CN104561251A - 用于细胞凋亡调解子基因(bim)缺失突变的检测方法及其检测试剂盒 - Google Patents
用于细胞凋亡调解子基因(bim)缺失突变的检测方法及其检测试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属分子生物学和医学领域,涉及一种检测细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的方法及其检测试剂盒,本发明提供了一种检测细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的方法,它包括检测BIM基因上第三、第四外显子之间内含子上2903bp缺失的检测。本发明还公开了相应的检测试剂盒,该试剂盒还含有扩增BIM上2903bp缺失区域的引物。利用本发明检测BIM缺失情况,方法简单易行,快速高效,成本低廉。
Description
技术领域
本发明属分子生物学和医学领域,涉及细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的检测方法及其检测试剂盒,具体涉及一种用于检测BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失突变的检测方法及其检测试剂盒。
背景技术
现有技术公开了BIM基因是编码细胞凋亡基因BCL2蛋白家族中的一个成员,在细胞凋亡中发挥重要的调节作用。研究表明BIM基因外显子3和外显子4之间存在的2903bp的缺失会造成BIM亚型BH3结构缺乏表达。而这种缺乏表达会导致肺癌病人对部分治疗药物有更强的耐药性。有研究表明,在癌症病人体内,这种删除与药物反应的持续时间相关联,并且能够被用来预测病人在没有疾病恶化时的存活时间,如携带这种删除突变的患者的平均无疾病恶化存活期限为大约6个半月时间,而没有这种突变的患者则为12个月左右。因此,业内认为BIM缺失的检测对于肺癌患者有相当重要的现实意义。
目前,临床实践中对BIM基因突变检测的方法主要包括:电泳、测序、变性高效液相色谱(DHPLC)、荧光定量PCR法、基因芯片、液相芯片等方法。其中,测序法由于可以读到DNA每个碱基的变化,目前被认为是检测基因突变的金标准方法,但因为该方法存在灵敏度低的缺陷,检测异质性较高的临床肿瘤组织样本时假阴性率高,同时,还存在测序步骤繁琐、耗时长,对设备和操作人员要求较高等缺陷,因此,不易形成标准化操作的临床诊断产品。另外,DHPLC、基因芯片、液相芯片等方法也存在操作复杂,对设备要求高等缺陷,因此,目前仅应用用科研单位实验室。
综上所述,为了临床最终实现治疗肺癌的目标,本领域迫切需要寻求简单易行,快速高效的检测肺癌相关基因的方法、试剂盒,以及相关治疗药物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷,提供一种检测(包括早期诊断)BIM基因缺失情况的方法及其检测试剂盒。具体涉及一种检测细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的方法及其检测试剂盒,尤其是检测BIM基因上第三、第四外显子之间内含子上2903bp缺失突变的方法及其检测试剂盒。
本发明方法简单易行,快速高效,成本低廉。
本发明的一种检测BIM基因缺失情况的方法,具体即检测BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失突变情况,缺失型个体相对普通人群对某些药物的耐药性更高。
本发明所述的2903bp缺失,位于BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上(脱氧核糖核酸(DNA)序列编号:2903bp缺失位置基于SEQ ID NO:1/5、1/6,上游引物基于SEQ ID NO:2/5、2/6;下游引物1基于SEQ ID:3/5;下游引物2基于SEQ ID:4/6;扩增产物基于SEQ ID:5/6、6/6。
具体而言,本发明的检测细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的方法,其包括步骤:
(a)抽提样品的基因组DNA,扩增获得BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上包括2903bp缺失在内的产物;
(b)检测步骤(a)产物中2903bp缺失情况。
本发明中,所述的扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失的引物序列如SEQ ID NO2和SEQ ID NO3所示。
上述方法中涉及的扩增、抽提基因组DNA等技术均可采用本领域的常规操作方法。
本发明还提供了检测BIM基因缺失情况的检测试剂盒,它含有与BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域结合的探针,所述试剂盒还可以包括特异性扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域的引物;在本发明的一个实施例中,与特异性扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域的引物的序列如SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3所示。
本发明中,检测BIM基因缺失情况,即检测BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失突变情况,相关研究表明缺失型个体相对普通人群对某些药物的耐药性更高;
本发明的方法中,包括检测某个体的BIM缺失情况的步骤,以此判断某个体是否存在有耐药可能性高于普通人群的差异。
在本发明的一优选例中,所述的差异是选自2903bp的缺失情况,2903bp的缺失位于BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上,其中脱氧核糖核酸(DNA)序列编号:2903bp缺失位置基于SEQ ID NO 1/6。
更进一步的,本发明提供了检测样品中是否存在BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失的方法,其包括步骤:
(a)用BIM缺失检测特异性引物扩增样品的基因组DNA,得到扩增产物;和
(b)检测扩增产物中缺失情况。
本发明所述的BIM基因的详细序列可登见美国国立生物技术信息中心(NCBI)(可参见网址http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)
本发明中,对肺癌病例和正常对照人群进行了BIM缺失情况实验检测,结果表明本发明方法简单易行,快速高效,成本低廉。为BIM基因缺失检测提供了一个简捷的新途径。
本发明的一种用于细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的快速检测方法其优点有:
1、通量更高:相比传统的PCR而言,本发明使用Roche480实时荧光定量***,通量更高;
2、速度更快:传统的方法需要扩增几千bp的片段,另需要进行电泳鉴定扩增片段,实验时间预计在5个小时以上,而本发明的方法只需要扩增100个bp左右的片段,所有实验在2个小时内即可完成;
3、结果更直观:传统的结果需要进行电泳分析,耗时耗力,而本方法只需要在实时PCR结束后进行分析即可获得结果;
4、结果更准确:众所周知,检测过程中,每开盖一次便增加一次污染的可能性,相较传统检测需要开盖后进行电泳而言,本方法无需开盖,将污染可能性降到最小的程度。
附图说明
图1为本发明的一个实施方式的样本中含有BIM基因2903bp纯合缺失的熔解曲线分析图。
图2为本发明的一个实施方式的样本中含有BIM基因2903bp杂合缺失的熔解曲线分析图。
图3为本发明的一个实施方式的样本中不含有BIM基因2903bp缺失的熔解曲线分析图。
图4为本发明的一个实施方式的样本中含有BIM基因2903bp纯合缺失、杂合缺失以及不含有BIM基因2903bp缺失的PCR产物琼脂糖电泳图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式和实验详细说明本发明的特征,但是,可以理解的是,说明书的具体实施方式仅仅用于对本发明进行说明,并不能被解释为对本发明的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件如Sambrook等人,分子克隆;实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1实时荧光PCR检测
(一)、实验材料
480II荧光定量PCR仪购自瑞士Roche公司,聚合酶链式反应液(FastStart Universal SYBR Green Master)购自瑞士Roche公司。
(二)、引物设计与合成:
以BIM基因的部分序列为模板,使用Primer Premier5软件分析设计引物,并由生工生物合成。
检测用引物:
BIM基因缺失检测上游引物序列:
5’-ATACCATCCAGCTCTGTCTTCATAG-3’(SEQ ID NO 2)
BIM基因缺失检测下游引物1序列:5’-CCCAACCTCTGACAAGTGACC’(SEQ ID NO 3)。
BIM基因缺失检测下游引物2序列:5’-TTGGTGGGAATGTAAAATGGC-3’(SEQ ID NO 4)。
(三)、样本检测:
实验共检测30例肺癌病例和30例正常对照人群,每例收集血样标本约2mL,用浓盐法抽提基因组DNA,抽提结果用Nanodrop(Thermo公司)检测,
按如下体系进行荧光PCR扩增,后用480II荧光定量***进行溶解曲线分析:
成分 | 体积 |
FastStart Universal SYBR Green Master(Rox) | 10μL |
上游引物、下游引物1、下游引物2(1μM) | 2μL |
步骤1制备的DNA样本或对照样本(5ng/μL左右) | 1μL |
反应终体积 | 20μL |
(四)、检测结果
基因组DNA抽提的检测结果如表1所示:
所有用本的基因组DNA附和检测要求(260/280>1.8,浓度>10ng/ul)。
表1
。
实施例2
用普通PCR方法检测BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失情况,挑选上述病例样本10例,对照样本10例进行测序判断BIM缺失情况。
(一)、实验方法
PCR测序引物任采用上述荧光PCR所用引物,扩增产物跑琼脂糖电泳,电泳仪是美国BidRad公司的,电泳完成后在复日A201紫外成像***下分析。
(二)、实验结果
结果截图如图4所示,
最终,X例的电泳结果与480II荧光PCR的分析结果完全一致。
(三)、BIM基因2903bp缺失和肺癌易感的关联分析
BIM基因2903bp缺失在肺癌病人和对照中分布的比较采用RxCχ2检验.用SPSS软件进行统计分析,检测结果的SPSS软件分析结果如表2所示:
表2
。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用做参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲述内容之后,本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改,这些形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海市胸科医院
<120> 用于细胞凋亡调解子基因(BIM)缺失突变的检测方法及其检测试剂盒
<160> 6
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 4511
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 1
aaccatgaaa atggtttgtt ttctgcctaa attcctcttt gtgcttattg ctcagagggt 60
ttggacatag tactaatcag attaggttgt aggtttttat ttcagggatt aaaggcagta 120
gtagggtttg aaccaagagt ggctaacata aataccacag aggcccacag caaaatcatg 180
gaaggaactg acctggtgga gactggtaaa ttggagagta tttgcccctt ctatgtttgg 240
gccacaccta attgtggctg tgagggcatg tggtctcagg gtgggttttc ctatattgca 300
agataaccta ggaatgcaaa attgatgcca gataccctgt ttcaacattg acagctgatt 360
cagattttga aaacattgta caagctgaaa agaaacatct gcagacttga tttggccctt 420
gaacctacag catgtgactt tgggtacata ctttgggtaa ccttggtgag gggctgagtc 480
tgtgttgatc gacttgctgt tccccaccaa tggaaaaggt tcatgtcttg atcagtagtc 540
aatcacattg accatttgtc cagattagct tgccatacat gaacaagata gaagtaagtt 600
ggtagagtta tcaattagga aacccagtac agagtctatt ataatttaga ttgtacctca 660
tgatgaaggc taactcaaca aacccatcag aacagacact ggaacaaaat gacatttcta 720
aataccatcc agctctgtct tcataggctt cagtgaggta aatcaggcag gcctttgccc 780
atgttataga attggaaaga acctcagagt ggtggtcact tgtcagaggt tgggcacacc 840
tgtgaggtgg tggggagaaa tgacagacat cccagcagct acacatgctg gctgcacgtc 900
tcttgccaaa tgccaggagg taatttttta gggtccctcc ttagggaaag gggctggaag 960
ttttattatt gctgttacta ctgctcgtga actcatttca gccttagaag ttcttggctt 1020
gtagtttttg ttgtactcat gaaaatgctc ccccatatat atgatcattc tcgcttacta 1080
taacatcctt gcttactaaa tgagttaaca gggctttatg gtgtgtatcg tgaaacacac 1140
gtgcattaaa gaccctctgg aaggtattag cttttcacac tttcacaaca aaagcttcac 1200
acttgtggtt attaagctat tttctctaac cagttccctt tcaagcaaaa tgcatacatt 1260
ggtctctgta ggtgatgggt taatgcatgg aaatagtttc tccttccctg gaactgggaa 1320
tagtgggtga gatagtgtat tttttaatgt aaagacaggc acaaatgctt tttttgttga 1380
taaatactat tttacaagct aattataagt taagcactgt tacttgagat gaaatataca 1440
gggcttcaaa gatcataatc taaataatta tgcacagcta atggttatac ctgtgaagta 1500
aagtagtgga tcctgaggtg taattttata gtattagctg catttcagta gatggtgtga 1560
tgaagagttt aatgcatagg attaaatgag aagttacgag gagtttgttt aaagttaatg 1620
taccgaggta agttttcagt gttaagtttt tgggagattt gttttgggag aggatgagtt 1680
ggggttgggg gaggaaagga cttagccaga tgtgagtttc ttaaattgaa gcataaaatt 1740
tacaatttat gtagtccata attttctctg gacattctac agtcttagtt catgcctgaa 1800
gaccactgaa ataatgctga gttgataagt ggttctcttg actttgttta gtattcttta 1860
ctcaacccta tccatgaagt tcttcaatga agcttttgat aatttattgc aaaatacatt 1920
ttccacaaag aagtcattat gattggtttg aactagtgga acacaaatgt gaggttataa 1980
agaggttcgc cttagccagg ggctccttta gctgcaaagc agttttttgc tcagcaactt 2040
ggggtagaga tcagtgtgtc ttgaagtttt gttttgcaaa actttgttct aatgagaaag 2100
tcaagtctta ggaggaatgt atagtagttg agtgtttgta ttaacactgt tttcatattt 2160
tccttttatg tctctgattt ttctgaagac aagttcaagg aatatatttc tctgtggggc 2220
aacagataca gttttttcac ttttcctcaa ttttagtctc cttacactct gggaggatta 2280
acttgacaaa tgatacctta gtgaataact gattattttt atcaaaatca ctcacatgtg 2340
ttggtttact gagtgccttt ttggatgagt gttttatgcc atatgtgttt ttaatggaaa 2400
ttaaagtgta gtcagtacac taaagtgtag tcagtacaat tggaaataag agttgagaaa 2460
agtcaggata tggaggaatg ctccctagtg tcatgttagt aaatgtctta aattttatac 2520
ttgttccctg gcacattgga attcacagat gggagttaat ggctttcttt tttttttttt 2580
ttttttcctc agcgtcttgt gggtacttct cttatagctg gtacttgtct gacccctcct 2640
ttagtttgtg agctccctgg gcggggaata atggcctgca gatgctagcg agtgcctgac 2700
aaagaggaga agcccaggag atgttgagag tcagtccagc tctgcctgtt agcctttcag 2760
acaaataaag ttgaagaagg caggtagcaa gaaaaagatc ctgacctctg ctctgccaaa 2820
gtgtttttaa ttacctggat ctagctgtaa ggtttgccac gtagtggtga cagctgaggt 2880
ctagctcagc actactcagc agggaagcca cacatgcatt aagcacttga cataggacta 2940
gtctgaactg agttgtgctg tcattattga tacacactgg attttgagga gacaaaaaag 3000
aatgcaaaat agtttaattg ttttcatatg ggttacatgt tgaaatggtg ttttaaatat 3060
ataggttaaa taaaatataa acttgtattg cagttaaaca caaagcgtaa aatttaccat 3120
ctgaaccatt tatttctaag tgtactgttc agtagtgtta agtgcactta ttttgttgtg 3180
cggccaatct ccagaacttc ttcaccttgc aaaacagaaa ttctgtactc attaaacaac 3240
tccccatttc cccctccccc cagcttctga caaccaccat tctattttct gtctattaat 3300
ttgacaactt cagatacctt atataagtga aatttatata gtatttgctc ttccatgaca 3360
ggcttatttc acttagcgta atgtcgtcag ggttcattta tcttgcaaca tgtcagaatt 3420
tccttccttt ttaaggctga aggttgttcc agtgtgtgta tatcacatac ttcatttatc 3480
cattcatcca tcaggagata cttgggttgc ttccactttt tggctattgt gagtagtgct 3540
gctatgaaca tgggtatgca aatatctttt gggggattct gctttgaatt tttttggata 3600
tatacttgga agtggaattg ctggatcata tggtaattct atttttaatt ttttggggaa 3660
ccatcatgct gttctccata gaggctgtgc cattttacat tcccaccaac agggcacaag 3720
ggttccagtt tctccacata cttaccaaca cttttttttt ttttttttta acagtagtca 3780
tcctagagga tataggtgat ctttcactgt gctttggatt tatatttact ggcttagatt 3840
tgtatggcca ccaccatagt caagatacag aacaactcaa ccacaaggat ttctcatgat 3900
acctttttat agccacagcc acctctctcc ctcttccttg agcattttgt catatggtca 3960
ttggtgatta aataaaatgt attttaatat tgactttctc tgtttctttc taccttttta 4020
aacatggcta ctagaaaaat gcacaattag atttgtggct ggtgttctgt ttcatctaaa 4080
caggctggcc tcacagagga gctggagtgt gcagtgctgc tctagcaagc caggcttgac 4140
tcttcccact cagggcacat cacttccatg aagcttactc cttgggttgt ttggttgact 4200
taggagaatg gaagtgatta gcagaatctt gtaagcattt taaacattaa atgagcattg 4260
taaacagcgg cattcttcag gcaaatacag ttttgtttta cctctttaaa ttccatggta 4320
tattcggact tcaaaaagta gatggtagag cacatgcttt ctcagcacct tcaggctgcc 4380
tggagcctcc caatagaggt gtcttcgagg gagtcccagc tctgtctctg aaaccccaaa 4440
gttacttgtt tgacaccaag agaaataagg aaacttttta ggtcctaagt ggggagagaa 4500
agtgctagaa g 4511
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 2
ataccatcca gctctgtctt catag 25
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 3
cccaacctct gacaagtgac c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 4
ttggtgggaa tgtaaaatgg c 21
<210> 5
<211> 113
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 5
ataccatcca gctctgtctt cataggcttc agtgaggtaa atcaggcagg cctttgccca 60
tgttatagaa ttggaaagaa cctcagagtg gtggtcactt gtcagaggtt ggg 113
<210> 6
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 6
ataccatcca gctctgtctt cataggcttc agtgaggtaa atcactgttc tccatagagg 60
ctgtgccatt ttacattccc accaa 85
Claims (5)
1.一种用于细胞凋亡调解子基因缺失突变的检测方法,其特征在于,检测BIM基因第三、第四外显子之间内含子上2903bp缺失情况;该方法包括步骤:
(a)抽提样品的基因组DNA,扩增获得BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上包含2903bp缺失的区域;
(b)检测步骤(a)产物中BIM基因的缺失情况。
2.如权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述的2903bp缺失位于BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上。
3.如权利要求1所述的检测方法,其特在于,扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上包含2903bp缺失的区域的引物序列如SEQ ID NO2、SEQ IDNO3和SEQ ID NO4所示。
4.如权利要求1所述的检测方法,其特在于,该方法中还包括特异性扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上包含2903bp缺失区域的引物。
5.如权利要求6所述的试剂盒,其特征在于,它含有与BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域结合的探针,还包括特异性扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域的引物;与特异性扩增BIM基因第三、第四外显子之间的内含子上2903bp缺失区域的引物的序列如SEQID NO 2和SEQ ID NO 3所示。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150429 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |