CN104583200B - 醌系化合物及其用于癌症治疗的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醌系化合物及其用于癌症治疗的用途。本发明描述了具有有用的治疗活性、诸如抗癌活性的醌系化合物,以及包含该化合物的组合物。本发明还描述了该化合物和组合物在癌症治疗中的用途。
Description
本申请与2012年7月30日提交的英国专利申请GB 1213486.2相关,其全部内容引用于此作为参考。
技术领域
本发明涉及醌系化合物及其药物用途,特别地适用于癌症治疗。更特别地,本发明涉及2,5-二氮丙啶基苯醌化合物,其为可以激活表达DT-心肌黄酶的癌症细胞的前体药物。
背景技术
DT-心肌黄酶(DTD)是一种酶,其在多种类型的癌症组织中过表达,所述癌症组织包括乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肝肿瘤、***、胃肿瘤、中枢神经***(CNS)肿瘤和肺肿瘤,以及黑色素瘤。已研究各种醌系前体药物以确定其在表达DTD的癌症细胞上的效果。举例来说,DTD的表达量在原代非小细胞肺癌(NSCLC)中相对于正常肺组织增加了80倍,并且在NSCLC中相对于小细胞肺癌(SCLC)细胞株增加了400倍。已知DTD激活醌基前体药物,并且这已经被提出作为用于选择性靶向表达DTD的癌症细胞的方法。然而,尽管已设计了醌基前体药物并测试以尝试并开发这种生物学,但到目前为止已发现它们具有一种或多种缺点。
举例来说,高DTD活性的非小细胞肺癌异种移植已被证明对所述醌系前体药物丝裂霉素C敏感。然而,尽管丝裂霉素C已被证明在非小细胞肺癌的治疗中具有活性,然而其对于DTD是一种相当不良的底物(Beall等人,Cancer Research,54:3196-3201,1994)并且丝裂霉素C通过DTD的代谢是pH依赖性的,这导致了在较高pH时pH依赖性抑制DTD(Siegel等人,Mol.Pharmacol.,44:1128-1134,1993)。
阿帕齐醌(Apaziquone)或(E)-5-(1-吖丙恩基(azirinyl))-3-(羟甲基)-2-(3-羟基-1-丙烯基)-1-甲基-1H-吲哚-4,7-二酮是一种吲哚醌,其与丝裂霉素C相关,也易通过DTD还原转化为活性代谢产物。它已经是针对浅表性膀胱癌治疗的临床试验的实验对象。然而,虽然阿帕齐醌被DTD有效地还原,其主要产生活性氧自由基而不是DNA交联并且已被证明专一地形成DNA链断裂。作为传统的“缺氧-靶向”制剂,阿帕齐醌在球状体研究中是无效的,显示出对于球状体坏死中心DTD表达量增加。该结果很可能与阿帕齐醌不良的穿透细胞和穿越细胞膜的能力有关(Bibby等人,Int.J.Oncol.,3:661-666,1993)。
MeDZQ(2,5-二氮丙啶基-3,6-二甲基-1,4-苯醌)是利用靶向DTD酶的方法以治疗癌症的有前途制剂的另一个实例。最初的结果显示MeDZQ作为重组人源DTD的底物比丝裂霉素C更有效超过150倍,MeDZQ具有pH非依赖性代谢并且在较高的pH是并不灭活DTD(Beall等人,supra;Ross等人Oncol.Res.,6:493-500,1994)。尽管MeDZQ通过DTD被生物还原性激活,然而其明显不同于阿帕齐醌,因为相对于有氧条件MeDZQ在缺氧条件仅仅产生非常轻微的细胞毒性的增加。此外,尽管在一系列的人类肿瘤细胞株中DTD活性和MeDZQ细胞毒性间显示了良好的相关性,但MeDZQ由于其较差的溶解度而阻碍了其作为有效治疗制剂。
US 6,156,744公开了水溶性醌系前体药物,2,5-二氮丙啶基-3-(羟甲基)-6-甲基-1,4-苯醌,其被称为“RH1”并且其与乙酰基、苯甲酰基、萘酰基基团和保护氨基酸形成酯类。US 6,156,744公开了RH1被DTD还原并且通过交联DNA而选择性杀死表达DTD的细胞,以及RH1比MeDZQ更易溶解。
开发由DTD激活并且具有药理学特性以使其成为有效候选药物的前体药物仍然是本领域的难题。
发明内容
概括地,本发明是基于本发明人的如下见解:现有技术的RH1酯在水溶液中会非常不稳定,由此限制了其作为治疗剂的有效性。相应地,本发明涉及新的基于醌系的化合物,其具有改进的药理学特性,即被设计为在肿瘤中通过二电子还原反应而被选择性激活。不希望被任何特定理论所束缚,本发明人认为本发明的化合物为醌系前体药物,其在癌症细胞中通过DT-心肌黄酶经由酶促二电子还原反应产生氢醌,一种有效的DNA交联剂。由于DT-心肌黄酶在一系列人源肿瘤中过表达,这意味着与正常细胞相比,本发明的化合物对癌症细胞具有选择性细胞毒性。此外,本发明进一步表明,本发明的化合物,如实例醌系前体药物Es5所示,当与其他RH1酯相比时具有意想不到的稳定性,并且相较于现有技术化合物诸如RH1及其酯,对于表达DT-心肌黄酶的细胞具有更大的选择性。特别地,酯Es5(化合物4.65)具有超过24小时的半衰期,其水解产物4.61也具有相同的半衰期,这样酯Es5比基于RH1的其他酯更稳定>20倍。
概括地,本发明涉及一种化合物,其为式I所示的化合物、或其盐和/或溶剂化物,
其中:
n=2、3、4、5、6或7;
R1为氢;任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的乙酰基;丙酰基;丁酰基或苯甲酰基;以及
R2为任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的甲基;乙基或苯基。
更具体地,本发明涉及一种化合物,其为式Ia所示的化合物、或其盐和/或溶剂化物,
其中:
n=2、3或4;以及
R1为氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
相应地,在第一方面,本发明提供了一种化合物,其为式I所示的化合物、或其盐和/或溶剂化物,
其中:
n=3、4、5、6或7;
R1为氢;任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的乙酰基;丙酰基;丁酰基或苯甲酰基;以及
R2为任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的甲基;乙基或苯基。
在一些实施方案中,本发明提供了一种化合物,其为式Ia所示的化合物、或其盐和/或溶剂化物,
其中:
n=3或4;以及
R1为氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
在一些优选的实施方案中,n=3。
在一个优选的实施方案中,n=3并且R1为氢或乙酰基,使得所述化合物为乙酸3-(2,5-双-氮丙啶-1-基-4-甲基-3,6-二氧代-环己-1,4-二烯基)-丙酯或2,5-双氮丙啶-1-基-3-(3-羟丙基)-6-甲基-1,4-苯醌,在本申请中分别被称为Es5和4-61。在本发明的任一方面,任选的卤素取代基可以为氟代、氯代或溴代基团。
在另一个方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含如本文所定义的式I化合物,并且任选地还包含一种或多种附加治疗剂,例如用于治疗癌症的附加治疗剂。合适的例子可以包括但不限于顺铂(Cis-platinum或Cis-platin)、多西紫杉醇、氯化钴、表柔比星、阿糖孢苷(ARA-C)和丝裂霉素C。优选地,治疗剂的联合证明了相加的或协同的效应,更优选地,协同的效应。
相应地,在一些实施方案中,本发明提供了一种药物组合物,其包含如本文所定义的式I化合物与一种或多种选自顺铂、多西紫杉醇、氯化钴和丝裂霉素C的附加治疗剂的联合。优选地,所述组合物包含如本文所定义的式I化合物与顺铂或氯化钴的联合。
特别优选的联合包括Es5(4.65)和顺铂、以及Es5(4.65)和氯化钴。
在另一方面,本发明提供了如本文所定义的式I化合物、或包含如本文所定义的式I化合物的药物组合物在治疗的方法中的用途。
在另一方面,本发明提供了如本文所定义的式I化合物、或包含如本文所定义的式I化合物的药物组合物在治疗癌症的方法中的用途。优选地,本发明的所述化合物用于治疗癌症细胞过表达DT-心肌黄酶类型的癌症。在这种情况下,本发明的化合物起到前体药物的作用,其通过DT-心肌黄酶经由酶促还原反应产生羟基醌,一种对癌症细胞有细胞毒性的化合物。举例来说,本发明可以用于脑癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经***癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌的治疗。相应地,本发明可以包括:确定用本发明的化合物治疗患有癌症的个体的适宜性。优选地,这包括:从患者获取癌症细胞的样本;确定所述癌症细胞是否过表达DT-心肌黄酶;以及,如果所述癌症细胞确实过表达DT-心肌黄酶,用式I所示的化合物对患者进行治疗。所述方法可以包括如下步骤:为了用式I所示的化合物进行治疗,确定个体中DTD的过表达量,以确定所述化合物是否合适。这可以包括确定个体中DTD过表达量的范围的步骤,由此从不太可能或不可能从治疗中获益的个体中区分出可能从治疗中获益的个体,例如,在一些例子中,来自没有以一定水平表达DT-心肌黄酶的个体的癌症细胞,所述水平能够有效地将本发明的化合物还原为细胞毒性氢醌。
在另一方面,本发明提供了如本文所定义的式I化合物在治疗癌症的方法中的用途,其中所述方法包括:以选自顺铂、多西紫杉醇、氯化钴和丝裂霉素C的附加治疗剂进行治疗。特别优选的联合包括Es5(4.65)和顺铂、Es5(4.65)和氯化钴、Es5(4.65)和多西紫杉醇、以及Es5(4.65)和丝裂霉素C。
在另一方面,本发明提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括:向需要治疗的患者给药治疗有效量的如本文所定义的式I化合物、或包含如本文所定义的式I化合物的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括:向需要治疗的患者给药治疗有效量的如本文所定义的式I化合物和选自顺铂、多西紫杉醇、氯化钴和丝裂霉素C的附加治疗剂。
本发明包含上述方面的组合以及所描述的优选特征,除了明显不允许的组合,或者明确说明是被避免的组合。下面将通过实例对本发明的实施方式进行描述,但该实例并不是对本发明的限制。
附图说明
图1为显示比较治疗的体内实验结果的示意图,表示为与相应皮下注射(s.c.)或腹腔注射(i.p.)对照相比的细胞存活百分比。
图2为显示比较细胞株的体内实验结果的示意图,表示为与相应皮下注射(s.c.)或腹腔注射(i.p.)对照相比的细胞存活百分比。
具体实施方式
DT-心肌黄酶
本发明的化合物、药物组合物和医药用途特别适用于治疗过表达所述酶、即DT-心肌黄酶(DTD)的癌症,在本领域也称为NQO1和NAD(P)H:醌系受体氧化还原酶1(EC1.6.99.2)。不希望被任何特定理论所束缚,一般认为过表达DTD的癌症细胞使得相对无效的醌系前体药物在所述癌症细胞中通过酶促二电子还原反应被选择性激活而产生氢醌,所述氢醌为一种有效的DNA交联剂,继而对所述癌症细胞具有细胞毒性。该治疗应用的选择性是可实现的,因为与正常细胞相比,在一系列人源肿瘤中都过表达DTD,包括脑癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经***癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌(Zappa等人,J.Histochem.Cytochem.,49:1187-1188,2001;Tudor等人,Anti-CancerDrugs,16:381-391,2005;Danson等人,Annals of Oncology,22:1653-1660,2011)。通常优选,癌症细胞过表达DTD由细胞表型的野生型决定。可选地或附加地,所述DTD过表达可以由转化靶标癌症细胞引起,所述靶标癌症细胞具有由DTD编码的氨基酸(参照Danson等人,supra)。
然而,虽然所述化合物的该应用是本发明的一个优选方面,但本领域已知2,5-二氮丙啶基苯醌化合物对一些不过表达DTD至任何实质程度的癌症形式具有细胞毒性,诸如白血病。还已知该常规类型的化合物也可以通过在癌症细胞中发现的其他形式的还原酶的作用经过还原而形成细胞毒性产物。
相应地,DTD的表达量在本发明的上下文中是一种有用的工具,其用于确定给定类型的癌症是否可以用本文所公开的化合物和组合物进行治疗和/或作为标准用于患者选择治疗。在两种情况下,这可以包括:检测癌症细胞的样本,以确定DTD是否过表达,并由此确定癌症或个体患者的类型是否可能从治疗中获益,例如,如Hussein等人,British Journalof Cancer(英国癌症杂志)(2009)101,pp.55-63所证明。
相应地,本发明包含:检测癌症细胞的样本以确定癌症类型或给定个体是否可以依照本发明进行治疗。这可以通过确定所述样本的癌症细胞中是否出现升高水平的DT-心肌黄酶蛋白来实现,例如,与正常细胞中的表达量相比较,或通过确定DT-心肌黄酶的基因表达量。所述样本可以是来自所述个体的癌症细胞。通常,过表达量可以相对于对照而确定,例如相对于非癌症细胞,优选地来自同一组织。所述方法可以包括:确定DTD过表达量的范围的步骤,由此从不太可能或不可能从治疗中获益的个体中区分出可能从治疗中获益的个体。
因此,在一方面,本发明包含确定患者是否具有DT-心肌黄酶过表达癌症,其可以通过分析DT-心肌黄酶蛋白表达量进行。
优选地,DT-心肌黄酶蛋白的存在或量可以使用能够特异性结合至所述DT-心肌黄酶蛋白或其片段的结合试剂而确定。DT-心肌黄酶蛋白结合试剂的优选类型为可以特异性结合所述DT-心肌黄酶蛋白或其片段的抗体。所述抗体可以被标记从而可以被检测到或可以与一种或多种附加种类检测以下反应,例如使用被标记或者可以产生可检测结果的二抗,例如ELISA类型检测。作为一种选择,可以在蛋白质印迹中采用被标记的结合试剂以检测DT-心肌黄酶蛋白。还已知某些形式的癌症以在所述NAD(P)H脱氢酶[醌]基因具有突变为特点,所述NAD(P)H脱氢酶[醌]基因编码功能性无效DT-心肌黄酶,并且这可以由具有无效或者降低水平的DT-心肌黄酶的个体不太可能对根据本发明的化合物的治疗有反应而确定。这可以通过SNP分析或限制性片段长度多态性(RFLP)来确定。
可选地,或附加地,用于确定DT-心肌黄酶蛋白存在的方法可以在肿瘤样本上进行,例如使用免疫组织化学(IHC)分析。IHC分析可以使用石蜡固定的样本或冻存的组织样本进行,并且一般包含对样本进行染色以突出DT-心肌黄酶蛋白的存在和位置。
在一个具体实施例中,依照Zappa等人(supra)使用的方法,***-固定的、石蜡-包埋的组织样本可以使用免疫组织化学(IHC)进行分析,以使用抗-DTD单克隆抗体(IgG1)检测DTD表达量,其中所述抗-DTD单克隆抗体(IgG1)来源于以纯化的重组人源DTD蛋白免疫的BALB-c小鼠(Siegel等人,Clin.Cancer Res.,4:2065-2070,1998)。该方法使用组织培养中产生的非人源反应性单克隆鼠源抗体(IgG1),其作为阴性对照试剂使用。组织切片(3μm)可以被石蜡包埋在二甲苯中、通过梯度醇进行脱水、并进行微波照射。内源性过氧化物酶活性和非特异性结合可以通过分别添加过氧化物酶阻断剂(DAKO EnVision试剂盒;Carpinteria,CA)和20%常规兔血清而被阻断。连续切片可以依次与抗-DTD或对照抗体、以及二抗(聚合物HRP标记的鼠抗)进行孵化。使用底物-色原体溶液(过氧化氢和3,3-二氨基联苯胺色原体)进行免疫检测。玻片以苏木精进行复染。免疫染色(褐色)的强度通过视觉评分为0(阴性)、+1(极弱)、+2(弱)、+3(强)和+4(极强)。在该检测类型中,使用非特异性抗体的对照切片应该基本上没有免疫染色(评分为0)。另一方面,在可依照本发明进行治疗的来自癌症或个体患者癌症细胞中,可以预期在所述IHC检测中的所述染色应该具有+3或+4的强度。
在另一个实施例中,DTD活性可以在25摄氏度、550nm波长下利用分光光度法通过测量细胞色素c的还原而确定,参见Chen等人,Biochem J.284:855-860,1992。该检测使用了含有25mM Tris缓冲液、pH 7.5、200μM NAD(P)H、0.8μM甲萘醌和30μM细胞色素c的检测混合液(1mL)。在该检测中,甲萘醌为电子受体,细胞色素c用于再氧化形成的甲萘氢醌。其他醌系还原酶的效果可以在该检测中通过添加1μM的双香豆素进行区分,所述双香豆素为DTD的选择性抑制剂。
可选地或附加地,DT-心肌黄酶基因表达的确定可以包括:确定样本中DT-心肌黄酶mRNA的存在或量。这样做的方法对于本领域的技术人员来说是公知的。举例来说,该方法包括确定DT-心肌黄酶mRNA的存在:(i)使用可以杂交至所述DT-心肌黄酶核酸的标记探针,例如通过使用诸如FISH的技术,和/或(ii)使用包含一种或多种基于DT-心肌黄酶核酸序列的引物的PCR确定样本中DT-心肌黄酶转录是否存在。所述探针也可以作为微阵列所包含的序列而被固定。
优选地,检测DT-心肌黄酶mRNA是通过从肿瘤的样本中提取RNA和具体地使用定量实时RT-PCR测量DT-心肌黄酶表达量来进行的。可选地或附加地,DT-心肌黄酶的表达量可以使用从肿瘤样本中提取出的RNA利用微阵列分析进行评估,所述微阵列使用多个固定在基板上的探针以形成所述阵列从而测量一组基因的mRNA水平。
如上所述,蛋白表达量或基因表达量、或者二者被用于确定DTD过表达量的选择是本领域技术人员根据不同方法的优点和缺点的常识而做出的决定,所述不同的方法考虑了技术的各自的精度和灵敏度、假阳性和假阴性的发生以及出于经济或其他现实原因不同检测的可用性。
药物组合物
本文所公开的用于癌症治疗的本发明的化合物可以被单独给药,但一般优选将其提供在药物组合物中,所述药物组合物附加包含一种或多种药学上可接受的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、或其他本领域技术人员公知的其他材料和任选的其他治疗剂或预防剂。Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学),第20版,2000,出版Lippincott,Williams & Wilkins中提供了药物组合物成分的示例。
这些化合物或其衍生物可以用于本发明的癌症治疗,特别是过表达DTD的癌症。本文使用的治疗剂的“衍生物”包括盐、配合物、酯类诸如体内可水解的酯类、游离酸或碱、水合物、前体药物或脂类、以及偶联伙伴(coupling partner)。
本发明的化合物的盐优选地为生理耐受性好并且无毒。盐的许多示例都是本领域技术人员所熟知的。具有酸性基团的化合物,诸如磷酸盐或硫酸盐,可以与碱或碱土金属诸如Na、K、Mg和Ca、以及有机胺诸如三乙胺和三(2-羟乙基)胺形成盐。盐可以由带有碱性基团的化合物例如胺与无机酸诸如盐酸、磷酸或硫酸、或与有机酸诸如醋酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸或酒石酸形成。同时具有酸性基团和碱性基团的化合物可以形成内盐。
酯类可以利用本领域所公知的技术由存在于化合物中的羟基或羧酸基团与适当的羧酸或醇反应伙伴(alcohol reaction partner)形成。
作为所述化合物的前体药物的衍生物在体内或体外转换成为母体化合物之一。典型地,至少一种所述化合物的生物活性将被还原成所述化合物的前体药物形式,并可通过所述前体药物的转化而被激活以释放所述化合物或其代谢物。给药所述前体药物可以有利于促进例如与母体化合物有关的储存稳定性和/或制剂/生物利用度。
其他衍生物包括所述化合物的偶联伙伴,其中所述化合物与偶联伙伴连接,例如,通过化学方法偶联至所述化合物或物理方法与其关联。偶联伙伴的示例包括标签或报道分子、支撑底物、载体或转运分子、效应物、药物、抗体或抑制剂。偶联伙伴可以通过所述化合物上适当的官能团诸如羟基基团、羧基基团或氨基基团共价地连接至本发明的化合物。其他衍生物包括将所述化合物与脂质体配制在一起。
本文所用术语“药学上可接受的”包括化合物、材料、组合物和/或剂型形式,即在合理的医学判断范围内,适合用于与受试者(如人)的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、或者其他问题或并发症,与合理的受益/风险率相称。各载体、赋形剂等也必须从与所述制剂的其他成分兼容的意义上说是“可接受的”。
本文所公开的根据本发明用于治疗DTD过表达癌症的有效制剂优选用于以“预防有效量”或“治疗有效量”(虽然预防可以被认为疗法,但视案例而定,)向个体给药,这足以对所述个体表现出有益。给药的实际量以及给药的频率和时间疗程将依赖于被治疗的病情的性质和严重性。治疗处方(如确定剂量等)在全科医生和其他医生的职责范围内典型地要考虑到被治疗的疾患、个体患者的病情、递送的位置、给药的方法以及其他实践者所熟知的因素。以上所述的技术和试验方案的示例可见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学),第20版,2000,Lippincott,Williams & Wilkins。组合物可以单独给药或者与其他治疗结合给药,同时或依序取决于被治疗的病情。
所述剂型可以便利地以单位剂量形式存在,并且可以通过药剂学领域公知的任何方法进行配制。这些方法包括将活性化合物与载体相关联的步骤,所述载体可以构成一种或多种助剂。一般地,所述制剂通过将活性化合物与液体载体或分散良好的固体载体或二者均匀紧密相关联来配制,然后,如果需要形成产品。
本文所公开的用于治疗DTD过表达癌症的制剂可以通过任何便利的给药途径向受试者给药,无论全身/外周或期望作用的位置,包括但不限于口服(如通过食入);局部(包括如透皮用、鼻腔用、眼用、口腔用和舌下用);肺部(如通过吸入或吹入疗法,例如使用经由口或鼻的气雾剂);直肠;***;非肠道,例如通过注射,包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内;通过积存处的植入物,所述积存处例如皮下或肌内。
适于口服给药(如:通过食入)的制剂可以以分立单元的形式呈现,诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂,各含有预定量的所述活性化合物;以散剂或颗粒剂的形式呈现;以水溶性或非水溶性液体中的溶液剂或悬浮剂的形式呈现;或以水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式呈现;以丸剂的形式呈现;以药糖剂的形式呈现;或以膏剂的形式呈现。
适于非肠道给药(如通过注射,包括经皮、皮下、肌内、静脉内和皮内)的制剂包括水溶性和非水溶性等渗、无热源、无菌注射溶液,其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与预定接收者的血液等渗的溶质;和水溶性和非水溶性无菌悬浮液,其可以包含悬浮剂和增稠剂、以及被设计为靶向所述化合物至血液成分或者一种或多种器官的脂质体或其他微粒体系。用于该制剂的适合的等渗载体的示例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、或乳酸钠林格注射液。典型地,溶液中所述活性化合物的浓度约为1ng/mL至10μg/mL。所述制剂可以存在于单剂量或多剂量密闭容器内,例如安瓿和小瓶,以及可以储存于仅需添加无菌液体载体的冷冻干燥(冻干)条件下,例如临用前即刻加入的用于注射剂的水。临时注射溶液剂和悬浮剂可以从无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。制剂可以为脂质体的形式或其他被设计为靶向所述活性化合物至血液成分或者一种或多种器官的微粒***的形式。
联合
包含本文所公开用于治疗癌症的制剂的组合物可以用于本文所描述的与标准化疗方案联合的方法或与放射疗法联合的方法。其他化疗剂的示例包括安吖啶(胺苯吖啶)、博来霉素、白消安、卡培他滨(希罗达)、卡铂、卡莫司汀(亚硝脲氮芥(BCNU))、苯丁酸氮芥(留可然)、顺铂(顺铂)、克拉屈滨(克拉屈滨)、氯法拉滨(Evoltra)、氯化钴、克立他酶(Erwinase)、环磷酰胺、阿糖胞苷(ARA-C)、达卡巴嗪(三嗪咪唑胺(DTIC))、更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、多西紫杉醇(泰素帝)、阿霉素、表柔比星、依托泊苷(凡士毕,VP-16)、氟达拉滨(富达华)、氟尿嘧啶(5-Fu)、吉西他滨(健择)、羟基尿素(羟基脲、羟基尿素(Hydrea))、伊达比星(善唯达)、异环磷酰胺(Mitoxana)、依立替康(CPT-11,开普拓)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、脂质体阿霉素(楷莱,柔比星)、脂质体道诺霉素(盐酸柔红霉素脂质体)、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂(乐沙定)、紫杉醇(泰素)、培美曲塞(爱宁达)、喷司他丁(尼喷提)、甲苄肼、雷替曲塞链脲素菌喃氟啶-尿嘧啶(优福定)、替莫唑胺(帝盟多)、替尼泊苷(威猛)、噻替哌、硫鸟嘌呤(6-TG)(兰快舒)、拓扑替康(美新)、苏消安、长春花碱(癌备)、长春新碱(安可平)、长春地辛(去甲长春花碱)和长春瑞滨(诺维本)。优选地,选择所述其他附加治疗剂以产生相加的或协同的效应。
本文还描述了联合治疗方法,其中向需要治疗的患者使用如本文所定义的式I化合物与附加治疗剂、优选化疗剂联合。相应地,在本发明的另一方面提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括:向需要治疗的患者给药治疗量的如本文所定义的式I化合物,和选自顺铂、多西紫杉醇、氯化钴和丝裂霉素C的附加治疗剂。所述附加治疗剂可以为同时给药或所述给药可以依序进行。在一些优选的实施方案中,所述附加治疗剂是顺铂或氯化钴。在一些优选的实施方案中,第二治疗剂为多西紫杉醇和丝裂霉素C。特别优选的联合包含Es5(4.65)和顺铂、Es5(4.65)和氯化钴、Es5(4.65)和多西紫杉醇、以及Es5(4.65)和丝裂霉素C。所述癌症可以为,例如脑癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经***癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌。
在一些实施方案中,所述癌症的细胞过表达DT-心肌黄酶。在一些实施方案中,如本文所定义的式I化合物通过DT-心肌黄酶经由酶促还原反应产生羟基醌。
在一些实施方案中,所述方法包含:从患者获取癌症细胞的样本;确定所述癌症细胞是否过表达DT-心肌黄酶;以及,如果所述癌症细胞确实过表达DT-心肌黄酶,用式I所示的化合物和所述附加治疗剂对患者进行治疗。
在另一方面,本发明提供了包含有如本文所定义的式I化合物的药物组合物,并且任选地进一步包含一种或多种附加治疗剂,例如用于治疗癌症的附加治疗剂。适宜的示例可以包括但不限于顺铂、多西紫杉醇、氯化钴、表柔比星、阿糖胞苷(ARA-C)和丝裂霉素C。优选地,所述组合物中治疗剂的联合显示了相加的或协同的疗效,更优选协同的疗效。
相应地,在一些实施方案中,本发明提供了一种药物组合物,其包含了如本文所定义的式I化合物和一种或多种选自顺铂、多西紫杉醇、氯化钴和丝裂霉素C的附加治疗剂的联合。优选地,所述组合物包含如本文所定义的式I化合物和顺铂或氯化钴的联合。
特别优选的联合是Es5(4.65)和顺铂、以及Es5(4.65)和氯化钴。
相应地,在另一方面,本发明提供了一种药物组合物用于本文所描述的治疗方法,所述药物组合物包含如本文所定义的式I化合物和附加治疗剂的联合、优选如本文所定义的附加治疗剂。
在一个实施方案中,本发明一个提供了一种组合物用于治疗方法,所述组合物包含Es5(4.65)和顺铂。在另一个实施方案中,本发明提供了一种组合物用于本文所描述的治疗方法,所述组合物包含Es5(4.65)和氯化钴。
给药
体内给药可以在整个治疗疗程中以单次给药、连续给药或者间歇性给药(如以适宜间隔分开剂量给药)而实现。确定最有效方式和剂量的给药方法对于本领域技术人员是公知的,并且随用于治疗的制剂、所述治疗的目的、被治疗的靶细胞和被治疗的受试者的改变而改变。可以以主治医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。
一般的,所述活性化合物的适宜剂量是在约100μg至约25mg/受试者千克体重/天的范围内。当所述活性化合物为盐、酯或前体药物等,给药量是基于母体化合物进行计算的,由此按比例增加待使用的实际重量。
实施例
材料和方法
Es5的合成
1,4-二甲氧基-2-甲基-苯2[1]
将溶于二***(90cm3)的2,5-二甲氧基甲苯1(9.0g,59.21mmol)以大于30分钟的时间加入溶于氯仿(30cm3)的一氯化碘(10.17g,62.65mmol)搅拌溶液中。在加入10%的硫代硫酸钠(150cm3)之前,将混合物搅拌过夜。以75cm3的二***萃取有机物两次。合并有机物,以饱和NaHCO3水溶液(150cm3)、盐水(100cm3)洗涤,干燥(MgSO4)并减压干燥。从甲醇中重结晶最终固体以产生标题化合物红色固体2(11.3g,69%)。
Rf 0.52(SiO2,Hex 3:1 EtOAc)。
Mp 80-82℃(文献81-82℃(Reed等人,JACS,120(38):9729-9734,1998)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.12(3H,s,CH3),3.72(3H,s,OCH3),3.75(3H,s,OCH3),6.60(1H,s,ArH),7.10(1H,s,ArH)ppm。
3-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-2-炔-1-醇3(Sato,J.Org.Chem.,66(1):
309-314,2000)
向装有双(三苯基膦)氯化钯(151mg,0.215mmol)和碘化亚铜(273mg,1.43mmol)的烧瓶中加入溶于苯(40cm3)的1,4-二甲氧基-2-甲基-苯2(2.0g,7.20mmol)的溶液。将混合物冷却至0℃后,加入二乙胺(5.19cm3,50.35mmol)和炔丙醇(2.1cm3,36.0mmol)。将混合物搅拌过夜后,以饱和氯化铵(2cm3)进行淬灭,继而减压浓缩。然后加入乙酸乙酯(75cm3),以盐水(75cm3)洗涤、干燥(MgSO4)以及减压蒸发。通过柱层析(硅胶,Hex 3:1 EtOAc)实现纯化以产生标题化合物3淡黄色油体(1.33g,90%)。
Rf 0.52(SiO2,Hex 1:1 EtOAc)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.15(3H,s,CH3),2.55(1H,br s,OH),6.68(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),4.45(2H,s,CH2),6.62(1H,s,ArH),6.68(1H,s,ArH)ppm。
乙酸3-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-2炔基酯4
向溶于二氯甲烷(40cm3)的乙醇(4.47g,21.69mmol)搅拌溶液加入三乙胺(4.39cm3,43.38mmol)。将混合物冷却至0℃后,逐滴加入乙酰氯(2.55cm3,32.48mmol)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。以1M HCl(15cm3)对混合液进行淬灭,分离有机层并以饱和碳酸氢钠水溶液(30cm3)、盐水(30cm3)洗涤、干燥(MgSO4)和减压蒸发以产生标题化合物黄色油体4(5.08g,94%)。
Rf 0.61(SiO2,Hex 1:1 EtOAc)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.08(3H,s,CH3),2.18(3H,s,CH3),3.72(3H,s,OCH3),3.80(3H,s,OCH3),4.90(2H,s,CH2),6.62(1H,s,ArH),6.78(1H,s,ArH)ppm。
乙酸3-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-丙酯5
将炔烃3(5.01g,20.2mmol)溶于甲醇(100cm3)并加入Pd/C(100mg)。用氢气净化反应烧瓶并搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤,并减压去除溶剂,以产生标题化合物5棕色油体(4.98g,98%)。
Rf 0.36(SiO2,Hex 1:1 EtOAc)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.98(2H,m.CH2),2.10(3H,s,CH3),2.24(3H,s,CH3),2.68(2H,m,CH2),3.82(3H,s,OCH3),3.86(3H,s,OCH3),4.15(2H,m,CH2),6.66(1H,s,ArH),6.70(1H,s,ArH)ppm。
13C NMR(400MHz,CDCl3)14.1,16.1,21.0,26.7,28.9,32.3,55.9,56.1,64.3,112.8,113.8,124.9,127.4,151.2,151.4,171.22。
乙酸3-(4-甲基-3,6-二氧代-环己-1,4-二烯基)-丙酯6
向溶于乙腈(15cm3)的5(1.26g,4.99mmol)的溶液逐滴加入溶于水(10cm3)的硝酸铈铵(5.50g,9.99mmol)。将混合物搅拌1小时后,以二氯甲烷(25cm3)对有机层萃取3次,以盐水(25cm3)洗涤、干燥(MgSO4)并减压浓缩以产生标题化合物棕色油体6(756mg,68%)。
Rf 0.69(SiO2,Hex 1:1 EtOAc)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)。
乙酸3-(2,5-双-氮丙啶-1-基-4-甲基-3,6-二氧代-环己-1,4-二烯基)-丙酯7
将醌6(756mg,3.40mmol)溶于乙醇(15cm3),冷却至0℃并逐滴加入氮丙啶(0.50cm3,11.6mmol)。在0℃下将混合液搅拌1小时,然后放置在冰箱中72小时。减压去除溶剂。将红色固体与二***磨碎并干燥。通过柱层析(硅胶,Hex 1:1 EtOAc)将红色固体进一步纯化以产生标题化合物7红色固体(98mg,9%)。
Rf 0.52(SiO2,Hex 1:1 EtOAc)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)。
比较化合物的合成
根据现有技术的试验方案(Kidscan实验室)合成RH1、MeDZQ和所有的酯类,并且均制成10mM溶于DMSO的贮备液以供检测。表1显示了一些酯类的结构和其在Tris缓冲液中的半衰期,以及它们在MDA 468和MDA NQ01细胞株上的IC50值。
稳定性检测
在溶液中测量酯类及其水解产物的稳定性。(在pH 7.4溶于Tris缓冲液(0.1moldm-3)的50μM Es5)。以多达24小时的时间间隔进行取样,并通过HPLC进行分析。检测波长为330nm。利用30:70的甲醇:Tris缓冲液(0.1mol dm-3,pH 7.4)以1ml min-1的洗脱速度进行等度洗脱,从而进行色谱分析。利用250mm×4.6mm I.D.的Hypersil ODS柱子实现药物的色谱分离。
表1-RH1酯类的结构及其半衰期值
选择性检测
本发明的化合物,诸如Es5和4-61,显示了对表达DT-心肌黄酶的细胞的良好选择性。并发现其选择性超出了RH1的选择性。IC50值利用MTT比色法进行测量。
表2显示了在MDA483和NQ01细胞中检测的多种药物的IC50值的总结。数据证明,与其他抗癌剂相比,Es5显示出对表达DT-心肌黄酶的细胞的良好选择性。通过比较,Es5在MDA483和NQ01的差别>80倍,相对于丝裂霉素C的约5倍和RH1的>30倍。Es5的水解产物4-61也显示出良好的选择性,具有在MDA NQO1上0.41nM的IC50值以及在MDA 468上16.97nM的IC50值,由此DT-心肌黄酶的增渗比为41。
表2-Es(4.65)和其他抗癌剂在MDA468和NQ01细胞上的作用
Es5的活性
研究Es5通过酯酶和细胞提取物的裂解及其活性。Es5在水溶性缓冲液中是稳定的,但在血清中缓慢水解(t1/2=10分钟)。实验显示出猪肝酯酶可以快速裂解Es5成为其水解产物,使用猪脑提取物时重复了实验结果。来自表达DT-心肌黄酶的MDA468 NQ01细胞株的细胞提取物快迅速裂解该酯,然而来自无DT-心肌黄酶表达的MDA 468细胞株的提取物以低速率裂解该酯,这表明活性在表达DT-心肌黄酶的细胞或肿瘤中可能更好。
如上所述,大部分RH1酯类在水溶性溶液中非常不稳定,并在30分钟内被水解为RH1。其速率这样的动力学是不可能由HPLC确定的。如上表中所示出的Es5更稳定。
Es5的稳定性概况于室温下在Tris缓冲液(0.1mol dm-3,pH 7.0)、RPMI培养基(pH7.0)和血清中进行测量,并显示了Es5的损失,与在相同时间内血清中醇类4.61的增加一致。
细胞裂解物酯酶反应
研究了通过来自两个细胞株MDA NQ01和MDA468的细胞裂解物的酯酶降解Es5。Es5在MDA NQ01细胞株提取物中不稳定,并降解为于室温下半衰期约为160分钟的醇类4.61。在无DTD表达的细胞株MDA468中,母体分子以相当低的速率降解为其醇类。
细胞凋亡
基于Martin等人(Journal of Experimental Medicine(实验医学期刊).182,1545-1556.1995)中描述的方法,确定由本发明的化合物引起的诱导细胞凋亡。通过膜联蛋白V结合测量细胞凋亡,显示出在表达DT-心肌黄酶的细胞中2小时发生诱导程序性细胞死亡,然而此时在无DT-心肌黄酶表达的MDA 468细胞中没有看到死亡。4小时后在该细胞中看到了低水平的细胞凋亡。这显示了Es5在有DT-心肌黄酶表达和无DT-心肌黄酶表达的细胞中的不同作用。
DNA损伤
利用彗星电泳法测量DNA损伤以研究MDA468NQ01和DT-心肌黄酶无表达的MDA468细胞株处理后Es5作用在彗星头部和尾部的强度。这些实验显示出,对于两个细胞株,加入H2O2引起DNA链损伤,其导致DNA在尾部的积累增加多于头部。在表达DT-心肌黄酶的细胞株(NQ01)中,相对于H2O2的单独处理,10nM Es52小时的处理增加了头部DNA的比例。这表明DNA已经通过Es5而被交联。在缺乏DT-心肌黄酶的细胞株中,Es5的处理不减少尾部强度,这表明缺少通过DT-心肌黄酶的活化,Es5并不是DNA交联剂,这是所提出的Es5的作用机制。6小时的孵育后,存在DT-心肌黄酶无表达的细胞株中交联的证据。不希望被任何特定理论所束缚,发明人认为这必须以不同的机制证明,诸如2×单电子还原,而不是DT-心肌黄酶发生的2电子还原。
Es5和RH1的比较
表3显示了Es5(4.65)特性与TH1特性的比较,并提供了它们与顺铂、多西紫杉醇、氯化钴、表柔比星、阿糖胞苷和丝裂霉素C的联合指数。比较而言,丝裂霉素C与氯化钴的IC50的联合指数在MDA468细胞株中为0.443,在NQ01细胞株中为0.239。从表3可以看出,Es5和顺铂的联合在两个细胞株中都显示出协同作用,而Es5和氯化钴的联合在两个细胞株中都显示出强烈协同作用。Es5和多西紫杉醇的联合显示出对于NQ01细胞株的相加的效果,而显示出对于MDA468细胞株适度的抑制作用,同时Es5和丝裂霉素C的联合显示出对于NQ01细胞株的相加的效果以及对于MDA468细胞株轻微的拮抗作用。
表3-Es5特性和RH1特性的比较及其与一些其他抗癌剂的联合指数。
T90=降解至初始浓度的90%所用时间
Es5体内效果
利用体内中空纤维测定法(HFA)针对3个癌症细胞株H460、MDA-MB-468-NQ01和MDA-MB-468-MOCK在体内评估Es5(4.65)的活性,在腹腔注射部位和皮下注射部位均植入纤维。分别以0.5mg/kg/天和2.5mg/kg/天通过腹腔注射多次给药Es5和对照试剂阿霉素。
与未进行处理的对照组相比,在以纤维植入在i.p.部位的所有3个细胞株中和以纤维植入在s.c.部位的H460中,Es5(4.65)在细胞存活方面显示出显著的效果(p<0.01)。这些结果与标准对照试剂阿霉素相似,这表明该化合物有潜力成为抗癌剂。
材料和方法
将Es5(4.65)溶于生理盐水溶液并辅以一些涡旋震动。
细胞株 为了分析选择3个人源肿瘤细胞株:H460 NSCLC(来自ICT)和2个乳腺癌细胞株MDA-MB-468-NQ01和MDA-MB-468-MOCK(二者由Onco-NX提供)。将细胞培养于添加了1mM丙酮酸钠、2mM左旋谷酰胺和10%胎牛血清的RPMI 1640细胞培养基(均来自Sigma),并于37摄氏度5%CO2的潮湿环境维持单层培养。
动物 使用年龄在6至8周的雌性Balb/C免疫缺陷裸鼠(Harlan UK,Blackthorn,UK)。在具有规律性光照和黑暗交替循环的空调房间内,将小鼠饲养于安置在隔离柜的鼠笼中。它们接受Teklad 2018饮食(Harlan,Blackthorn,UK)和自由饮水。进行的所有动物实验规程遵循由英国内政部颁发的项目许可证,同时始终遵循UKCCCR指南。
中空纤维测定 将细胞装入经过灭菌以颜色标示的PVDF光谱/Por中空纤维(HF)(光谱医疗公司休斯顿,TX,USA)。简要地,收集细胞并将细胞以需要的细胞密度重悬于细胞培养基中。将其装入HF,然后夹住HF的端部并热封。该HF然后剪成1.5厘米的长度,并将其两端再次热封,继而在进行体内试验的植入前转移至含有培养基的6孔板中,或在继续利用如下所描述的经过修正的MTT试验前培养于37摄氏度5%CO2的潮湿环境中不同时间。
对于体内试验,在简单吸入麻醉(2%异氟烷)下,在每个小鼠的背侧腹腔内或皮下注射植入一个针对各细胞株的中空纤维,然后复原小鼠。每组由6只小鼠组成,植入的当天被记为0天。
对于Es5(4.65)的治疗反应的评价,以0.5mg/kg/天的Es5(4.65)或2.5mg/kg/天的阿霉素对植入第3、4、5和6天的小鼠进行治疗。
植入后第7天处死小鼠,去除纤维,利用经过修改正的MTT测定法分析细胞存活,比较治疗组与相应未治疗对照组的吸光度。利用T-检测进行统计分析。
结果
图1和图2显示了所获得的研究结果,数据表达了与相对s.c.或i.p.未处理组比较的细胞存活百分比。图1显示了以各细胞株分组的数据,而图2中显示了针对各治疗方案的数据。
在以纤维植入在i.p.部位的所有3个细胞株和以纤维植入在s.c.部位的H460中,与Es5在细胞存活方面显示出显著的效果(p<0.01)。这些结果与标准对照试剂阿霉素相似,尽管该试剂针对在s.c.部位的任一细胞株没有显示出显著的效果。
与空白(Mock)MDA-MB-468细胞株相比,Es5在表达DT-心肌黄酶的NQ01细胞株中显示出更好的效果,然而与阿霉素没有区别。
本文所公开的文献全部明确引用于此作为参考。
Claims (23)
1.一种化合物,其为式I所示的化合物、或其盐,
其中:
n=3、4、5、6或7;
R1为氢、任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基;以及
R2为任选地被一个或多个C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、羟基、卤素、硝基或氨基基团取代的甲基、乙基或苯基。
2.如权利要求1所述的化合物,其为式Ia所示的化合物、或其盐,
其中:
n=3或4;以及
R1为氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中n=3。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中R1为氢或乙酰基。
5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其为乙酸3-(2,5-双-氮丙啶-1-基-4-甲基-3,6-二氧代-环己-1,4-二烯基)-丙酯或2,5-双氮丙啶-1-基-3-(3-羟丙基)-6-甲基-1,4-苯醌、或其盐。
6.一种药物组合物,包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物,还包含一种或多种附加治疗剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述附加治疗剂用于治疗癌症。
9.如权利要求7或权利要求8所述的药物组合物,其中所述附加治疗剂选自顺铂、多西紫杉醇和丝裂霉素C。
10.如权利要求7或权利要求8所述的药物组合物,其中所述附加治疗剂为顺铂。
11.如权利要求7或权利要求8所述的药物组合物,其中所述附加治疗剂为多西紫杉醇或丝裂霉素C。
12.权利要求1至5中任一项所述的化合物、或权利要求6至11中任一项所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途,其中癌症的细胞过表达DT-心肌黄酶。
14.如权利要求12或权利要求13所述的用途,其中所述化合物通过DT-心肌黄酶经由酶促还原反应产生羟基醌。
15.如权利要求12或13所述的用途,其中所述癌症为脑癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经***癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌。
16.如权利要求12或13所述的用途,其中所述治疗包括:确定在从患者获取癌症细胞的样本中所述癌症细胞是否过表达DT-心肌黄酶;以及,如果所述癌症细胞确实过表达DT-心肌黄酶,用式I所示的化合物对患者进行治疗。
17.一种权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途,其中所述治疗包括以选自顺铂、多西紫杉醇和丝裂霉素C的附加治疗剂进行治疗。
18.如权利要求17所述的用途,其中所述附加治疗剂为顺铂。
19.如权利要求17所述的用途,其中所述附加治疗剂为多西紫杉醇或丝裂霉素C。
20.如权利要求17至19中任一项所述的用途,其中癌症的细胞过表达DT-心肌黄酶。
21.如权利要求17至19中任一项所述的用途,其中所述化合物通过DT-心肌黄酶经由酶促还原反应产生羟基醌。
22.如权利要求17至19中任一项所述的用途,其中所述癌症为脑癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经***癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌。
23.如权利要求17至19中任一项所述的用途,其中所述治疗包括:确定在从患者获取癌症细胞的样本中所述癌症细胞是否过表达DT-心肌黄酶;以及,如果所述癌症细胞确实过表达DT-心肌黄酶,用式I所示的化合物和所述附加治疗剂对患者进行治疗。
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