CN104586865B - 一种治疗心血管疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,公开了一种用于治疗心血管疾病的药物组合物,该组合物中包含曲札茋苷、虎杖苷、和曲札茋苷衍生物。研究发现该组合物显著改善缺血再灌注后心肌缺血面积和心肌梗死面积,从根本上改善缺血性心血管疾病患者因缺血产生的各种损伤,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物。
背景技术
自2005年以来,我国心血管疾病的总体流行趋势一直呈上升态势。据国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2012》统计,我国心血管病包括冠心病、脑卒中、心衰、高血压的患者人数为2.9亿,每10个成年人中就有2人患心血管病。每年我国死于心血管病患者占总死亡人数的41%,居各种疾病之首。
缺血性心血管疾病,也叫冠心病,是常见的心血管疾病种类,其病理原因是心肌缺血。心肌缺血,是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心肌缺血常见的原因是冠状动脉粥样硬化,其次还有炎症包括风湿性、梅毒性、川崎病和血管闭塞性脉管炎等、痉挛、栓塞、***疾病、创伤和先天性畸形等多种。目前该类疾病的治疗药物主要有抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷,其作用是防治血栓形成,预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞;β-受体阻断剂如美托洛尔或其缓释片,其作用是减慢心率减少心肌的耗氧,预防猝死;他汀类药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等,其作用是降低血浆中的胆固醇,稳定动脉斑块,防止斑块脱落形成血栓;RAS***阻断剂如贝那普利和缬沙坦等,其作用是预防心室重构,改善心功能等;硝酸脂类药物如单硝酸异山梨脂,其作用是扩张冠状动脉,增加心肌供血;溶栓药物如FDA批准的rtPA,其作用是溶解急性形成的血栓,用于急性心肌梗死。
医学界认识到,介于缺血-再灌注损伤机制的复杂性,单一机制的心肌缺血治疗药物的价值相对有限,研发应当更多地寻求“多靶点”作用机制的药物。在我国,中药制剂在心脑血管疾病的治疗中占有一定的地位。中药制剂的临床应用效果一方面在一定程度上得到临床认可,另一方面却缺少符合国际规范的临床试验资料的支持,因此与结合循证医学结合的新产品开发将成为今后的趋势,开发生产心血管***疾病用药并实现产业化具有极其重要的社会意义和经济意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心血管疾病的药物组合物,其具有药效确切,靶点明确的优点。
本发明提供的治疗心血管疾病的药物组合物,包含曲札茋苷、虎杖苷与曲札茋苷衍生物。
曲札茋苷为化合物(E)-1-(3,5-二羟苯基)-2-(3-羟基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯,或称为3,5,3’,4’-四羟基茋-3’-O-β-葡萄糖苷(又有称3,5,4'-三羟基-茋-3'-O-葡萄糖苷),分子式C20H22O9,分子量406.13,结构式如式1所示。
虎杖苷又名白藜芦醇苷,分子式为C20H22O8,分子量390.40,结构式如式2所示:
曲札茋苷衍生物结构如式3所示:
作为优选,所述组合物由曲札茋苷、虎杖苷以及曲札茋苷衍生物组成。
作为优选,本发明所述药物组合物中曲札茋苷含量为90%~99%,虎杖苷含量为0.5%~5%,曲札茋苷衍生物含量为0.5%~5%。
更优选地,所述组合物中曲札茋苷含量为90%~98%,虎杖苷含量为0.5%~5%,曲札茋苷衍生物含量为1.5%~4.5%。
本发明还提供以所述药物组合物为活性成分的药物制剂,包含曲札茋苷、虎杖苷与曲札茋苷衍生物以及药学上可接受的辅料。作为优选,其为口服制剂或注射制剂。
本发明还提供所述药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
作为优选,所述心血管疾病为缺血性心血管疾病。
在本发明的具体实施方式中,本发明所述药物组合物可以明显改善大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的心肌缺血面积和心肌梗死面积(P<0.05,与模型组比较);其在剂量和作用方面优于阳性对照血塞通注射液。
大鼠脑缺血-再灌注血清生化指标检测显示,本发明所述药物组合物可以显著升高模型组大鼠血清中SOD及GSH含量(p<0.05,与模型组比较),且可以显著降低血清中MDA含量(p<0.05,与模型组比较)。
在脂多糖引起的心肌细胞模型的试验中,显示本发明所述组合物在50μM/L和100μM/L剂量下能够显著提高心肌细胞存活率。
以上结果表明,本发明所述药物组合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用。
本发明发现包含曲札茋苷、曲札茋苷衍生物和虎杖苷的组合物对心肌缺血-再灌注损伤具有显著的保护作用,所述组合物的开发利用为心血管***疾病用药提出了新的治疗途径,具有极其重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗心血管疾病的包含曲札茋苷、虎杖苷与曲札茋苷衍生物的药物组合物,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明治疗心血管疾病的药物组合物具有疗效可靠,安全性高的优点,通过下列药效学实验证明。
本发明的更详细情况可在实施例中找到,而不是将保护范围限制到该实施例。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
试验样品
曲札茋苷,昆明制药集团股份有限公司提供,纯度99.3%,批号20120401;虎杖苷,昆明制药集团股份有限公司提供,纯度99.6%,批号20111109;曲札茋苷衍生物,昆明制药集团股份有限公司提供,含量99.4%,批号20130115。
曲札茋苷组合物制备,
1号组合物:分别称取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物,按重量比例混合成含曲札茋苷90.5%,含虎杖苷5.5%,含曲札茋苷衍生物4.5%的组合物。
2号组合物:分别称取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物,按重量比例混合成含曲札茋苷98.5%,含虎杖苷0.5%,含曲札茋苷衍生物1.5%的组合物。实施例1、本发明所述药物组合物为对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响
1药品
1.1受试药物配制
分别取注射用水6ml,加温至80℃,加入2g羟丙基-β-环糊精,搅拌使溶解,分别加入150mg1号组合物,2号组合物搅拌使溶解,加入氯化钠90mg搅拌溶解,最后补加注射用水至10ml,测半成品pH值(5.0-6.0),得15mg/ml溶液,并依次稀释得3.75mg/ml溶液,备用。
阳性对照药:血塞通注射液,昆明制药集团股份有限公司提供,规格:2ml:0.2g,备用。
1.2试剂
戊巴比妥钠,由国药集团化学试剂有限公司提供。
0.9%氯化钠注射液,山东长富洁晶药业有限公司,规格500ml/瓶。
丙二醛(MDA)测试盒,超氧化物歧化酶(SOD)测试盒,乳酸脱氢酶(LDH)测试盒,谷草转氨酶(AST)测试盒,谷胱甘肽(GSH)测试盒,以上试剂盒均购自南京建成科技有限公司。
1.3动物
品系:SD大鼠
来源:上海斯莱克实验动物有限责任公司
性别:雄性
体重:220-250克
动物合格证号:SCXK(沪)2008-0016
饲养:SPF屏障***饲养,室温23±2℃,湿度40-70%,人工照明模拟昼夜变化,自由进食与饮水。
1.4试验分组
雄性SD大鼠,分为5组,分别为假手术组、模型组、阳性对照组和曲札茋苷1号组合物组,曲札茋苷2号组合物组,给药体积为1ml/kg。
4试验方法
4.1试验造模
取健康雄性SD大鼠40只,随机等分为5组,每组8只。假手术组、心肌缺血再灌注组,阳性对照组,1号组合物组,2号组合物组。连续给药7d,缺血再灌注不作药物处理,末次给药24h后,腹腔注射戊巴比妥钠4.5mg/100g,麻醉动物后行气管切开接微型呼吸机人工呼吸,呼吸频率60次/min,潮气量2mL/100g。沿胸骨左缘第4肋骨开胸在左心室、右心室与左心房交界处结扎/开放左冠状动脉前降支,建立心肌缺血再灌注模型。假手术组丝线穿过冠状动脉前降支但不结扎。30min后放开丝线恢复冠脉再通40min。
4.2试验指标检测
4.2.1心肌组织梗死区面积的测定
动物缺血30min再灌注40min时,将左冠状动脉前降支重新结扎,经舌静脉注射0.5伊文氏蓝1.5mL,待缺血区清楚显示后迅速取出心脏,用冰冻生理盐水冲洗后剪除心房,-20℃冰冻10min,用心脏切片机垂直心脏长轴将其切成1mm薄片(4~5)张,放入2mL氯化三苯基四氮(Sigma公司,美国)中37℃染色15min,测定缺血区和坏死区面积,分别计算缺血区面积、梗死区面积占左心室面积的百分比。所有的数据的统计学分析用t检验。
4.2.2生化指标
腹主动脉采血,3000rpm离心15分钟,取血清-20℃冷冻保存。按照试剂盒说明书操作,测定MDA、SOD、LDH、AST和GSH。所有的数据的统计学分析用t检验。
5试验结果见表1和表2
表1曲札茋苷组合物对线栓法致大鼠局部心肌缺血-再灌注损伤的治疗作用
与模型组相比较:*P<0.05,
与假手术组相比较:#P<0.05,##P<0.01
表1显示:模型组大鼠都有比较明显的心肌缺血面积和心肌梗死面积,说明造模成功。各受试样品对大鼠心肌缺血面积和心肌梗死面积均有明显改善作用(P<0.05,与模型组比较);其中1号组合物和2号组合物在剂量和作用方面优于阳性对照血塞通注射液。
表2组合物对线栓法致大鼠心肌缺血-再灌注血清生化指标的影响
与模型组相比较:*P<0.05,与假手术组相比较:#P<0.05,##P<0.01
表2显示:与假手术组比较,模型组血清中MDA含量明显升高,而SOD及GSH含量则明显降低(p<0.05),AST及LDH虽有一定的升高,但与假手术组比较没有显著差异(p>0.05)。各受试药物组均可以显著升高血清中SOD及GSH含量(p<0.05,与模型组比较),此外各组均可以显著降低血清中MDA含量(p<0.05,与模型组比较)。
以上结果显示,本发明所述药物组合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用。
实施例2:曲札茋苷组合为对细菌脂多糖引起的心肌细胞损伤模型的影响
1实验材料
1.1受试样品
配制:称取适量曲札茋苷组合物后,加入0.01M PBS至所需体积,得受试品(1mg/ml);后经0.2μm滤器过滤除菌,按一定比例以PBS进行相应稀释,分别得各剂量受试品。
1.2阴性对照品
名称:无菌PBS
来源:武汉Boster生物技术有限公司
批号:S17B21
规格:500ml/瓶
性状:无色液体
1.3实验动物
品系:SD大鼠
来源:上海西普尔-必凯实验动物有限公司
性别:雌雄不限
年龄:出生后1天
动物合格证号:SCXK(沪)2008-0016
1.4实验仪器
全自动酶标仪,Labsystem Dragon公司生产;CO2培养箱,德国Heaeus公司生产;真空泵(GL-802型),海门市其林贝尔仪器制造有限公司生产;倒置相差显微镜,Metrio公司生产。
1.5其它试剂
MEM培养液:Corning Cellgro生产,批号:R10013577
胎牛血清:上海普飞生物技术有限公司,批号:11A2375
四氮唑蓝(MTT):Sigma公司生产,批号:67R338V
2实验方法
2.1心肌细胞分离培养
以出生1~3d的SD大鼠心室肌组织为实验对象,0.1%胰酶消化分离,MEM培养基(含15%胎牛血清)混悬后放CO2培养箱(5%CO2,37℃)孵育2h去除成纤维细胞,然后分别按5×105cells/well、1×10cells/well接种于6孔、96孔培养板,隔天换培养液,前3d加入0.1mmol/L Brdu抑制纤维细胞生长。培养4d随机分组进行实验。
2.2药物处理
用不同剂量的曲札茋苷组合物预处理3h,弃原培养基,用PBS清洗3次,换新的MEM培养基,再加LPS(5mg/L)继续培养6h,收集细胞进行实验。每次实验均分溶剂对照组(正常对照)、LPS处理组及药物干预组(LPS),每组至少重复6次。
2.3细胞存活率
MTT比色法检测细胞存活率。胰酶消化收集细胞,每组细胞以1×10cells/well浓度接种至96孔培养板中。细胞融合至80%左右开始检测。吸弃原培养基,每孔加入20ul MTT溶液(5g/L溶于PBS),37℃,4h,然后每孔加DMSO 150ul振荡10min,使蓝色结晶充分溶解,在490nm波长处测定其光吸收值(OD值)。
3实验结果
1号组合物和2号组合物对脂多糖引起的心肌细胞模型的影响结果见表3。
从结果上看,曲札茋苷组合物在50μM/L和100μM/L剂量下能够显著提高心肌细胞存活率。
表3.对脂多糖引起的心肌细胞损伤模型的影响
与正常组比较:*P<0.05
与模型组比较:##P<0.01
以上结果显示,本发明所述药物组合物对心肌缺血再灌注具有明显的保护作用。
实施例3:本发明药物组合物注射液的制备
取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物按重量比为曲札茋苷90%~99%,虎杖苷0.5%~5%,曲札茋苷衍生物0.5%~5%进行配比,加适量注射用水溶解,超滤,灌装,灭菌,制成注射用注射剂。
实施例4:本发明药物组合物冻干粉针的制备
取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物按重量比为曲札茋苷90%~99%,虎杖苷0.5%~5%,曲札茋苷衍生物0.5%~5%进行配比,加适量注射用水溶解,过滤,灌装,冷冻干燥,制成注射用冻干粉针剂。
实施例5:本发明药物组合物片剂的制备
取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物按重量比为曲札茋苷90%~99%,虎杖苷0.5%~5%,曲札茋苷衍生物0.5%~5%进行配比,根据常规制剂方法制备成片剂。
实施例6:本发明药物组合物胶囊剂的制备
取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物按重量比为曲札茋苷90%~99%,虎杖苷0.5%~5%,曲札茋苷衍生物0.5%~5%进行配比,根据常规制剂方法制备成片胶囊剂。
实施例7:本发明药物组合物颗粒剂的制备
取曲札茋苷、虎杖苷和曲札茋苷衍生物按重量比为曲札茋苷90%~99%,虎杖苷0.5%~5%,曲札茋苷衍生物0.5%~5%进行配比,根据常规制剂方法制备成片颗粒剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物组合物,其特征在于,由曲札茋苷、虎杖苷以及曲札茋苷衍生物组成;所述曲札茋苷衍生物结构如式3:
所述组合物中曲札茋苷含量为90%~99%,虎杖苷含量为0.5%~5.5%,曲札茋苷衍生物含量为0.5%~5%。
2.权利要求1所述药物组合物在制备治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述药物为口服制剂。
4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述药物为注射制剂。
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Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: Kun Yao Group Plc Address before: 650100 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |
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GR01 | Patent grant | ||
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