衣的步骤。

本申请通过大量处方筛选，制备得到的盐酸二甲双胍片与原研厂家施贵宝公司生产的盐酸二甲双胍片溶出曲线基本一致，而目前很多盐酸二甲双胍片溶出曲线与原研差异明显，不能保证生物利用度的一致性。

溶出度测定方法：取样品6片，以1000mL纯化水为溶出介质，转篮转速100r/min，温度37±℃，自投药后，分别在5、10、15、30、45min取样10mL(同时补充同温介质10mL)，滤过，精密量取续滤液2mL，置于100mL量瓶中，用水稀释至刻度，作为供试品溶液，以HPLC法测定药物含量，计算每片的累积溶出度。

原研参比制剂为施贵宝公司生产的盐酸二甲双胍片。

制备实施例

实施例1

制备方法：

1)配制4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液；

2)取盐酸二甲双胍、糊精、内加羟丙纤维素，混合，加入4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液制成湿颗粒；

3)干燥，整粒；

4)硬脂酸镁过30目筛备用；

5)整粒后的颗粒，外加羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉，混合，压片。

6)包衣。

比较实施例1

参照本申请实施例1的片剂组成，粘合剂为5％PVP溶液。

制备方法参照实施例1。

比较实施例2

参照本申请实施例1的片剂组成，粘合剂为10％淀粉浆。

制备方法参照实施例1。

比较实施例3

参照本申请实施例1的片剂组成，崩解剂为羧甲基淀粉钠。

制备方法参照实施例1。

比较实施例4

参照本申请实施例1的片剂组成，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

制备方法参照实施例1。

分别测定上述样品和参比制剂的溶出度，结果见下表。

溶出曲线结果(％)：

试验结果表明本申请制剂与原研参比制剂溶出曲线基本一致，具有良好的体外溶出性能，能使药物生物利用度保持基本一致，而在改变本申请制剂的辅料组成时，不管是崩解剂还是粘合剂，其溶出曲线明显与原研产品不一致，无法达到本申请的技术效果，表明本申请的整体组成能够保证药物与原研产品的溶出速率，该效果无法根据辅料本身预测。

另外，通过比较溶出度的相对标准偏差，发现本申请制剂和原研产品5个取样时间的RSD数值均小于2.3％。本申请不同取样时间RSD范围在1.2-2.2％，制剂工艺稳定性良好，而其他样品不同取样时间的的RSD数值都相对较大，如对比例1-4的RSD范围分别在3.4-5.2％、2.9-4.5％、1.2-4.2％、2.1-5.5％，RSD变化大表明对比例各样品之间批内溶出一致性相对较差、差异大。说明本申请处方制备的片剂均匀性好，相对于比较例制剂效果显著。

长期稳定性比较实验结果

将上述实施例样品在常温下储存，测定长期放置过程中的有关物质和活性成分含量，同时测定其溶出曲线：

长期稳定性实验测定结果(％)

长期稳定性溶出曲线测定结果

结果表明本发明制剂长期稳定性实验12个月后依然稳定，有关物质和含量维持稳定，溶出曲线也保持稳定，该结果表明本申请制剂对实际生产和应用具有重要意义，能最大程度保持与原研产品的生物利用度的一致性。

Claims (6)

1.一种盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：盐酸二甲双胍200-300份，糊精40-60份，羟丙纤维素(内加)2-4份，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液适量，羟丙纤维素(外加)2-4份，硬脂酸镁1.2-1.8份，滑石粉2-4份。

2.根据权利要求1的盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于由下列组分制成：盐酸二甲双胍200-300g，糊精40-60g，羟丙纤维素(内加)2-4g，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液适量，羟丙纤维素(外加)2-4g，硬脂酸镁1.2-1.8g，滑石粉2-4g，共制成1000片。

3.根据权利要求2的盐酸二甲双胍片剂组合物，其特征在于由下列组分制成：盐酸二甲双胍250g，糊精50g，羟丙纤维素(内加)3g，4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液适量，羟丙纤维素(外加)3g，硬脂酸镁1.5g，滑石粉3g。

4.根据权利要求1-3任一项的盐酸二甲双胍片剂组合物，还进一步包含包衣层。

5.根据权利要求1-3任一项的盐酸二甲双胍片剂组合物的制备方法，包含如下步骤：

1)配制4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液；

2)取盐酸二甲双胍、糊精、内加羟丙纤维素，混合，加入4％羟丙甲纤维素的15％乙醇溶液制成湿颗粒；

3)干燥，整粒；

4)硬脂酸镁过30目筛备用；

5)整粒后的颗粒，外加羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉，混合，压片。

6.根据权利要求5的盐酸二甲双胍片剂组合物的制备方法，进一步包括包衣步骤。