CN104592140A - 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质 N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法，属于化学制药技术领域，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95%±5%，HPLC纯度≥98%。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法。
背景技术
手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周***素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢***素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗，具有理想的水溶性理化性质。
杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸为帕瑞昔布钠合成过程中磺化发生在间位时产生的异构体进一步水解而来，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如(Ⅰ)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质B的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得，收率高、纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠杂质B的合成方法，所述杂质B为N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯化锌、氯磺酸加到反应瓶中，50～70℃反应1.5～2.5h，反应液经后处理得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯；
S2.水解反应：将上述所得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85～95℃回流反应12～20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠杂质B。
进一步地，步骤S1中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯化锌和氯磺酸的重量比为1:0.5～1:1～5。
进一步地，步骤S2中所述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯、水与乙腈的重量比为1:20～40:20～40。
进一步地，步骤S1中所述后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至冰水中，用滤饼过滤后将滤饼溶于乙酸乙酯中，加入石油醚进行一次析晶，晶体减压浓缩后二次析晶，所得二次晶体在50～60℃干燥6～10h，即得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯。
进一步地，步骤S2中所述减压浓缩的压强为≤-0.07MPa。
本发明具有以下优点:本发明以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质B，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质B可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质B标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质B的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95％±5％，HPLC纯度≥98％。
附图说明
图1为帕瑞昔布钠杂质B纯度HPLC图谱；
图2为帕瑞昔布钠杂质B质谱图；
图3为帕瑞昔布钠杂质B核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成
将10g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，5g氯化锌、10g氯磺酸加到反应瓶中，50℃反应1.5h，反应完毕后，滴加至100g冰水中，过滤，滤饼溶于10g乙酸乙酯，加入50g石油醚析晶体，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩完毕，加入200g石油醚，过滤，50℃常压干燥约6h，得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯5.5g，收率38.8％。
将5g上述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯，加至反应瓶中，加入100g水，100g乙腈，85℃回流反应12h，减压至-0.08MPa浓缩得白色固体4.5g，即为N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸，收率95.3％。
帕瑞昔布钠杂质B HPLC图谱如图1所示，纯度为98.5％。
帕瑞昔布钠杂质B质谱图如图2所示，MS：316(M+1)；
帕瑞昔布钠杂质B核磁共振氢谱如图3所示，H谱上显示化学位移为4.825有一平坦的峰，此峰为活泼氢；化学位移(7.009-7.604)共9个氢为苯环上的氢，化学位移(2.384-2.464)单峰，共三个氢，此氢为甲基氢。检测结果与帕瑞昔布钠杂质B结构相符。
实施例2：帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成
将10g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，10g氯化锌、50g氯磺酸加到反应瓶中，70℃反应2.5h，反应完毕后，滴加至100g冰水中，过滤，滤饼溶于10g乙酸乙酯，加入50g石油醚析晶体，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩完毕，加入200g石油醚，过滤，60℃常压干燥约10h，得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯5.2g，收率36.7％。
将5g上述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯，加至反应瓶中，加入200g水，200g乙腈，95℃回流反应20h，减压至-0.07MPa浓缩得白色固体4.3g，即为N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸。收率91.0％，纯度为99.1％。
实施例3：帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成
将10g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，7g氯化锌、30g氯磺酸加到反应瓶中，60℃反应1.8h，反应完毕后，滴加至100g冰水中，过滤，滤饼溶于10g乙酸乙酯，加入50g石油醚析晶体，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩完毕，加入200g石油醚，过滤，52℃常压干燥约7h，得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯6.1g，收率43.0％。
将5.5g上述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯，加至反应瓶中，加入160g水，160g乙腈，90℃回流反应16h，减压至-0.09MPa浓缩得白色固体4.8g，即为N-[3-(5- 甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸。收率92.4％，纯度为98.3％。
实施例4：帕瑞昔布钠杂质B N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成
将10g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，9g氯化锌、42g氯磺酸加到反应瓶中，65℃反应2h，反应完毕后，滴加至100g冰水中，过滤，滤饼溶于10g乙酸乙酯，加入50g石油醚析晶体，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩完毕，加入200g石油醚，过滤，58℃常压干燥约9h，得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯5.4g，收率38.1％。
将5g上述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯，加至反应瓶中，加入180g水，160g乙腈，92℃回流反应18h，减压至-0.10MPa浓缩得白色固体4.6g，即为N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸。收率97.4％，纯度为98.9％。
Claims (5)
1.一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸，其特征在于，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯化锌、氯磺酸加到反应瓶中，50～70℃反应1.5～2.5h，反应液经后处理得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯；
S2.水解反应：将上述所得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85～95℃回流反应12～20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠杂质。
2.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯化锌和氯磺酸的重量比为1:0.5～1:1～5。
3.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯、水与乙腈的重量比为1:20～40:20～40。
4.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至冰水中，用滤饼过滤后将滤饼溶于乙酸乙酯中，加入石油醚进行一次析晶，晶体减压浓缩后二次析晶，所得二次晶体在50～60℃干燥6～10h，即得N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰氯。
5.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述减压浓缩的压强≤-0.07MPa。
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Denomination of invention: A synthetic method of parecoxib sodium impurity Effective date of registration: 20201029 Granted publication date: 20161005 Pledgee: Zhejiang Mintai commercial bank Limited by Share Ltd. Chengdu Gaoxin Branch Pledgor: CHENGDU CLIMB PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2020510000099 |
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