CN104557961B - 7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用，分别记为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的两种晶型溶解度高，稳定性良好。
Description
技术领域
本发明涉及7-乙基-10羟基喜树碱的两种新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
伊立替康(mnotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成水溶性衍生物，其抗肿瘤活性比喜树碱高，而且毒副作用比喜树碱低。伊立替康的抗肿瘤机制主要是抑制拓扑异构酶-I的活性，影响DNA复制从而导致细胞死亡。CPT-11是小细胞肺癌(small—cellIungcancer，SCLC)治疗的重要药物，2010年美同国家癌症综合治疗联盟(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)推荐CPT-11作为晚期SCLC的一线治疗药物，也可用于二线治疗。伊立替康是酯类前药，在体内主要被羧酸酯酶代谢为活性更好的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)来发挥抗肿瘤活性，7-乙基-10-羟基喜树碱的化学结构如下：
体外细胞毒性研究表明，对某些肿瘤细胞SN-38的效力较CPT-11强l000倍。
7-乙基-10-羟基喜树碱的不同晶型溶解度和湿度稳定性不同而且差别很大，而溶解度是制备抗肿瘤药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重影响药物的品质。
中国专利文件CN101686968A公开了一种7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物，其X－射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。但是，该7－乙基－10－羟基喜树碱的多晶型物的溶解度不高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了两种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型，分别记为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。本发明还提供了上述7-乙基-10-羟基喜树碱两种新晶型的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
根据本发明，优选的，7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、11.84、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、20.92、24.52、25.22、26.84和33.98度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ使用BrukerD8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。
本发明采用BrukerAXS型号为SmartAPEXII的单晶衍射仪在100K下测定7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的单晶结构，用石墨单色仪MoKα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用APEX2SoftwareSuite(Bruker,2009)程序包。空间群根据***的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXL-97(Sheldrick,2008)，由直接法解出，用SHELXL-97(Sheldrick,2008)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。得到7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ是甲醇溶剂化物，其晶胞为正交晶系，空间群是P212121，a＝7.307(5)b＝8.478(5)c＝31.944(5)，晶胞体积V＝1978.9(18)其晶体结构如图2所示，晶胞堆积如图3所示。7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的晶体学参数如下表1所示。
表1
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的热分析图谱如图4所示，90-120℃失重1％左右，在112℃有一个吸热峰；200-320℃失重12％左右，有连续的吸热、放热现象。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的红外图谱在3241cm-1、1732cm-1、1653cm-1、1515cm-1、1170cm-1处有谱带。其红外图谱如图5所示。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的拉曼图谱如图6所示。
本发明所述7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇与氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，搅拌至溶解，于10-20℃的环境下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体；滤液在10-20℃的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用甲醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
根据本发明，优选的，7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.02、14.40、15.44、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、20.78、21.48、22.44、24.10、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ使用BrukerD8Advance衍射仪得到的X射线粉末衍射图谱见图7。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。
本发明采用BrukerAXS型号为SmartAPEXII的单晶衍射仪在296K下测定7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的单晶结构，用石墨单色仪MoKα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用APEX2SoftwareSuite(Bruker,2009)程序包。空间群根据***的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXL-97(Sheldrick,2008)，由直接法解出，用SHELXL-97(Sheldrick,2008)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。得到7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ是二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物，其晶胞为正交晶系，空间群是P212121，a＝7.0526(5)b＝8.7052(6)c＝37.845(3)晶胞体积V＝2323.5(18)其晶体结构如图8所示，晶胞堆积如图9所示。7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的晶体学参数如下表2所示。
表2
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的热分析图谱如图10所示，100-150℃失重6％左右，在129.4℃有一个吸热峰；180-210℃失重7％左右，在204℃有一个吸热峰；220-320℃失重11％左右，有连续的吸热、放热现象。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的红外图谱在2936cm-1、1752cm-1、1653cm-1、1592cm-1、1509cm-1、1158cm-1处有谱带。其红外图谱如图11所示。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的拉曼图谱如图12所示。
本发明所述7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加到反溶剂中，所述的反溶剂为乙酸乙酯或丙酮，放入10-20℃环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，反溶剂采用乙腈，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用乙醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ、Ⅲ用于抗肿瘤药物的制备。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明的优异效果在于：
1、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的两种晶型溶解度高。
2、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的两种晶型的制备方法简单易操作，适合工艺化生产。
附图说明
图1为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱(XRD)；
图2为本发明通过单晶解析得到的结晶型7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的单体结构图；
图3为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的晶胞堆积图；
图4为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的热分析图；
图5为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的红外图谱；
图6为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的拉曼光谱图；
图7为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图谱(XRD)；
图8为本发明通过单晶解析得到的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的单体结构图；
图9为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的晶胞堆积图；
图10为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的热分析图；
图11为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的红外图谱；
图12为本发明7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的拉曼光谱图；
图13为本发明实验例中7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ溶解度曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规原料，市购产品，所用设备均为常规设备。
实施例1–5，是7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型Ⅱ的制备，实施例6-10，是7-乙基-10-羟基喜树碱的晶型Ⅲ的制备。
实施例1、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备
称取50mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入20ml体积比为1:1的甲醇：氯仿的混合溶剂，搅拌使其溶解，10-20℃下挥发溶剂，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
实施例2、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入210ml甲醇溶剂，搅拌使其溶解，10-20℃下挥发溶剂，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
实施例3、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备
称取50mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入12ml体积比为1:1的甲醇：氯仿的混合溶剂，室温下搅拌，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
实施例4、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备
称取50mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入12ml体积比为1:1的甲醇：氯仿的混合溶剂，室温下搅拌，过滤分离固体；滤液在10-20℃的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
实施例5、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备
称取40mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加2.75mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，再加入20mg异烟酰胺，放入甲醇气氛中结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
实施例6、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，滴加入2ml乙酸乙酯溶液中，放入10-20℃环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
实施例7、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，滴加入2ml丙酮溶液中，放入10-20℃环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
实施例8、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，放入乙腈气氛中结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
实施例9、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备
称取40mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入2.75mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，再加入20mg的异烟酰胺，放入乙醇气氛中结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
实施例10、7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备
称取30mg7-乙基-10-羟基喜树碱于反应瓶中，加入3mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌使其溶解，过滤，滤液中加入10mg聚甲基丙烯酸甲酯，放入乙醇气氛中结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
实验例
测定本发明实施例1得到的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ、实施例6得到的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ以及中国专利文件CN101686968A报道的晶型(记为晶型Ⅰ)，在25℃下pH＝1.2水溶液中的溶解度。
测试方法为：晶型Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ样品过100目筛，使得样品颗粒在75-150μm，分别取10mg的粉末样品分别放入15ml的pH＝1.2的盐酸溶液中，500rpm搅拌4h，15、30、45、60、90、120、180和240min，得到悬浊液；从悬浊液中取一定量溶液过0.45μm滤膜，每0.5ml的溶液用1ml的甲醇稀释。浓度测定用高效液相色谱法(HPLC)，agilent1260LC，色谱柱C18(VenusilASB,5um，4.6*150mm，China)，Cary50紫外分光光度计在384nm处有最大吸收波长，选择384nm为检测波长。流动相为色谱甲醇：磷酸盐缓冲液(pH＝2.15)＝80：20(体积比)，流速1ml/min，柱温30℃。测试结果如图13所示。
由图13中看以看出，晶型Ⅱ、Ⅲ的溶解度比晶型Ⅰ的溶解度大，晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的最大溶解度是0.46、0.98和1.27mg/L。但是晶型Ⅱ和Ⅲ的溶解度不断下降，2h-4h溶解度平衡，溶解度达平衡后，晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的溶解度分别是0.45、0.65和0.80mg/L，可知，本发明提供的晶型Ⅱ、Ⅲ的溶解度得到了很大的提高。
Claims (10)
1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
2.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型Ⅱ的红外图谱在3241cm-1、1732cm-1、1653cm-1、1515cm-1、1170cm-1处有谱带。
4.一种权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇与氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，搅拌至溶解，于10-20℃的环境下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过滤分离固体；滤液在10-20℃的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用甲醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ。
5.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，其特征在于，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
6.根据权利要求5所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，其特征在于，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.02、14.40、15.44、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、20.78、21.48、22.44、24.10、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。
7.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ，其特征在于，该晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱如图7所示。
8.一种权利要求5-7任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制备方法，包括步骤如下：
将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加到反溶剂中，所述的反溶剂为乙酸乙酯或丙酮，放入10-20℃环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，反溶剂采用乙腈，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ；
或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入异烟酰胺，反溶剂采用乙醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，固体在50℃下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ。
9.权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ或权利要求5-7任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的制药用途。
10.一种包括权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅱ或权利要求5-7任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型Ⅲ的抗肿瘤药物组合物。
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| 《Total Synthesis of Camptothecin and SN-38》;Shanbao Yu;《The Journal of Organic Chemistry》;20121231;第77卷;717页左栏第3-4行 * |
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