CN104583198A - 新吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A1，A2和R1至R6如说明书中和权利要求中所限定。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

新吡啶衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物
其中
A1是-S-或-S(O)2-；
A2是氮或-(CH)-；
R1是卤素或卤代烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢，卤素，卤代烷基，吡唑基，[1，2，3]-***基或[1，2，4]-***基；
R4和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基和卤代苯基；并且
R5是氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基吡啶基，卤代吡啶基或烷基吡唑基；
或其药用盐。
本发明化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，并且因此可用于治疗代谢性疾病如糖尿病(diabetes)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm)，外周动脉疾病(peripheral arterial disease)，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少(reduction of cardiovascular events inchronic kidney disease)，肾小球肾炎(glomerulonephritis)，年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration)，糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)和糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，克罗恩病(crohn’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，斯耶格伦综合征(sjorgen syndrome)，红斑狼疮(lupuserythematosus)，神经性疼痛(neuropathic pain)，I型糖尿病(diabetes type I)，哮喘(asthma)和过敏反应(allergy)和与皮肤有关的免疫性疾病也是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。
本发明的目的是式(I)化合物及其前述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药学组合物，包含所述化合物、其药用盐的药物，所述化合物和盐在预防和/或治疗疾病中的用途，特别是在治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少和糖尿病性肾病中的用途，以及所述化合物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少和糖尿病性肾病。
哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于驾驭的药物靶点，因为其能够用小分子化合物抑制酶活性，并且因此其也是制药行业感兴趣的(Bromme，D.(2001)，′Papain-like cysteine proteases′，Curr Protoc Protein Sci，第21章，第21 2单元；Roberts，R.(2005)，′Lysosomal cysteine proteases：structure，function andinhibition of cathepsins′，Drug News Perspect，18(10)，605-14)。
组织蛋白酶S在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突状细胞和平滑肌细胞中显著表达(Hsing，L.C.and Rudensky，A.Y.(2005)，′The lysosomal cysteineproteases in MHC class II antigen presentation′，Immunol Rev，207，229-41；Rudensky，A.and Beers，C.(2006)，′Lysosomal cysteine proteases and antigenpresentation′，Ernst Schering Res Found Workshop，(56)，81-95)。尽管组织蛋白酶S在正常动脉组织中仅微弱表达，在动脉粥样硬化的动脉中可见到强烈上调(Liu，J.等(2006)，′Increased serum cathepsin S in patients withatherosclerosis and diabetes′，Atherosclerosis，186(2)，411-9；Sukhova，G.K.等(1998)，′Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheromaand regulation of their production in smooth muscle cells′，J Clin Invest，102(3)，576-83)。
临床前数据提示，组织蛋白酶S的功能对于动脉粥样硬化是关键性的，因为当在适当的小鼠模型中检测时，组织蛋白酶S缺失的小鼠具有减少的动脉粥样硬化表型。在LDL-Rec缺失的小鼠中，报道了减少的脂质累积，弹性纤维的分解和慢性动脉炎症。在APO E缺失的小鼠中，报道了急性斑块破裂事件的显著减少。当慢性肾病被引入CatS/In APO-E缺失的小鼠时，可以看到，除在动脉和心脏瓣膜中的抗动脉粥样硬化活性之外，加速钙化的显著减少(Aikawa，E.等(2009)，′Arterial and aortic valve calcificationabolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease′，Circulation，119(13)，1785-94；de Nooijer，R.等(2009)，′Leukocyte cathepsinS is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advancedatherosclerosis′，Arterioscler Thromb Vasc Biol，29(2)，188-94；Rodgers，K.J.等(2006)，′Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques′，Arterioscler Thromb Vasc Biol，26(4)，851-6；Sukhova等(2003)，′Deficiencyof cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice′，J ClinInvest，111(6)，897-906)。这提示通过减少细胞外基质分解、减少促炎症状态、以及减少加速钙化，组织蛋白酶S的潜在抑制剂将稳定动脉粥样硬化斑块，以及随后稳定其临床表现。
动脉粥样硬化模型中所述的这些表型与组织蛋白酶S的已知细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S涉及细胞外基质的降解，其使斑稳定。特别是，组织蛋白酶S具有强有利的解弹性蛋白(elastinolytic)活性并且可以在中性pH发挥该功能，这是组织蛋白酶S区别于所有其他组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是抗原呈递中涉及的主要蛋白酶，特别是抗原呈递细胞中不变链(invariant chain)的***，导致T细胞对动脉粥样硬化组织的慢性炎症的贡献减少。升高的炎症导致进一步的氧化性和解蛋白性组织损伤以及随后的斑不稳定化(Cheng，X.W.等(2004)，′Increased expression ofelastolytic cysteine proteases，cathepsins S and K，in the neointima ofballoon-injured rat carotid arteries′，Am J Pathol，164(1)，243-51；Driessen，C.等(1999)，′Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class IImolecules in dendritic cells′，J Cell Biol，147(4)，775-90；Rudensky，A.andBeers，C.(2006)，′Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation′，Ernst Schering Res Found Workshop，(56)，81-95)。
Cat S抑制剂的抗炎和抗-解弹性蛋白性质使其也成为慢性阻塞性肺疾(chronic obstructive pulmonary disease)的突出的靶点(Williams，A.S.等(2009)，′Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness andinflammation′，Pulm Pharmacol Ther，22(1)，27-32)。此外，由于其细胞外的基质降解功能，抑制组织蛋白酶S将影响新内膜形成和血管新生(Burns-Kurtis，C.L.等(2004)，′Cathepsin S expression is up-regulatedfollowing balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit′，CardiovascRes，62(3)，610-20；Cheng，X.W.等(2004)，′Increased expression ofelastolytic cysteine proteases，cathepsins S and K，in the neointima ofballoon-injured rat carotid arteries′，Am J Pathol，164(1)，243-51；Shi，G.P.等(2003)，′Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvesselgrowth′，Circ Res，92(5)，493-500；Wang，B.等(2006)，′Cathepsin S controlsangiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors′，J BiolChem，281(9)，6020-9)。因此，组织蛋白酶S的抑制剂对于数种不同的疾病定位(setting)可能是有用的。
组织蛋白酶S还在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵入中起作用，如RobertaE.Burden在Clin Cancer Res 2009；15(19)中所述。另外，肾切除的组织蛋白酶S敲除小鼠与肾切除的野生型小鼠相比，表现出动脉钙化的显著减少。这表明，抑制组织蛋白酶S可以对减少慢性肾病患者中的心血管事件具有有益的效果(Elena Aikawa，Circulation，2009，1785-1794)。
组织蛋白酶L显示出比组织蛋白酶S宽的表达分布，并且还有数据表明组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中所起的作用，例如，LDLrec&Cat L缺失小鼠表现出减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto，S.等(2007)，′Cathepsin Ldeficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoproteinreceptor-knockout mice′，Circulation，115(15)，2065-75)。另外，Cat L被认为涉及代谢综合征，因为其控制脂肪生成和外周葡萄糖耐受性。在肾病中，组织蛋白酶L被描述为通过蛋白分解性呈递发动蛋白和因此的蛋白尿而调节足状突细胞功能(Sever，S.等(2007)，′Proteolytic processing of dynaminby cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease′，JClin Invest，117(8)，2095-104)。
组织重构、细胞外基质降解、活性神经肽的生成和胸腺上皮细胞中抗原呈递中的作用是对组织蛋白酶L描述的细胞活性(Funkelstein等(2008)，(a)′Major role of cathepsin L for producing the peptide hormones ACTH，β-Endorphin，and α-MSH，illustrated by protease gene knockout andexpression，Journal of Biological Chemistry，283(51)，35652-35659；(b)′Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretoryvesicles，demonstrated by protease gene knockout and expression，Journal ofNeurochemistry，106(1)，384-391；Rudensky and Beers 2006)。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，尤其是1至6个碳原子的直链或支链烷基，并特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基，更特别是甲基。
术语“烷氧基”，单独或组合地，是指式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“氧基”，单独或组合地，是指-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代，尤其是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素替代的烷基基团和烷氧基基团。特定的“卤代烷基”是三氟甲基。特定的卤代烷氧基是三氟乙氧基和三氟丙氧基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效力和性能，并且不是在生物学上或在其他方面不适宜的那些盐。所述盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，特别是盐酸，所述有机酸例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中而制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂。式(I)化合物还可以以两性离子形式存在。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐和甲磺酸盐。
如果原料或式(I)化合物之一含有在一步或多步反应步骤的反应条件下不稳定或反应性的一个或多个官能团，可以采用本领域熟知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如，例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第3版，1999，Wiley，纽约中所述)。这样的保护基团可采用文献中描述的标准方法在合成的后期除去。保护基团的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体，对映异构体的混合物如，例如，外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及以下各项：
式(I)的化合物，其中A1是-S(O)2-；
式(I)的化合物，其中A2是-(CH)-；
式(I)的化合物，其中R1是氯，溴，碘或三氟甲基；
式(I)的化合物，其中R2是卤素；
式(I)的化合物，其中R2是氯或氟；
式(I)的化合物，其中R3是氢，卤素或卤代烷基；
式(I)的化合物，其中R3是卤素；
式(I)的化合物，其中R3是氯；
式(I)的化合物，其中R4和R6独立地选自氢和卤代烷基；
式(I)的化合物，其中R4和R6独立地选自氢和三氟甲基；
式(I)的化合物，其中R5是氢，烷氧基，卤代烷氧基，卤素，烷基吡啶基或烷基吡唑基；和
式(I)的化合物，其中R5是氢，甲氧基，三氟乙氧基，氟，三氟丙氧基，溴，甲基吡啶基或甲基吡唑基。
本发明还涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(6-甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(6-甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氟-苯磺酰基)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
((2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
式(I)的化合物可以使用本领域已知的程序制备。式(I)的化合物也可以使用以下程序制备。
在本说明书中使用以下缩写。
AcOEt：乙酸乙酯；
ACN：乙腈；
boc：叔丁氧羰基；
BOP：苯并***基-N-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐；
BOP-Cl：双-(2-氧代-3-唑烷基)-次膦酰氯；
Cbz：苄氧羰基；
CDI：1，1’-羰基二咪唑；
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺；
DMAP：4-二甲基氨基吡啶；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc：乙酸乙酯；
Fmoc：9-芴甲氧羰基；
h：小时；
HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBT：1-羟基苯并***；
许尼希碱：乙基-二异丙基-胺
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾
LDA：二异丙基氨基化锂
LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
mCPBA或MCPBA：间氯过氧苯甲酸；
MeOH：甲醇；
Mes-Cl：甲磺酰氯；
min：分钟；
Moz：甲氧基苄基羰基；
Na2SO4：硫酸钠；
Nos-Cl：3-硝基苯磺酰氯；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
PyBOP：苯并***-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸盐；
TBTU：O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；
Teoc：三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；和
Tos-Cl：甲苯-4-磺酰氯。
方案1
R1-R2如上文定义；碱1是例如NaOtBu，KOtBu，NaH，LiHMDS，KHMDS或LDA；碱2是例如LiOH，NaOH或KOH。
在碱(如上文定义的碱1)存在下将吡啶衍生物如1用环丙烷甲腈2处理获得吡啶衍生物3。将化合物3用碱(如上文定义的碱2)处理，获得最终的羧酸衍生物4，为游离酸或为其盐。
方案2
LG是离去基团诸如三氟甲磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根或硝基苯磺酸根(nosylate)；A2和R3-R6如上文定义；R是例如甲基，乙基，异丙基或苄基。
将Boc保护的脯氨酸衍生物5与苯基硫醇衍生物在碱如三乙胺、DIEA、2，6-二甲基吡啶等存在下反应以产生硫醚衍生物6。6用过氧化物试剂如H2O2、过硫酸氢钾制剂、mCPBA的氧化产生砜衍生物7。用碱如LiOH，NaOH或KOH将酯皂化为酸，产生相应羧酸8或其盐。通过将8与1-氨基甲腈衍生物与偶联剂，如EDCI，CDI，BOP-Cl，TBTU，HATU，PyBOP或BOP，在碱如DIEA，三乙胺或二甲基吡啶存在下反应完成酰胺偶联，从而产生酰胺9。最后，通过用酸如如TFA，HCl在有机溶剂(例如AcOEt，二烷)中或甲酸处理化合物9去除Boc-保护基团，产生胺10。
方案3
A2和R1-R6如上文中定义。
将羧酸4与胺10在酰胺偶联剂之一如EDCI，CDI，BOP-Cl，TBTU，HATU，PyBOP或BOP存在下，在碱诸如DIEA，三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下反应，产生酰胺11。
方案4
R1-R4和R6如上文定义；LG是离去基团如Cl，Br，I；R5是如上文定义的苯基，取代的苯基，杂环基或取代的杂环基；R是H或甲基，或两个R与其连接的硼原子一起形成2，4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。
将化合物12与硼酸或酯衍生物13在碱如Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，KOtBu，K3PO4，和本领域已知的用于进行Suzuki反应的催化剂如例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3或具有膦配体的Pd-源存在下反应，产生联芳衍生物11。
方案5
LG是离去基团如三氟甲磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根或硝基苯磺酸根；A2和R1-R6如上文定义；X是F，Cl，Br，I或X＝O-LG。
将氨基内酯14或其相应盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐等与羧酸4在酰胺偶联剂如EDCI，CDI，BOP-Cl，TBTU，HATU，PyBOP或BOP存在下，在碱如DIEA，三乙胺，2，6-二甲基吡啶存在下，或备选地在酰卤如光气，三光气，草酰氯或亚硫酰氯存在下反应，产生酰胺15。由胺打开内酯15在适当的碱如2-乙基己酸钠，TEA，DIEA，DMAP，2，6-二甲基吡啶或吡啶存在下进行，产生醇16。将化合物16在碱如TEA，DIEA，DMAP，2，6-二甲基吡啶或吡啶存在下用X-LG处理，产生中间体17，随后将其与硫醇反应，产生硫醚18。硫醚18至砜19的氧化通过将18与氧化剂如H2O2，过硫酸氢钾制剂，MCPBA反应实现。
方案6
R3是离去基团如F，Cl，或S(O)2-Me；X或是N或是CH；碱是无机碱如Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3或有机碱如DIEA，三乙胺或2，6-二甲基吡啶。
将化合物20溶解在适当溶剂如DMF，DMA或THF中，将如上文定义的碱和含氮5-元杂环加入反应混合物中。最初将混合物在室温搅拌并随后加热至从30-100℃升高的温度，直到反应完成。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)在酸存在下，式(A)的化合物的反应，
其中A1，A2和R1至R6如上文定义并且其中PG是胺保护基团；
(b)在碱和酰胺偶联剂和碱存在下，式(B1)的化合物
与式(B2)的化合物的反应，
其中A1，A2和R1至R6如上文定义；
(c)在R5B(OR)2，碱和Suzuki催化剂存在下，式(C)的化合物的反应，
其中A1，A2和R1至R4和R6如上文定义，LG是离去基团，R5是烷基吡啶基，卤代吡啶基或烷基吡唑基，并且R是氢或甲基，或两个R与其连接的硼原子一起形成2，4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷；或
(d)在氧化剂存在下，式(D)的化合物的反应，
其中其中A1和R1至R5如上文定义。
步骤(a)中，酸是例如TFA，HCl或甲酸。
步骤(a)中，胺保护基团是例如boc，Fmoc，Cbz，Teoc，苄基或Moz。
步骤(b)中，酰胺偶联剂是例如EDCI，CDI，BOP-Cl，TBTU，HATU，PyBOP或BOP。
步骤(b)中，碱是例如DIEA，三乙胺或2，6-二甲基吡啶。
步骤(c)中，离去基团是例如Cl，Br或I。
步骤(c)中，碱是例如Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，KOtBu或K3PO4。
步骤(c)中，Suzuki催化剂例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3或具有膦配体的Pd-源。
步骤(d)中，氧化剂是例如H2O2，过硫酸氢钾制剂或MCPBA。
根据本发明的以上方法制备的式(I)的化合物也是本发明的目的。
式(I)的化合物和它们的药用盐可以作为药物使用(例如以药物制剂的形式)。可以将该药物制剂内服给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂)的形式、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药还可以肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)的化合物和它们的药用盐可与药学上惰性的无机或有机辅剂一起加工用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的制造。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇。
用于制备溶液和糖浆的合适的辅剂是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
用于注射液的合适的辅剂是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。
用于栓剂的合适的辅剂是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们仍然还可以含有其他的治疗上有价值的物质。
本发明因此还特别涉及以下各项：
式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用作治疗活性物质；
一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；
式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性；
式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性；和
一种用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中心血管事件的减少，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。
将用不具有限制特性的以下实施例描述本发明。
实施例
实施例1
(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
a)1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷甲腈
在0℃向5-氯-2-氟吡啶(2g，1.53ml，15.2mmol，Eq：1.00)和环丙烷甲腈(1.02g，1.15ml，15.2mmol，Eq：1.00)在甲苯(20.0ml)中的溶液经5min逐滴加入在甲苯中的KHMDS 0.5M(30.4ml，15.2mmol，Eq：1.00)。溶液变成棕色。45min之后，将反应混合物加温至22℃并搅拌2.5h。随后加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)并且将水相用AcOEt(3x 60ml)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，70g，庚烷中0％至20％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为白色固体(840mg；31％)。m/z＝179.0373[M+H]+。
b)1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
将化合物1a)(600mg，3.36mmol，Eq：1.00)溶解在1％KOH水溶液(18ml，207mg，3.7mmol，Eq：1.1)中。将反应混合物在100℃搅拌17h。将粗反应混合物在真空中浓缩并酸化至pH 4。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(339mg；51％)。m/z＝198.1[M+H]+。
c)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基）-酰胺HCl-盐
将CAS 1252640-17-7(600mg，1.24mmol，Eq：1.00)溶解在HCl/二烷(1.55ml，6.2mmol，Eq：5.00)中并在22℃搅拌4h。将粗反应混合物在真空中浓缩，获得白色固体(309mg；65％)，其无需进一步纯化即使用。m/z＝384.2[M+H]+。
d)(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例1b)(61.8mg，313μmol，Eq：1.20)溶解在DMF(2ml)中。将HATU(198mg，521μmol，Eq：2.00)，DIEA(67.3mg，91.0μl，521μmol，Eq：2.00)和实施例1c)(100mg，261μmol，Eq：1.00)加入溶液中并在22℃搅拌15h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(106mg；72％)。m/z＝563.2[M+H]+。
实施例2
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1从CAS 1252638-10-0开始制备实施例2，获得标题化合物，为白色固体(106mg；72％)。m/z＝533.2[M+H]+。
实施例3
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1从CAS 1252634-04-0开始制备实施例3，获得标题化合物，为白色固体(50mg；36％)。m/z＝631.1[M+H]+。
实施例4
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-氯-2，3-二氟吡啶和实施例1c)开始制备实施例4，获得标题化合物，为白色固体(45mg；30％)。m/z＝581.1[M+H]+。
实施例5
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-氯-2，3-二氟吡啶和CAS1252638-10-0开始制备实施例5，获得标题化合物，为白色固体(99mg；64％)。m/z＝551.1[M+H]+。
实施例6
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-氯-2，3-二氟吡啶和CAS1252634-04-0开始制备实施例6，获得标题化合物，为白色固体(114mg；79％)。m/z＝649.2[M+H]+。
实施例7
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-溴-2，3-二氟吡啶和实施例1c)开始制备实施例7，获得标题化合物，为白色固体(14mg；17％)。m/z＝627.0[M+H]+。
实施例8
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-溴-2，3-二氟吡啶和CAS1252638-10-0开始制备实施例8，获得标题化合物，为白色泡沫(48mg；57％)。m/z＝597.0[M+H]+。
实施例9
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
a)(1S，4S)-5-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮
在25℃，向类似于实施例1b)制备的5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸(670mg，3.11mmol，Eq：1.00)在甲苯(6ml)中的乳状悬浮液中，加入DMF(11.4mg，12.0μl，155μmol，Eq：0.05)。将混合物冷却至0℃，随后在10min内滴入草酰氯(434mg，299μl，3.42mmol，Eq：1.10)在甲苯(2.00ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后无冷却下搅拌3h。在0℃，将(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮甲磺酸酯(CAS 769167-53-5)(650mg，3.11mmol，Eq：1.00)和THF(4.00ml)加入反应混合物，接着在10min内滴入TEA(1.18g，1.62ml，11.7mmol，Eq：3.75)(放热的)。将混合物在22℃搅拌16h。将反应混合物倒入20％柠檬酸水溶液(25ml)中并用EtOAc(3x20ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为橙色油状物(850mg；88％)。m/z＝311.1[M+H]+。
b)(2S，4S)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-甚)-环丙烷羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例9a)(850mg，2.74mmol，Eq：1.00)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(422mg，3.56mmol，Eq：1.30)，2-乙基己酸钠(705mg，4.24mmol，Eq：1.55)在水(3ml)和THF(2.00ml)中的混合物在55℃搅拌18h。向反应混合物加入盐酸(189mg，157μl，1.91mmol，Eq：0.70)和氯化钠(1.36g，1.36ml，23.3mmol，Eq：8.50)。将混合物搅拌15min，随后倒入AcOEt(25ml)中并萃取。将水层用AcOEt(3x20ml)反萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至90％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(560mg；52％)。m/z＝393.0[M+H]+。c)3-硝基-苯磺酸(3S，5S)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-5-(1-氰基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
将实施例9b)(560mg，1.43mmol，Eq：1.00)溶解在DCM(15ml)中并加入3-硝基苯-1-磺酰氯(335mg，1.51mmol，Eq：1.06)。将混合物冷却至0℃并且用注射器缓慢且小心地加入TEA(433mg，596μl，4.28mmol，Eq：3.00)。去除冰浴并将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液和0.1N HCl水溶液萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至85％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(510mg；62％)。m/z＝578.0[M+H]+。d)(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氯-联苯-3-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例9c)(70mg，121μmol，Eq：1.00)和4′-氟联苯-3-硫醇(27.2mg，133μmol，Eq：1.10)溶解在丙腈(1ml)中。加入TEA(30.6mg，42.2μl，303μmol，Eq：2.50)并将反应混合物在90℃搅拌3h。将反应混合物倒入0.1M HCl水溶液(10ml)中并用EtOAc(3x10ml)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中0％至66％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为米黄色油状物(46mg；68％)。m/z＝579.1[M+H]+。
实施例10
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从3-氯吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例10，获得标题化合物，为浅黄色油状物(50mg；79％)。m/z＝522.0[M+H]+。
实施例11
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实施例1中描述的方法，从5-氯-2，3-二氟吡啶和CAS1252633-65-0开始制备实施例11，获得标题化合物，为白色固体(46mg；30％)。m/z＝569.0632[M+H]+。
实施例12
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例12，获得标题化合物，为无色油状物(4mg；7％)。m/z＝486.1[M+H]+。
实施例13
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例9(41mg，70.8μmol，Eq：1.00)溶解在DCM(1ml)中并加入mCPBA(25.7mg，149μmol，Eq：2.10)。将反应混合物在22℃搅拌3h。将反应混合物倒入10％Na2CO3(5ml)水溶液中并用DCM(3x5ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得标题化合物，为白色固体(42mg；97％)。m/z＝611.0[M+H]+。
实施例14
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法，从实施例10开始制备实施例14，获得标题化合物，为白色固体(44mg；99％)。m/z＝552.1[M+H]+。
实施例15
(2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
获得实施例15，为实施例11合成过程中的副产物，为浅黄色固体(36mg；21％)。
实施例16
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例16，获得标题化合物，为浅黄色油状物(4mg；5％)。m/z＝585.9[M+H]+。
实施例17
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从5-氯吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例17，获得标题化合物，为灰白色固体(30mg；83％)。m/z＝522.0[M+H]+。
实施例18
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法，从实施例10开始制备实施例18，获得标题化合物，为灰白色固体(3mg；94％)。m/z＝518.1[M+H]+。
实施例19
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(6-甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从6-甲基吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例19，获得标题化合物，为灰白色固体(17mg；49％)。m/z＝500.1[M+H]+。
实施例20
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例20，获得标题化合物，为浅黄色固体(32mg；84％)。m/z＝554.1[M+H]+。
实施例21
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从3-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇和实施例9c)开始制备实施例21，获得标题化合物，为黄色固体(33mg；86％)。m/z＝554.1[M+H]+。
实施例22
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法从实施例17开始制备实施例22，获得标题化合物，为白色泡沫(22mg；80％)。m/z＝552.1[M+H]+。
实施例23
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(6-甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法，从实施例19开始制备实施例23，获得标题化合物，为白色泡沫(13mg；82％)。m/z＝532.0[M+H]+。
实施例24
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法，从实施例20开始制备实施例24，获得标题化合物，为白色固体(29mg；98％)。m/z＝585.9[M+H]+。
实施例25
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13中描述的方法，从实施例21开始制备实施例25，获得标题化合物，为白色固体(16mg；52％)。m/z＝585.9[M+H]+。
实施例26
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9中描述的方法，从2-氯-5-(三氟甲基)苯硫酚和实施例9c)开始制备实施例26，获得标题化合物，为白色固体(10mg；25％)。m/z＝586.9[M+H]+。
实施例27
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例11(27mg，47.4μmol，Eq：1.00)溶解在DMF(1ml)中。将Cs2CO3(23.2mg，71.1μmol，Eq：1.50)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(5.95mg，52.2μmol，Eq：1.10)加入到溶液中并在40℃搅拌4h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(17mg；54％)。m/z＝663.2[M+H]+。
实施例28
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)(2S，4R)-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对CAS 1252638-10-0所描述的方法(参见Haap等人；US20100267722和Hardegger等人；Angewandte Chemie，国际版，50(1)，314-318，S314/1-S314/145；2011)，从2-氯-5-三氟甲基-苯硫酚开始制备实施例28a)，获得标题化合物，为浅黄色固体(125mg；74％)m/z＝421.9[M+H]+。
b)(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实施例1，从实施例28a)和5-氯-2，3-二氟吡啶开始制备实施例28b)，获得标题化合物，为白色固体(37mg；50％)。m/z＝619.1[M+H]+。
实施例29
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1，从实施例28a)和实施例1b)开始制备实施例29，获得标题化合物，为白色固体(37mg；50％)。m/z＝601.1[M+H]+。
实施例30
(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例28，从4-溴-2-氯苯硫酚开始制备实施例30，获得标题化合物，为白色泡沫(860mg；79％)m/z＝631.0[M+H]+。
实施例31
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
将实施例30(100mg，159μmol，Eq：1.00)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中。将2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(45.2mg，206μmol，Eq：1.30)，三苯基膦(8.32mg，31.7μmol，Eq：0.20)，2MNa2CO3水溶液(500μl)和Pd(OAc)2(3.56mg，15.9μmol，Eq：0.10)加入并在45℃搅拌4h。将反应混合物倒入0.1M HCl水溶液(10ml)中并用DCM(3x10ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色泡沫(61mg；60％)。m/z＝642.1[M+H]+。
实施例32
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例31，从实施例30和2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶开始制备实施例32，获得标题化合物，为白色固体(27mg；26％)m/z＝664.1[M+H]+。
实施例33
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例31，从实施例30和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始制备实施例33，获得标题化合物，为白色固体(25mg；25％)。m/z＝631.1[M+H]+。
实施例34
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例31，从实施例30和2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶开始制备实施例34，获得标题化合物，为白色泡沫(47mg；38％)m/z＝642.2[M+H]+。
实施例35
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
a)(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于描述CAS 1252631-66-5的方法(见Haap等人；US20100267722)，从(2S，4R)-1，2-吡咯烷二甲酸4-羟基-1-(1，1-二甲基乙基)酯和4-溴-2-氯-苯硫酚制备实施例35a)，获得标题化合物，为白色固体(3.2g；58％)。m/z＝434.1[M+H-Boc]+。
b)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-2-(1-氰基-环丙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例35a)(700mg，1.31mmol，Eq：1.00)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中。加入2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(345mg，1.58mmol，Eq：1.20)，三苯基膦(68.9mg，263μmol，Eq：0.20)，2MNa2CO3水溶液(2ml)和乙酸钯(II)(29.5mg，131μmol，Eq：0.10)并在22℃搅拌24h。之后，将反应混合物在50℃搅拌24h。随后，将2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(57.6mg，263μmol，Eq：0.2)加入反应混合物中，然后将其在60℃搅拌6h。将反应混合物倒入0.1M HCl水溶液(50ml)中并用DCM(3x20ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40g，庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，获得标题化合物，为浅黄色油状物(200mg；28％)。m/z＝545.3[M+H]+。
c)(2S,4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例35b)(200mg，367μmol，Eq：1.00)溶解在甲酸(2.4g，2ml，52.1mmol，Eq：142)中并在22℃搅拌15h。将反应混合物用冰冷的10％Na2CO3-水溶液小心调节至pH8并用CH2Cl2萃取。将水层用CH2Cl2/THF(1：1；30ml)总共洗涤3次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得标题化合物，为白色泡沫(142mg；87％)。m/z＝445.2[M+H]+。
d)1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
类似于对实施例1a)和b)所描述的方法制备实施例35d)，获得标题化合物，为浅棕色固体(50mg；41％)m/z＝250.0[M+H]+。
e)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰甚-环丙基)-酰胺
类似于实施例1d)，从实施例35c)(45mg)和35d)(30mg)开始制备标题化合物，获得灰白色固体(34mg50％)m/z＝676.3[M+H]+。
实施例36
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例35，从实施例35c)和类似于实施例1a)和1b)制备的1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例36，获得标题化合物，为灰白色固体(35mg；47％)m/z＝734.2[M+H]+。
实施例37
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例35，从实施例35c)和类似于实施例1a)和1b)制备的1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例37，获得标题化合物，为灰白色固体(26mg；39％)m/z＝660.2[M+H]+。
实施例38
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
a)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例35c)，从实施例35a)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始制备实施例38a)，获得标题化合物，为浅棕色泡沫(173mg；95％)。m/z＝434.2[M+H]+。
b)(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例35，从实施例38a)和类似于实施例1a)和1b)制备的1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例38b)，获得标题化合物，为灰白色固体(40mg；48％)m/z＝723.1[M+H]+。
实施例39
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例38b)，从实施例38a)和35d)开始制备实施例39，获得标题化合物，为灰白色固体(16mg；60％)。m/z＝665.1[M+H]+。
实施例40
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例35，从实施例38a)和类似于实施例1a)和1b)制备的1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例40，获得标题化合物，为灰白色固体(29mg；39％)m/z＝649.2[M+H]+。
实施例41
(2S，4R)-4-(2-氟-苯磺酰基)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8，从2-氟苯硫酚和1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例41，获得标题化合物，为白色泡沫(328mg；68％)。m/z＝627.3[M+H]+。
实施例42
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例41，从2-氟苯硫酚和1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸开始制备实施例42，获得标题化合物，为白色泡沫(212mg；67％)。m/z＝535.4[M+H]+。
实施例43
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例41(60mg，95.8μmol，Eq：1.00)，1H-吡唑(9.78mg，144μmol，Eq：1.50)，Cs2CO3(37.4mg，115μmol，Eq：1.20)和DMF(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物加入1H-吡唑(9.78mg，144μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(8mg；12.4％)。m/z＝675.0647[M+H]+。
实施例44
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例41(60mg，95.8μmol，Eq：1.00)，1H-1，2，3-***(9.92mg，8.32μl，144μmol，Eq：1.50)，Cs2CO3(37.4mg，115μmol，Eq：1.20)和DMA(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物中加入1H-1，2，3-***(9.92mg，8.32μl，144μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(25mg；23％；纯度50-80％)。m/z＝676.0638[M+H]+。
实施例45
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例41(60mg，95.8μmol，Eq：1.00)，1H-1，2，4-***(9.92mg，144μmol，Eq：1.50)，1H-1，2，4-***(9.92mg，144μmol，Eq：1.50)和DMA(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物中加入1H-1，2，4-***(9.92mg，144μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(15mg；18.8％；纯度50-80％)。m/z＝676.0629[M+H]+。
实施例46
((2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例42(50mg，93.5μmol，Eq：1.00)，1H-吡唑(9.54mg，140μmol，Eq：1.50)，Cs2CO3(36.5mg，112μmol，Eq：1.20)和DMA(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物加入1H-吡唑(9.54mg，140μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(10mg；15％；纯度80％)。m/z＝583.1319[M+H]+。
实施例47
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例42(50mg，93.5μmol，Eq：1.00)，1H-1，2，3-***(9.68mg，8.12μl，140μmol，Eq：1.50)，Cs2CO3(36.5mg，112μmol，Eq：1.20)和DMA(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物加入1H-1，2，3-***(9.68mg，8.12μl，140μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(10mg；11％；纯度60％)。m/z＝584.1272[M+H]+。
实施例48
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
向5mL管中加入实施例42(50mg，93.5μmol，Eq：1.00)，1H-1，2，4-***(9.68mg，140μmol，Eq：1.50)，Cs2CO3(36.5mg，112μmol，Eq：1.20)和DMA(1ml)。将反应混合物在22℃搅拌24h。再向反应混合物加入1H-1，2，4-***(9.68mg，140μmol，Eq：1.50)并在50℃搅拌24h。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(25mg；35％；纯度77％)。m/z＝584.1281[M+H]+。
实施例49
组织蛋白酶的酶抑制测定
通过观察由含荧光团的肽底物的分解造成的荧光强度的增加，测量酶活性，所述荧光团的(光)发射是在完整的肽中被猝灭的。
测定缓冲液：100mM磷酸钾pH6.5，EDTA-Na5mM，Triton X-1000.001％，DTT5mM。
酶(均为1nM)：人和小鼠组织蛋白酶S、Cat K、Cat B、Cat L
底物(20μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，Cat K除外，其使用Z-Leu-Arg-AMC(均来自Bachem)。
Z＝苄氧羰基。
AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。
DTT＝二硫苏糖醇
最终体积：100μL。
激发360nm，发射465nm。
将酶加入到在96孔微滴定板中的物质稀释物中，并且用底物启动反应。测量荧光发射20分钟，期间，在没有抑制剂的情况下观察到线性升高。采用标准方法计算IC50。
分别测定对人Cat S、小鼠Cat S、人Cat K、人Cat B、人Cat L和小鼠Cat L的抑制性。本发明的代表性化合物对人Cat S和L的所得结果以μM列在下表中。
本发明的化合物是对组织蛋白酶S和L比对组织蛋白酶K和B优先的抑制剂。
在以上试验中，根据本发明的化合物对Cat S和/或L具有0.00001至100μM的IC50。本发明的特定化合物对Cat S和/或L具有0.00001至50μM和更特别为0.00001至20μM的IC50。本发明的特定化合物在以上试验的至少一个中具有低于0.09μM的IC50。
实施例A
式(I)化合物可以作为活性成分以本身已知方式用于制备具有下列组成的片剂：
实施例B
式(I)化合物可以作为活性成分以本身已知方式用于制备具有下列组成的胶囊：

Claims (22)

1.式(I)的化合物
其中
A1是-S-或-S(O)2-；
A2是氮或-(CH)-；
R1是卤素或卤代烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢，卤素，卤代烷基，吡唑基，[1，2，3]-***基或[1，2，4]-***基；
R4和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基和卤代苯基；并且
R5是氢，卤素，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基吡啶基，卤代吡啶基或烷基吡唑基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是-S(O)2-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A2是-(CH)-。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是氯，溴，碘或三氟甲基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2是卤素。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2是氯或氟。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R3是氯。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R4和R6独立地选自氢和卤代烷基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R4和R6独立地选自氢和三氟甲基。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R5是氢，烷氧基，卤代烷氧基，卤素，烷基吡啶基或烷基吡唑基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中R5是氢，甲氧基，三氟乙氧基，氟，三氟丙氧基，溴，甲基吡啶基或甲基吡唑基。
13.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，所述化合物选自
(2S，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(4′-氟-联苯-3-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-墓)-环丙烷羰墓]-4-(6-甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(6-甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；3 -->
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环内烷羰基)-4-(2-氯-4-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2-甲墓-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氟-苯磺酰基)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；4 -->
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
((2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-吡唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，3]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-[1，2，4]***-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物，所述化合物选自
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-溴-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-(2-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-((S)-1，1，1-三氟丙-2-基氧基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙烷羰基)-4-(2-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-1-[1-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(2S，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-环丙烷羰基]-吡咯烷-2-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
15.一种制备权利要求1至14任一项中限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在酸存在下式(A)的化合物的反应，
其中A1，A2和R1至R6如权利要求1至12中任一项所定义并且其中PG是胺保护基团；
(b)在碱和酰胺偶联剂和碱存在下，式(B1)的化合物
与式(B2)的化合物的反应，
其中A1，A2和R1至R6如权利要求1至12中任一项所定义；
(c)在R5B(OR)2，碱和Suzuki催化剂存在下，式(C)的化合物的反应，7 -->
其中A1，A2和R1至R4和R6如权利要求1至12中任一项所定义，LG是离去基团，R5是烷基吡啶基，卤代吡啶基或烷基吡唑基，并且R是氢或甲基，或两个R与它们所连接的硼原子一起形成2，4，4，5，5-五甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷；或
(d)在氧化剂存在下，式(D)的化合物的反应，
其中A1和R1至R6如权利要求1至12中任一项所定义。
16.根据权利要求15的方法制备的根据权利要求1至14任一项所述的化合物。
17.根据权利要求1至14任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至14任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
19.根据权利要求1至14任一项所述的化合物用于制备治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病的药物的用途。
20.根据权利要求1至14任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病。
21.一种治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病或糖尿病性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至14任一项中限定的化合物。
22.如上文描述的发明。
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