CN104586871B - 包含托吡酯的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含托吡酯的药物组合物，具体地说，本发明涉及一种固体药物组合物，其中包括：托吡酯、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料，其中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：10～100。本发明的包含托吡酯的药物组合物具有如优异的制剂性能。本发明的包含托吡酯的药物组合物可用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者还可用于成人及2‑16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

Description

包含托吡酯的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种包含托吡酯的药物组合物。
背景技术
癫痫是一种神经***疾病，通常是脑病变造成脑细胞突然异常的过度放电引发的脑功能失调，据估计癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，患病率约为每1000人中5至10人，癫痫病严重威胁着人们的健康，影响人们的日常生活。
托吡酯，是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，由美国强生制药公司(Johnson&Johnson)开发，于1995年以商品名Topamax在英国上市。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。
托吡酯(topiramate)，其中文化学名称为：2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，英文化学名称为：2,3:4,5-Di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose sulfamate，分子式C12H21NO8S，分子量339.4，其化学结构式为：
托吡酯为白色结晶粉末，有苦味，易溶于丙酮、二甲亚砜、乙醇和包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中，室温下其在水中的溶解度只有约9.8mg/mL。
托吡酯对湿热敏感，将其暴露于湿气或加热条件下可导致固体制剂中托吡酯活性成分降解。从物理外观的变化(片剂颜色由白色变为褐色或黑色)以及硫酸盐离子和有机降解化合物的形成很容易检测出托吡酯的降解，本领域技术人员利用已知的技术(例如HPLC)也很容易检测。
为提高托吡酯制剂的稳定性，防止托吡酯活性成分的降解，WO01/89445公开一种不含干燥剂的托吡酯泡罩装，这种泡罩装包括一个放置预干燥托吡酯腔室的盘状薄片和密封该盘状薄片的盖板，目前上市的托吡酯片剂多是包装在所述的泡罩包装内，但这些包装相对昂贵且操作过程繁琐；CN1726011公开了含有托吡酯的双或多相片剂及其制备方法，该片剂中一相含有托吡酯，另一相含有选自藻酸盐、***树胶或黄原胶的吸湿性树胶材料，此片剂制备方法繁琐，易分层，溶出度低；WO2006/097946公开了含有重量比为5％-35％托吡酯和25％-70％喷雾干燥甘露醇颗粒的托吡酯片剂，该片剂通过直接压片法制备，此方法制备的片剂容易出现裂片现象、含量均匀度差。
CN103417501A(201210162377.8，万生)公开了一种托吡酯药物组合物，该组合物中加入预胶化淀粉，增加了托吡酯活性成分的稳定性，从而保证了组合物的质量及安全性；预胶化淀粉在组合物中还起到干粘合剂的作用，保证了组合物的硬度及脆碎度，减少辅料用量，节约了成本；该发明还涉及托吡酯组合物的制备方法，该方法包括干法制粒工艺，该方法工艺简单，制粒后成品粒度均匀，便于贮存和运输，适合工业化生产。然而该方法使用干法制粒工艺并不适合广泛的大规模生产，并且由于其中使用预胶化淀粉和崩解剂使得其产品的释放速度非常快，无法实现延缓释放的效果。
因此，对于本领域技术人员而言，获得一种化学性能稳定和/或具有可期待的延缓释放效果的托吡酯制剂，是极其令人期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托吡酯的固体药物组合物，期待该固体药物组合物具有化学性能稳定和/或具有可设计的延缓释放效果。已经出人意料地发现，具有本发明特征的药物组合物完全可以实现上述目的。本发明因此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包括：托吡酯、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：10～100。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：15～75。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：20～50。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的纤维素衍生物选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与脂类物质的重量比为100：10～100。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与脂类物质的重量比为100：15～75。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中托吡酯与脂类物质的重量比为100：20～50。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的1～99％，例如2～75％，例如5～50％。鉴于本发明使用脂类物质和纤维素微生物与托吡酯组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和和纤维素微生物与托吡酯之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使托吡酯与所述脂类物质和纤维素微生物混合后可以赋予托吡酯优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10％的崩解剂，例如0至8％的崩解剂，例如0至5％的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.5至2.5％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.2至2％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂等。术语“微片胶囊剂”是指小体积片剂(例如每片重30～70mg，例如每片重30～50mg的片剂)分装于硬胶囊壳中的制剂形式。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1％至6％、2％至5％的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自和
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物10～100重量份、
脂类物质10～100重量份、
药用辅料0～500重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物15～75重量份、
脂类物质15～75重量份、
药用辅料0～250重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物20～50重量份、
脂类物质20～50重量份、
药用辅料0～200重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其在40℃温度下放置5个月，其中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖在经高温处理前后的增量(％)小于100％，特别是小于80％，特别是小于70％，例如为40～100％，例如为40～80％，例如为40～70％。
进一步地，本发明第二方面提供了制备固体药物组合物(例如本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物)的方法，其包括以下步骤：
(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的托吡酯与纤维素衍生物和脂类物质充分混合均匀，得混合粉末物料；
(2)按常规固体药物制剂的方法，使经步骤(1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)所制得的固体药物制剂选自：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以按湿法制粒法、或者干法制粒法制备颗粒，再按常规方法压片、装胶囊或者将压制的微片装胶囊。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以不进行制粒而直接使所得粉末混合物进行粉末直接压片、粉末装胶囊、或者将压制的微片装胶囊。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中包括：托吡酯、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：10～100。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：15～75。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：20～50。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述的纤维素衍生物选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：10～100。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：15～75。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：20～50。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的1～99％，例如2～75％，例如5～50％。鉴于本发明使用脂类物质和纤维素微生物与托吡酯组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和和纤维素微生物与托吡酯之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使托吡酯与所述脂类物质和纤维素微生物混合后可以赋予托吡酯优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10％的崩解剂，例如0至8％的崩解剂，例如0至5％的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.5至2.5％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.2至2％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1％至6％、2％至5％的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自 和
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物10～100重量份、
脂类物质10～100重量份、
药用辅料0～500重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物15～75重量份、
脂类物质15～75重量份、
药用辅料0～250重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物20～50重量份、
脂类物质20～50重量份、
药用辅料0～200重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物在40℃温度下放置5个月，其中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖在经高温处理前后的增量(％)小于100％，特别是小于80％，特别是小于70％，例如为40～100％，例如为40～80％，例如为40～70％。
已知托吡酯及其制剂中的杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖(其在本发明中可称为杂质A，英文化学名为：2,3:4,5-Bis-O-(1-methylethylidene)-β-d-fructopyranose，分子式C12H20O6，分子量260.28)是需要特别关注的，特别是产品在长期贮藏过程中的变化情况。已经出人意料地发现，当使用本发明纤维素衍生物、脂类物质和硬脂酸或其盐与托吡酯组合来制备固体药物组合物时，能够赋予该固体药物组合物优异的化学稳定性特别是其中的杂质A不会随着贮藏时间的延长而显著增长。
因此，本发明第三方面提供了一种抑制托吡酯的固体药物组合物中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖增长的方法，该方法包括使托吡酯与纤维素衍生物、脂类物质一起制备包含托吡酯的固体药物组合物。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中包括：托吡酯、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：10～100。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：15～75。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：20～50。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中所述的纤维素衍生物选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。在一个实施方案中，所述的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：10～100。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：15～75。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中托吡酯与脂类物质的重量比为100：20～50。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的1～99％，例如2～75％，例如5～50％。鉴于本发明使用脂类物质和纤维素微生物与托吡酯组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和和纤维素微生物与托吡酯之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10％的崩解剂，例如0至8％的崩解剂，例如0至5％的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.5至2.5％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10％、0.2至5％、或0.2至2％，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂等。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1％至6％、2％至5％的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自 和
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物10～100重量份、
脂类物质10～100重量份、
药用辅料0～500重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物15～75重量份、
脂类物质15～75重量份、
药用辅料0～250重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述固体药物组合物中包含：
托吡酯100重量份、
纤维素衍生物20～50重量份、
脂类物质20～50重量份、
药用辅料0～200重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物在40℃温度下放置5个月，其中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖在经高温处理前后的增量(％)小于100％，特别是小于80％，特别是小于70％，例如为40～100％，例如为40～80％，例如为40～70％。
进一步地，本发明第四方面提供了一种固体药剂，其包括在物理空间上相互独立的第一药剂部分和第二药剂部分。
根据本发明第四方面任一实施方案的固体药剂，其中所述第一药剂部分为本发明第一方面任一实施方案所述的固体药物组合物。
根据本发明第四方面任一实施方案的固体药剂，其中所述第二药剂部分使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时药物溶出量大于该第二药剂部分中所含药物量的70％。
根据本发明第四方面任一实施方案的固体药剂，其中所述第二药剂部分包括10～90％的托吡酯和10～90％的药用辅料。根据上述第二药剂部分的溶出性能，显然其中所使用的药用辅料是常规的药剂辅料而非缓释药剂辅料，这些药用辅料如本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物中所述的药用辅料。
根据本发明第四方面任一实施方案的固体药剂，其中所述第一药剂部分与第二药剂部分中，托吡酯的重量比为1～5：1。
根据本发明第四方面任一实施方案的固体药剂，其中所述第一药剂部分和第二药剂部分各自独立地是以双层片剂、微片胶囊剂或微丸胶囊剂的形式存在于所述固体药剂中。术语“微丸胶囊剂”是本领域公知的，即由相同或不同类型的多个小丸分装于胶囊壳中形成的胶囊剂。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量的百分数。
本发明的托吡酯固体药物组合物可用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者还可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
本发明的托吡酯固体药物组合物的用法用量通常为：对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。在对照的加用治疗试验中，已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。尚无证据证明托吡酯在人类中有耐受性，在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，剂量大干400mg/日(600、800和1000mg/日)并不增加疗效。应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品的剂量。进食与否皆可服用本品。
在加用治疗时，成人(17岁及以上)作为加用治疗，推荐本品日总置为400mg/日，分2次服用。日剂量200mg/日的疗效不一致且低于400mg/日的疗效。推荐治疗从50mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。2-16岁儿童患者作为加用治疗，推荐本品日总量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应在第1周从25mg开始(或更少，根据剂量范围1-3mg/kg/日)，在晚间服用。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日(分2次绐药)直到达到最佳的临床效果。剂量的调整应根据临床效果进行。
在单药治疗时，当撤出其它合用的抗癫痫药物而转用托呲酯单药治疗时，应考虑撤药对癫痫控制的影响。除非因安全性考虑要快速撤出其它抗癫痫药物，一般情况下，应缓慢撤药，建议每2周约减掉1/3的药量。当撤出酶诱导粪药物时，托吡酯血药浓度会升高，出现临床症状时，应降低托吡酯的服用量。成人(17岁及以上)剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周。随后，每周或每2周增加剂量25-50mg，分2次服用。如果患者不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。成人托吡酯单药治疗，推荐日总量为100mg，最高为500mg。部分难治型癫痫患者可以耐受每日1000mg剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者。2-16岁儿童患者的剂量调整应从每晚0.5-1mg/公斤给药开始，服用1周后，每间隔1-2周递增0.5-1mg/公斤/日(分2次服用)。如果儿童不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。本品单药治疗，推荐日总量为3-6mg/公斤/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料总物料10kg的量制备，制成片剂或胶囊剂，每片或每粒胶囊含活性成分为100mg，在处方中以每100mg量的托吡酯列明处方。
以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。在本发明中，使用到的各种山嵛酸甘油酯以及其它物料均可容易地从市场获得。在本发明以下试验中，当使用到“山嵛酸甘油酯”时，如未特别说明，使用的是符合2013版英国药典或7.0版欧洲药典的甘油二山嵛酸酯，如该标准所述的，其为甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油三山嵛酸酯的混合物。如未另外说明，各实施例中使用的物料特别是原料药为同一批次的物料。
A、测试方法例部分
测试方法例1：测定活性成分含量的HPLC法
本方法可以用于测定原料药、制剂中间体、最终的制剂中的活性成分的含量，具体如下：
照中国药典2010年版二部附录IA的高效液相色谱法测定；
色谱条件与***适用性试验：用辛基键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L的醋酸铵溶液(用醋酸调节pH值为4.25±0.2)-乙腈(3:1)为流动相；检测器为示差折光检测器，检测温度与柱温均为35℃；理论板数按托吡酯峰计算应不低于3000；
测定法：精密称取待测试样适量(约相当于托吡酯60mg)，置200ml量瓶中，精密加入乙腈-水(1:4)100.0ml，密闭后振摇1小时，离心，取上清液用0.2μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取托吡酯对照品60mg，精密称定，置200ml量瓶中，精密加入乙腈-水(1:4)100.0ml，密闭后振摇至溶解，作为对照品溶液；精密量取上述两种溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出供试品中C12H21NO8S的含量。
测试方法例2：测定物料中杂质A含量的HPLC法
本方法可以用于测定原料药、制剂中间体、最终的制剂中的杂质A的含量，具体如下：
测定法：精密称取待测试样适量(约相当于托吡酯120mg)，置25ml量瓶中，精密加入乙腈-水(1:4)10.0ml，密闭后振摇1小时，离心，取上清液用0.2μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1ml，与精密称定的杂质A对照品约8mg，置同一200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
照测试方法例1的HPLC法的色谱条件，精密量取上述两种溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使对照溶液中的托吡酯峰面积能满足正确积分的要求；记录供试品溶液的色谱图至主峰保留时间的2倍；用外标法以峰面积计算杂质A的含量，即得。通常而言本领域技术人员要求托吡酯的制剂的杂质A含量应低于0.7％。
测试方法例3：稳定性考察
将各种测试样品置于密封的铝塑复合膜袋中以隔绝内外空气交换。然后将测试样品置于40℃恒温箱中放置5个月以执行常规的高温加速稳定性考察试验。
测定各试样在0月(未经40℃处置)和5月(经40℃处置)时样品中的活性物质托吡酯的含量(用测试方法例1方法测定，单位可以以每1g测试样品中所含的托吡酯的mg质量表示，即mg/g)；接着按下式计算各测试样品中托吡酯在经高温处理后的残余含量(％)：
托吡酯的残余含量(％)＝[5月含量÷0月含量]×100％
上述残余含量(％)越接近于100％越稳定，当活性成分长期贮藏而因各种原因含量降低时，一般而言，样品在经40℃-5月处置后该残余含量应不低于90％，低于90％时通常认为产品不合格。
测定各试样在0月(未经40℃处置)和5月(经40℃处置)时样品中的杂质A的含量(用测试方法例2方法测定)；接着按下式计算各测试样品中杂质A在经高温处理前后的增量(％)：
杂质A的增量(％)＝[(5月杂质A含量—0月杂质A含量)÷0月杂质A含量]×100％
上述增量(％)越接近于0越稳定，而当该增量越大时则表明样品中杂质A增加越多。
实施例1：制备包含托吡酯的固体药物组合物
按以下表1中所列样品编号Ex1-01至Ex1-11所述托吡酯和山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素的量(重量份)进行组配得到11个混合物试样。混合试样的配制方法如下：(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的托吡酯、山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。
使这11个试样的片剂照测试方法例3的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经5个月后的托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)结果如下：
表1：
样品No. 托吡酯 山嵛酸甘油酯 羟丙基甲基纤维素 托吡酯的残余含量 杂质A的增量
Ex1-01 100 35 0 87.2％ 258％
Ex1-02 100 35 5 95.3％ 206％
Ex1-03 100 35 10 95.7％ 144％
Ex1-04 100 35 20 98.4％ 53％
Ex1-05 100 35 30 98.7％ 45％
Ex1-06 100 35 35 98.4％ 47％
Ex1-07 100 35 40 97.6％ 46％
Ex1-08 100 35 50 96.9％ 38％
Ex1-09 100 35 75 92.4％ 45％
Ex1-10 100 35 100 88.5％ 53％
Ex1-11 100 35 200 84.6％ 47％
出人意料地显示，当托吡酯和山嵛酸甘油酯与大于等于20份的羟丙基甲基纤维素混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质A这种需要严格控制的有关物质的增量显著地比未添加羟丙基甲基纤维素或者少添加的试样更低，即在含有一定量的羟丙基甲基纤维素时杂质A增长速度非常小，远小于不含羟丙基甲基纤维素的试样。但是当羟丙基甲基纤维素的量过高时，例如羟丙基甲基纤维素相对量大于等于75重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于100重量份托吡酯以及添加有山嵛酸甘油酯的组配物而言，向其中掺入20～50重量份的羟丙基甲基纤维素时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。
另外经测定，以上Ex1-01至Ex1-11这11个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在托吡酯的残余含量和杂质A的增量两个参数方面均一致(相差均不超过2％)。
对照试验11：参考以上实施例1之Ex1-04、Ex1-06、Ex1-08的方法和配方，不同的是将其中的羟丙基甲基纤维素替换为等量的甲基纤维素、羟丙基纤维素、或羟乙基纤维素，得到9个试样，它们同样照测试方法例3的方法进行稳定性考察，结果显示托吡酯的残余含量均在94～97％范围内，但是杂质A的增量均大于180％，均在183～252％范围内，显示其它纤维素衍生物不能像羟丙基甲基纤维素那样抑制杂质增长。
对照试验12：参考以上实施例1之Ex1-04、Ex1-06、Ex1-08的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的甲基纤维素、羟丙基纤维素、或羟乙基纤维素，得到9个试样，它们同样照测试方法例3的方法进行稳定性考察，结果显示托吡酯的残余含量均在95～98％范围内，杂质A的增量均小于62％，均在40～62％范围内，显示额外添加上述纤维素衍生物不会影响羟丙基甲基纤维素的作用。
实施例2：制备包含托吡酯的固体药物组合物
按以下表2中所列样品编号Ex2-01至Ex2-11所述托吡酯和山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素的量(重量份)进行组配得到11个混合物试样。混合试样的配制方法如下：(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的托吡酯、山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。
使这11个试样的片剂照测试方法例3的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经5个月后的托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)结果如下：
表2：
样品No. 托吡酯 羟丙基甲基纤维素 山嵛酸甘油酯 托吡酯的残余含量 杂质A的增量
Ex2-01 100 35 0 89.4％ 271％
Ex2-02 100 35 5 94.5％ 213％
Ex2-03 100 35 10 96.2％ 136％
Ex2-04 100 35 20 98.7％ 57％
Ex2-05 100 35 30 98.3％ 44％
Ex2-06 100 35 35 98.5％ 48％
Ex2-07 100 35 40 97.3％ 43％
Ex2-08 100 35 50 96.4％ 36％
Ex2-09 100 35 75 91.6％ 43％
Ex2-10 100 35 100 89.3％ 50％
Ex2-11 100 35 200 85.7％ 49％
出人意料地显示，当托吡酯和羟丙基甲基纤维素与大于等于20份的山嵛酸甘油酯混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质A这种需要严格控制的有关物质的增量显著地比未添加山嵛酸甘油酯或者少添加的试样更低，即在含有一定量的山嵛酸甘油酯时杂质A增长速度非常小，远小于不含山嵛酸甘油酯的试样。但是当山嵛酸甘油酯的量过高时，例如山嵛酸甘油酯相对量大于等于50重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于100重量份托吡酯以及添加有羟丙基甲基纤维素的组配物而言，向其中掺入20～50重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。
另外经测定，以上Ex2-01至Ex2-11这10个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在托吡酯的残余含量和杂质A的增量两个参数方面均一致(相差均不超过1.5％)。
对照试验21：参考以上实施例2之Ex2-04、Ex2-06、Ex2-08的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例3的方法进行稳定性考察，结果显示托吡酯的残余含量均在87～95％范围内，但是杂质A的增量均大于194％，均在194～242％范围内，显示硬脂酸等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样与羟丙基甲基纤维素组合以抑制杂质增长。
对照试验22：参考以上实施例2之Ex2-04、Ex2-06、Ex2-08的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示托吡酯的残余含量均在95～98％范围内，杂质A的增量均小于60％，均在40～60％范围内，显示额外添加脂类物质不会影响山嵛酸甘油酯的作用。
对照试验23：取市售托吡酯片(国药准字H20020557)，照CN 1419444A(99803589.0)说明书实施例1-3的配方和制法来制备的托吡酯胶囊(本文称为#444胶囊)，照CN102579367B(201210080716.8)说明书实施例6(即[0117]至[0127]段)的配方和制法得到微丸(本文称为#367微丸)，照CN103417501A(201210162377.8)说明书实施例4的配方和制法制得片剂(本文称为#501片剂)。分别取上述四种组合物，同样进行40℃-5月处置。结果在5个月后托吡酯残余含量均在93.4～96.7％范围内，显示尽管可以接受但仍不如本发明的效果；但是杂质A的增量均在154～232％范围内，显示这些产品在杂质A增加速度方面远不及本发明产品。
实施例3：制备包含托吡酯的固体药物组合物
按以下表3基本配方制备本发明药物组合物：
表3：
成分 重量(mg)
托吡酯 100mg
山嵛酸甘油酯 35mg
羟丙基甲基纤维素 规定量
微晶纤维素 40mg
淀粉 30mg
淀粉羟基乙酸钠 5mg
PVP K30 3mg
硬脂酸镁 2mg
制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、山嵛酸甘油酯与规定量的羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50％乙醇配制的5％PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。
根据表3的配方，其中羟丙基甲基纤维素的量按以下表4中所列样品编号Ex3-01至Ex3-07所述托吡酯与羟丙基甲基纤维素的量(重量份)进行组配，得到7个混合物试样的片剂和胶囊剂。
使这7个试样的片剂照测试方法例3的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经5个月后的托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)结果见表4：
表4：
样品No. 托吡酯 山嵛酸甘油酯 羟丙基甲基纤维素 托吡酯的残余含量 杂质A的增量
Ex3-01 100 35 0 83.5％ 264％
Ex3-02 100 35 5 87.9％ 213％
Ex3-03 100 35 20 96.4％ 63％
Ex3-04 100 35 35 98.3％ 68％
Ex3-05 100 35 50 95.9％ 54％
Ex3-06 100 35 75 91.2％ 67％
Ex3-07 100 35 100 86.5％ 65％
结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)两个方面呈现典型的羟丙基甲基纤维素用量相关性，即不用或少用羟丙基甲基纤维素(<20重量份)时两个参数均不能令人接受，而当羟丙基甲基纤维素用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于100重量份托吡酯而言，向其中掺入20～50重量份的羟丙基甲基纤维素时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。
实施例4：制备包含托吡酯的固体药物组合物
按以下表5基本配方制备本发明药物组合物：
表5：
成分 重量(mg)
托吡酯 100mg
山嵛酸甘油酯 规定量
羟丙基甲基纤维素 35mg
微晶纤维素 40mg
淀粉 30mg
淀粉羟基乙酸钠 5mg
PVP K30 3mg
硬脂酸镁 2mg
制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、羟丙基甲基纤维素与规定量的山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50％乙醇配制的5％PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。
根据表6的配方，其中山嵛酸甘油酯的量按以下表6中所列样品编号Ex4-01至Ex4-07所述托吡酯与山嵛酸甘油酯的量(重量份)进行组配，得到7个混合物试样的片剂和胶囊剂。
使这7个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)结果见表6：
表6：
样品No. 托吡酯 羟丙基甲基纤维素 山嵛酸甘油酯 托吡酯的残余含量 杂质A的增量
Ex4-01 100 35 0 93.5％ 242％
Ex4-02 100 35 5 94.4％ 194％
Ex4-03 100 35 20 96.3％ 66％
Ex4-04 100 35 35 96.7％ 55％
Ex4-05 100 35 50 96.3％ 59％
Ex4-06 100 35 75 92.3％ 64％
Ex4-07 100 35 100 87.2％ 56％
结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在托吡酯的残余含量(％)和杂质A的增量(％)两个方面呈现典型的山嵛酸甘油酯用量相关性，即不用或少用山嵛酸甘油酯(<20重量份)时杂质A的增量不能令人接受，而当山嵛酸甘油酯用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于100重量份托吡酯而言，向其中掺入20～50重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。
实施例5：制备包含托吡酯的固体药物组合物
成分 重量(mg)
托吡酯 100mg
山嵛酸甘油酯 35mg
羟丙基甲基纤维素 35mg
微晶纤维素(稀释剂) 100mg
PVP(粘合剂，用50％乙醇配制成5％溶液使用) 5mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 8mg
PEG6000(润滑剂) 2mg
制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3％。
将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例3方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的托吡酯的残余含量均在97.3～98.2％范围内，杂质A的增量均在均在45～60％范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。
实施例6：制备包含托吡酯的固体药物组合物
成分 重量(mg)
托吡酯 100mg
山嵛酸甘油酯 20mg
羟丙基甲基纤维素 50mg
微晶纤维素(稀释剂) 40mg
玉米淀粉(稀释剂) 20mg
PEG2000(粘合剂，用水配制成5％溶液使用) 5mg
交联聚乙烯聚吡咯烷酮(崩解剂) 8mg
胶体二氧化硅(润滑剂) 2mg
硬脂酸(润滑剂) 1mg
制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3％。
将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例3方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的托吡酯的残余含量均在96.5～98.2％范围内，杂质A的增量均在均在45～55％范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。
实施例7：制备包含托吡酯的固体药物组合物
成分 重量(mg)
托吡酯 100mg
山嵛酸甘油酯 50mg
羟丙基甲基纤维素 20mg
玉米淀粉(稀释剂) 60mg
水(润湿剂) 适量
低取代羟丙基纤维素(崩解剂) 5mg
硬脂酸镁(润滑剂) 2mg
制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5％；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3％。
将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例3方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的托吡酯的残余含量均在96.5～97.8％范围内，杂质A的增量均在均在44～56％范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。
另外，参考以上实施例7的配方和方法，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯分别改用等量的：一山嵛酸甘油酯(单酯含量大于95％)、二山嵛酸甘油酯(二酯含量大于95％)、三山嵛酸甘油酯(三酯含量大于95％)，得到三个包衣片剂，编号分别为Ex71、Ex72、Ex73。将这三个包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示三个包衣片的托吡酯的残余含量均在96.6～97.7％范围内，杂质A的增量均在均在43～55％范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。
实施例8：药物性能考察
取Ex1-06、Ex2-06、Ex3-04、Ex4-04、实施例5、实施例6、实施例7各例制备得到的片剂，使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物释放度考察，结果：7个片剂试样，在1小时时释放量均在15～45％范围内，在4小时时释放量均在30～60％范围内，在8小时时释放量均在50～80％范围内，在12小时时释放量均在70～100％范围内。这表明本发明固体药物组合物能够呈现延缓释放的特点。
实施例9：制备具有常规释药性能的药剂与具有延缓释放性能的药剂的组合
药剂5a：参照实施例5的配方和制法，不同的将其中的片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有缓释性能；
药剂5b：参照实施例5的配方和制法，不同的是不加山嵛酸甘油酯和羟丙基甲基纤维素，并将片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有速释性能，即：其使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时药物溶出量大于其中所含药物量的78％；
将所得药剂5a四片与药剂5b一片装入硬胶囊壳中，成为具有本发明第四方面任一实施方案所述特征的固体药剂。
实施例10：制备具有常规释药性能的药剂与具有延缓释放性能的药剂的组合
药剂6a：参照实施例6的配方和制法，不同的将其中的片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有缓释性能；
药剂6b：参照实施例6的配方和制法，不同的是不加山嵛酸甘油酯和羟丙基甲基纤维素，并将片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有速释性能，即：其使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时药物溶出量大于其中所含药物量的73％；
将所得药剂6a二片与药剂6b二片装入硬胶囊壳中，成为具有本发明第四方面任一实施方案所述特征的固体药剂。
实施例11：制备具有常规释药性能的药剂与具有延缓释放性能的药剂的组合
药剂7a：参照实施例7的配方和制法，不同的将其中的片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有缓释性能；
药剂7b：参照实施例7的配方和制法，不同的是不加山嵛酸甘油酯和羟丙基甲基纤维素，并将片剂压制成每片含托吡酯20mg，该片剂具有速释性能，即：其使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时药物溶出量大于其中所含药物量的78％；
将所得药剂7a五片与药剂7b一片装入硬胶囊壳中，成为具有本发明第四方面任一实施方案所述特征的固体药剂。
当然，对于实施例9-11，还可以将其中的速释片剂和缓释片剂分别制成小丸，并按比例将这两种释放性能的小丸装入硬胶囊壳中，同样得到具有本发明第四方面任一实施方案所述特征的固体药剂。
此外，对于实施例9-11，还可以将其中的速释部分和缓释部分比例在双层压片机上压制成双层片，同样得到具有本发明第四方面任一实施方案所述特征的固体药剂。
产业适用性
本发明提供了一种包含托吡酯的药物组合物。本发明的托吡酯固体药物组合物可用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者还可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

Claims (33)

1.一种固体药物组合物，其中包括：托吡酯、羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯和任选的药用辅料；其中托吡酯与羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯的重量比为100：20~50：20~50。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。
3.根据权利要求1的固体药物组合物，所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的2~75%。
4.根据权利要求1的固体药物组合物，所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的5~50%。
5.根据权利要求1的固体药物组合物，所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
6.根据权利要求5的固体药物组合物，所述填充剂选自：淀粉或其衍生物；纤维素或其衍生物；糖类；呈中性的矿物质。
7.根据权利要求6的固体药物组合物，所述淀粉或其衍生物选自：玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉；所述纤维素或其衍生物选自：微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素；所述糖类选自：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；所述呈中性的矿物质选自：碳酸钙、磷酸氢钙。
8.根据权利要求5的固体药物组合物，所述崩解剂选自：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及其组合。
9.根据权利要求5的固体药物组合物，所述粘合剂选自：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其组合。
10.根据权利要求5的固体药物组合物，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇。
11.根据权利要求1的固体药物组合物，其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂。
12.根据权利要求1的固体药物组合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。
13.根据权利要求1的固体药物组合物，其是包衣的片剂，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%的包衣材料。
14.根据权利要求13的固体药物组合物，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。
15.根据权利要求13的固体药物组合物，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。
16.根据权利要求1的固体药物组合物，其包含：托吡酯100重量份、羟丙基甲基纤维素20~50重量份、山嵛酸甘油酯20~50重量份、药用辅料0~200重量份。
17.根据权利要求1的固体药物组合物，其在40°C温度下放置5个月，其中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖在经高温处理前后的增量(%)小于70%。
18.根据权利要求1的固体药物组合物，所述增量(%)为40~70%。
19.制备权利要求1-18任一项所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的托吡酯与羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯充分混合均匀，得混合粉末物料；
(2)按常规固体药物制剂的方法，使经步骤(1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得。
20.抑制托吡酯的固体药物组合物中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖增长的方法，该方法包括使托吡酯与羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯和任选的药用辅料一起制备包含托吡酯的固体药物组合物；其中托吡酯与羟丙基甲基纤维素和山嵛酸甘油酯的重量比为100：20~50：20~50。
21.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物中所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的2~75%。
22.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物中所述托吡酯占该固体药物组合物总重量的5~50%。
23.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
24.根据权利要求23的方法，所述填充剂选自：淀粉或其衍生物；纤维素或其衍生物；糖类；呈中性的矿物质；
所述崩解剂选自：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素及其组合；
所述粘合剂选自：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其组合；
所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇。
25.根据权利要求24的固体药物组合物，所述淀粉或其衍生物选自：玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉；所述纤维素或其衍生物选自：微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素；所述糖类选自：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；所述呈中性的矿物质选自：碳酸钙、磷酸氢钙。
26.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂。
27.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物中包含：托吡酯100重量份、羟丙基甲基纤维素20~50重量份、山嵛酸甘油酯20~50重量份、药用辅料0~200重量份。
28.根据权利要求20的方法，所述固体药物组合物在40°C温度下放置5个月，其中杂质2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖在经高温处理前后的增量(%)小于70%。
29.根据权利要求28的方法，所述增量(%)为40~70%。
30.一种固体药剂，其包括在物理空间上相互独立的第一药剂部分和第二药剂部分，其中：所述第一药剂部分为权利要求1-18任一项所述的固体药物组合物；所述第二药剂部分使用900ml水为释放介质，以桨法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时药物溶出量大于该第二药剂部分中所含药物量的70%。
31.根据权利要求30固体药剂，所述第二药剂部分包括10~90%的托吡酯和10~90%的药用辅料。
32.根据权利要求30固体药剂，所述第一药剂部分与第二药剂部分中，托吡酯的重量比为1~5：1。
33.根据权利要求30固体药剂，所述第一药剂部分和第二药剂部分各自独立地是以双层片剂、微片胶囊剂或微丸胶囊剂的形式存在于所述固体药剂中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586871B (zh) * 2014-12-27 2018-01-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 包含托吡酯的药物组合物
US20220016074A1 (en) 2018-11-21 2022-01-20 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
CN109602726A (zh) * 2018-12-27 2019-04-12 珠海天翼医药技术开发有限公司 托吡酯缓释剂及制备方法
CN111388428B (zh) * 2020-04-14 2021-01-12 上海奥科达生物医药科技有限公司 一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1988889A (zh) * 2004-07-22 2007-06-27 株式会社太平洋 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
CN103417501A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 北京万生药业有限责任公司 托吡酯药物组合物
WO2014144661A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aprecia Pharmaceuticals Compny Rapidly dispersible dosage form of topiramate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
CN102218044A (zh) * 2006-12-04 2011-10-19 苏佩努斯制药公司 托吡酯的增强的立即释放制剂
IN2013MU01868A (zh) * 2013-05-27 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CN104586871B (zh) * 2014-12-27 2018-01-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 包含托吡酯的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1988889A (zh) * 2004-07-22 2007-06-27 株式会社太平洋 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
CN103417501A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 北京万生药业有限责任公司 托吡酯药物组合物
WO2014144661A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aprecia Pharmaceuticals Compny Rapidly dispersible dosage form of topiramate

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