CN104546851B - 一种颗粒组合物及其制备方法、制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。该颗粒组合物包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒；孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂；盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂；稳定剂为葡甲胺；粘合剂为羟丙基‑β‑环糊精。本发明提供的颗粒组合物及其制剂性质稳定，并提高了两种药物活性成分的含量均匀度，药品质量完全符合国家标准。

Description

一种颗粒组合物及其制备方法、制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。
背景技术
过敏性鼻炎即变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR），是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病，它是由特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质（主要是组织胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发生的必要条件有3个：①特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；②特应性个体即所谓个体差异、过敏体质；③特异性抗原与特应型个体二者相遇。特异性抗原来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质，如螨、花粉、动物皮屑、真菌变应原、蟑螂变应原、食物变应原等，其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。过敏性鼻炎的典型症状主要是阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒，部分伴有嗅觉减退，中重度的过敏性鼻炎会对患者的生活质量产生影响，可导致许多其它疾病，使患者丧失劳动能力。
孟鲁司特钠（montelukast）是近年来由默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药应用于临床，并且在临床上取得了肯定的效果。随着对白三烯（LT）及其受体拮抗剂的认识更加深入，人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，例如孟鲁司特钠可用于过敏性鼻炎的治疗。
左西替利嗪为一种选择性H1受体拮抗剂。体外结合特性研究发现，左西替利嗪（Xyzal）对H1受体的亲合性是西替利嗪的2倍，左西替利嗪可有效缓解成年及6岁以上儿童患者过敏性鼻炎的症状。左西替利嗪的药用形式为盐酸左西替利嗪。在法国进行的一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究中，470例变应性鼻炎患者随机分为4组，分别口服盐酸左西替利嗪2.5mg、5mg、10mg和安慰剂，疗程2周。患者每晚记录先前24h鼻炎的严重程度，包括喷嚏、不自主流涕、鼻痒、眼部瘙痒、鼻充血症状。研究显示，盐酸左西替利嗪组患者主要症状明显改善，除鼻充血外，其余症状与安慰剂相比差异有显著性（P=0.001）。此外，盐酸左西替利嗪片在减少疾病严重程度上（除鼻充血）比安慰剂更明显（P=0.0001）。研究还显示盐酸左西替利嗪在量效关系上存在简单曲线关系。患者对盐酸左西替利嗪组所有剂量均能很好耐受，不良反应发生率在10mg组为10.2%，5mg组为1.7%，各剂量组均无严重不良事件发生。
通过对国内外临床文献的调研，可知孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪联合用药后比相应的单方在缓解鼻涕、喷嚏、鼻痒等方面更有效，孟鲁司特钠主要还有缓解鼻充血的治疗作用，而盐酸左西替利嗪仅能缓解鼻痒、喷嚏等症状，无法对中重度伴有鼻充血的过敏性鼻炎患者减缓鼻充血症状，复方制剂可以在疗效上起到互补的作用。另外，孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪复方制剂在疗效上虽然不如皮质激素优越，但可以作为不愿使用或对皮质激素不耐受的中重度鼻炎患者的长期治疗药物。
目前，在孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪复方制剂的研究中，主要存在两方面因素阻滞着复方制剂的发展。一方面，孟鲁司特钠极易吸潮，遇光、湿、热、氧和酸均不稳定，研究发现，孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪接触后很快发生反应变成黄色，表明孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间存在着配伍禁忌。另一方面，无糖型药物制剂对于糖尿病患者是非常必要的，由于甘露醇完全没有吸潮性，且有甜味，可代替葡萄糖或蔗糖使用，因此甘露醇作为填充剂（或甜味剂）在无糖型药物制剂中显示了较强的优势。但甘露醇与盐酸左西替利嗪在高温条件下非常不稳定，研究发现含有甘露醇的盐酸左西替利嗪药物制剂的有关物质明显增加，表明甘露醇和盐酸左西替利嗪之间也存在配伍禁忌，在制备含有盐酸左西替利嗪药物制剂时，需限定甘露醇的使用。到目前为止，对于孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，以及无糖型制剂中的优选辅料甘露醇的限定使用，均未见有效的解决措施。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。该颗粒组合物通过葡甲胺的加入，解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，提高了孟鲁司特钠的稳定性，并提高了盐酸左西替利嗪的稳定性，使甘露醇可作为复方制剂中的辅料使用；通过羟丙基-β-环糊精的加入，可提高孟鲁司特钠的稳定性，减少氧化产物生成，提高了药物活性成分的均匀度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种颗粒组合物，其包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒；
孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂；
盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂；
稳定剂为葡甲胺；
粘合剂为羟丙基-β-环糊精。
在本发明中，研究证明葡甲胺可使孟鲁司特钠分子周围保持碱性，消除了盐酸左西替利嗪对孟鲁司特钠的影响，提高了孟鲁司特钠的稳定性，克服了孟鲁司特钠与盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌；可有效改善盐酸左西替利嗪与甘露醇的不相容难点，充分发挥了甘露醇作为无糖制剂中优选辅料的优势。
在本发明中，研究证明羟丙基-β-环糊精可有效提高孟鲁司特钠的稳定性，解决了一般制剂中孟鲁司特钠氧化产物过高的难题；提高了孟鲁司特钠的分散程度，使孟鲁司特钠的均匀度和溶出均有很大程度的改善；可有效改善盐酸左西替利嗪的苦味；甘露醇可压性不好，羟丙基-β-环糊精可提高颗粒的可压性，使得高甘露醇含量的颗粒顺利压片。
作为优选，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0.5～5份、填充剂85～98份、稳定剂0.1～1份、粘合剂1～7.2份；
盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0.1～5份、填充剂89.96～98份、稳定剂0.1～2.9份、粘合剂1～5份；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0.5～2）:1。
优选地，以重量份计，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0.8～3.6份、填充剂89.1～97份、稳定剂0.14～0.2份、粘合剂2～7.2份；
盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0.5～3.6份、填充剂89.96～97.1份、稳定剂0.4～2.9份、粘合剂2～3.6份；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0.99～1.04）:1。
在本发明提供的一些实施例中，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0.8份、填充剂97份、稳定剂0.2份、粘合剂2份；
盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0.5份、填充剂97.1份、稳定剂0.4份、粘合剂2份；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为1:1。
在本发明提供的另一些实施例中，以重量份计，颗粒组合物中，孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠3.6份、填充剂89.1份、稳定剂0.14份、粘合剂7.2份；
盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪3.6份、填充剂89.96份、稳定剂2.9份、粘合剂3.6份；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为0.99:1。
填充剂是指在体积上占制剂主要部分的物质，如甘露醇、淀粉、微晶纤维、山梨醇等。作为优选，本发明中的填充剂为甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，填充剂为甘露醇，甘露醇口感好，可提高病人用药顺应性。
本发明还提供了该颗粒组合物的制备方法，包括如下步骤：
取孟鲁司特钠、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得孟鲁司特钠溶液，经制粒、干燥、整粒，即得孟鲁司特钠颗粒；
取盐酸左西替利嗪、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得盐酸左西替利嗪溶液，经制粒、干燥、整粒，即得盐酸左西替利嗪颗粒；
取孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒混合，即得；
稳定剂为葡甲胺；
粘合剂为羟丙基-β-环糊精。
在颗粒组合物的制备方法中，作为优选，孟鲁司特钠溶液中，孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为（0.5～5）:（85～98）:（0.1～1）:（1～7.2）:（8～17.2）；
所述盐酸左西替利嗪溶液中，盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为（0.1～5）:（89.96～98）:（0.1～2.9）:（1～5）:（5～15）；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0.5～2）:1。
在颗粒组合物的制备方法中，优选地，孟鲁司特钠溶液中，孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为（0.8～3.6）:（89.1～97）:（0.14～0.2）:（2～7.2）:（8～17.2）；
盐酸左西替利嗪溶液中，盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为（0.5～3.6）:（89.96～97.1）:（0.4～2.9）:（2～3.6）:（7.0～7.2）；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为（0.99～1.04）:1。
在本发明提供的一些实施例中，孟鲁司特钠溶液中孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为0.8:97:0.2:2:8；
盐酸左西替利嗪溶液中盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为0.5:97.1:0.4:2:7；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为1:1。
在本发明提供的另一些实施例中，以重量份计，孟鲁司特钠溶液包括孟鲁司特钠3.6份、填充剂89.1份、稳定剂0.14份、粘合剂7.2份，水17.2份；
盐酸左西替利嗪溶液包括盐酸左西替利嗪3.6份、填充剂89.96份、稳定剂2.9份、粘合剂3.6份，水7.2份；
孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为0.99:1。
在本发明提供的一些制备方法实施例中，填充剂为甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合物。
本发明还提供了一种复方制剂，其包括本发明提供的颗粒组合物和药学上可接受的辅料组成。
本发明提供的制剂为口服制剂，在本发明提供的一些实施例中，复方制剂的剂型为颗粒剂或片剂。但本领域技术人员认为可行的口服制剂均在本发明的保护范围之内，口服制剂种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
在本发明提供的一些实施例中，复方制剂的剂型为颗粒剂时，颗粒剂中药学上可接受的辅料为润滑剂。
润滑剂是指能降低颗粒或片剂与冲模壁间摩擦力的辅料，以防止摩擦力大而使压片困难；润滑剂可使压片时压力分布均匀，并使片剂的密度均匀；将片剂由模孔中推出所需之力减小。在本发明提供的一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。但本领域技术人员认为可行的润滑剂均在本发明的保护范围之内，润滑剂种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
作为优选，颗粒剂中的颗粒组合物和药学上可接受的辅料的质量比为（99～99.9）:（0.1～1）。
在本发明提供的一些实施例中，颗粒组合物和药学上可接受的辅料（即润滑剂）制得颗粒剂。在颗粒剂中，颗粒组合物和药学上可接受的辅料的质量比为800:1。
在本发明提供的一些实施例中，复方制剂的剂型为片剂时，片剂中药学上可接受的辅料为甜味剂、崩解剂、香精、色素与润滑剂的混合物。甜味剂、香精可改善药物的口感，提高病人的顺应性；崩解剂可提高药物的溶出速度；色素可改善药物的外观；润滑剂可减少摩擦力，使得压片顺利。
作为优选，颗粒组合物和药学上可接受的辅料的质量比为（90～99）:（1～10）。
在本发明提供的一些实施例中，颗粒组合物和药学上可接受的辅料（包括甜味剂、崩解剂、香精、色素、润滑剂）制得咀嚼片剂。在咀嚼片剂中，颗粒组合物和药学上可接受的辅料的质量比为18.7:1。
作为优选，药学上可接受的辅料中，甜味剂、崩解剂、香精、色素与润滑剂的质量比为（0.1～1）:（0.5～6）:（0.01～0.5）:（0.1～1）:（0.1～2）。
在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的辅料中，甜味剂、崩解剂、香精、色素与润滑剂的质量比为1:4.5:0.25:0.25:1.6。
在本发明提供的一些实施例中，甜味剂为三氯蔗糖。但本领域技术人员认为可行的甜味剂均在本发明的保护范围之内，甜味剂种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
在本发明提供的一些实施例中，崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠中的一种或两者以上的混合物。但本领域技术人员认为可行的崩解剂均在本发明的保护范围之内，崩解剂种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
崩解剂的加入方式可选自内加、外加、内外加三种方式中的任一种方式，本发明在此不做限定。
在本发明提供的一些实施例中，香精为樱桃香精。但本领域技术人员认为可行的香精均在本发明的保护范围之内，香***类并不局限于此，本发明在此不做限定。
在本发明提供的一些实施例中，色素为红氧化铁。但本领域技术人员认为可行的色素均在本发明的保护范围之内，色素种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
在本发明提供的一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。但本领域技术人员认为可行的润滑剂均在本发明的保护范围之内，润滑剂种类并不局限于此，本发明在此不做限定。
本发明提供了一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。该颗粒组合物包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒；孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂；盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂；稳定剂为葡甲胺；粘合剂为羟丙基-β-环糊精。通过在加速条件下的稳定性测定试验，结果显示本发明提供的颗粒组合物及其制剂中药物活性成分有关物质含量稍有增加或未增加，而参比制剂的有关物质含量增加幅度较大，表明本发明提供的制剂性质稳定；通过在长期条件下的稳定性测定试验，结果显示本发明提供的制剂各项考察指标均没有明显变化，孟鲁司特钠颗粒参比制剂有关物质测定中杂质有所增加，表明本发明提供的制剂稳定性良好；研究进一步表明本发明的药物配方解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，提高了孟鲁司特钠的稳定性，使孟鲁司特钠不再变色，并提高了盐酸左西替利嗪的稳定性，使甘露醇可作为复方制剂中的辅料使用；通过溶出试验测定结果，可知本发明提供的制剂在60℃下放置10天后，溶出效果也几乎没有受到影响，表明本发明提供的颗粒组合物及其制剂的溶出度不易受高温条件的影响；孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪分别溶于粘合剂溶液进行湿法制粒，药物活性成分含量均匀度有很大改善。由此可见，本发明提供的颗粒组合物及其制剂性质稳定，并提高了两种药物活性成分的含量均匀度，药品质量完全符合国家标准。
附图说明
图1示实施例7提供的颗粒剂放置0天时孟鲁司特钠的溶出度曲线；
图2示实施例7提供的颗粒剂在60℃下放置10天时孟鲁司特钠的溶出度曲线；
图3示市售的参比制剂顺尔宁的溶出度曲线；
图4示实施例7提供的颗粒剂放置0天时盐酸左西替利嗪的溶出度曲线；
图5示实施例7提供的颗粒剂在60℃下放置10天时盐酸左西替利嗪的溶出度曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种颗粒组合物及其制备方法、制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的颗粒组合物及其制备方法、制剂中所用原料药或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表1所示。
表1颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%【红外水分测定仪（IR）90℃，干燥10分钟】，过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例2颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表2所示。
表2颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇、微晶纤维素101分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇、微晶纤维素101分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例3颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表3所示。
表3颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例4颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表4所示。
表4颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇、乳糖分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇、乳糖分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例5颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表5所示。
表5颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇过26目筛后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%【红外水分测定仪（IR）90℃，干燥10分钟】，过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例6颗粒组合物的制备
颗粒组合物的处方如表6所示。
表6颗粒组合物的处方
孟鲁司特钠颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入葡甲胺搅拌至溶解；继续搅拌并加入羟丙基-β-环糊精至溶解，最后加入孟鲁司特钠搅拌至溶解，得到第一粘合剂溶液，备用。甘露醇、微晶纤维素101分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第一粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到孟鲁司特钠颗粒。
盐酸左西替利嗪颗粒的制备：向不锈钢桶内加入纯化水，加入羟丙基-β-环糊精搅拌至溶解；继续搅拌并加入盐酸左西替利嗪至溶解；最后加入葡甲胺搅拌至溶解，得到第二粘合剂溶液，备用。甘露醇、微晶纤维素101分别过26目筛，混合均匀后置于湿法制粒机内，将配好的第二粘合剂溶液置于湿法制粒机内，制软材，软材过26目筛制粒，45℃干燥15分钟后过26目筛整粒，继续干燥至干燥失重≤2.0%（IR90℃，干燥10分钟），过26目筛整粒，得到盐酸左西替利嗪颗粒。
将孟鲁司特钠颗粒与盐酸左西替利嗪颗粒在混合机内混合60分钟，即得。
实施例7颗粒剂的制备
颗粒剂的处方如表7所示。
表7颗粒剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g/3万袋）
颗粒组合物 实施例1制得的颗粒组合物 30000
润滑剂 硬脂酸镁 37.5
取实施例1制得的颗粒组合物与硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，对空袋气密性确认合格后，开始灌装，装量1g/袋，即得颗粒剂。
实施例8咀嚼片剂的制备
咀嚼片剂的处方如表8所示。
表8咀嚼片剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g/10万片）
颗粒组合物 实施例2制得的颗粒组合物 28480
甜味剂 三氯蔗糖 200
崩解剂 羧甲淀粉钠 900
香精 樱桃香精 50
色素 红氧化铁 50
润滑剂 硬脂酸镁 320
取实施例2制得的颗粒组合物与三氯蔗糖、羧甲淀粉钠、樱桃香精、红氧化铁、硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，压片，即得咀嚼片剂。
实施例9颗粒剂的制备
颗粒剂的处方如表9所示。
表9颗粒剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g）
颗粒组合物 实施例3制得的颗粒组合物 17960
润滑剂 硬脂酸镁 18
取实施例3制得的颗粒组合物与硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，对空袋气密性确认合格后，开始灌装，装量1g/袋，即得颗粒剂。
实施例10咀嚼片剂的制备
咀嚼片剂的处方如表10所示。
表10咀嚼片剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g）
颗粒组合物 实施例4制得的颗粒组合物 20820
甜味剂 三氯蔗糖 34
崩解剂 羟丙基纤维素 2041
香精 樱桃香精 170
色素 红氧化铁 34
润滑剂 硬脂酸镁 34
取实施例4制得的颗粒组合物与三氯蔗糖、羟丙基纤维素、樱桃香精、红氧化铁、硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，压片，即得咀嚼片剂。
实施例11颗粒剂的制备
颗粒剂的处方如表11所示。
表11颗粒剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g）
颗粒组合物 实施例5制得的颗粒组合物 30000
润滑剂 硬脂酸镁 303
取实施例5制得的颗粒组合物与硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，对空袋气密性确认合格后，开始灌装，装量1g/袋，即得颗粒剂。
实施例12咀嚼片剂的制备
咀嚼片剂的处方如表12所示。
表12咀嚼片剂的处方
种类 原辅料名称 处方量（g）
颗粒组合物 实施例6制得的颗粒组合物 28480
甜味剂 三氯蔗糖 36
崩解剂 交联聚维酮 36
香精 樱桃香精 0.7
色素 红氧化铁 72
润滑剂 硬脂酸镁 143.3
取实施例6制得的颗粒组合物与三氯蔗糖、交联聚维酮、樱桃香精、红氧化铁、硬脂酸镁在混合机内混合5分钟，压片，即得咀嚼片剂。
实施例13加速试验条件下稳定性考察
取实施例7制得的3个批号的颗粒剂（产品批号：20121101，20121102，20121103）与市售的顺尔宁（来源于默沙东制药公司，商品名为批号为0000148425A，作为孟鲁司特钠有关物质的参比制剂），进行稳定性试验。稳定性试验包括加速试验和长期试验。其中，加速试验为：在温度为40±2℃、相对湿度为75±5%RH的加速试验条件下6个月，分别测定实施例7制得的颗粒剂及参比制剂在0、1、2、3、6个月时的盐酸右西替利嗪含量、水分、溶出度、标示含量及有关物质等数据，进行稳定性考察；长期试验为：取实施例7制得的3个批号的颗粒剂（产品批号：20121101，20121102，20121103）与市售的顺尔宁（来源于默沙东制药公司，商品名为批号为0000148425A，作为孟鲁司特钠有关物质的参比制剂）贮藏在恒温恒湿箱中，控制温度和相对湿度条件为25±2℃和60±10%RH，于3、6个月后取样考察并与0月数据和图谱比较。孟鲁司特钠部分与参比制剂顺尔宁对比，盐酸左西替利嗪部分因没有参比制剂，与自身0天数据对比。
水分参照水分测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A）测定。含量测定、有关物质、盐酸右西替利嗪和溶出度均采用HPLC法测定。微生物限度检测方法是依据《中国药典》2010年版二部附录微生物限度检查法进行改进的。
孟鲁司特钠有关物质检测方法：避光操作，取实施例7制得的颗粒剂2500mg，加入10mL容量瓶中，孟鲁司特钠浓度为1mg/mL，加溶剂[甲醇-水（9:1）]适量，超声10分钟，加溶剂[甲醇-水（9:1）]稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用苯基键合硅胶为填充剂（Agilent SB-PHENYL4.6*50mm，1.8μm）；以0.15%三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.15%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表13程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.2mL，检测波长为238nm，柱温为30℃。另精密称定孟鲁司特钠***适用性对照品10mg，以溶剂[甲醇-水（9:1）]溶解并稀释制成每1mL含孟鲁司特***适用性对照品1mg的溶液，于自然光下放置20分钟，摇匀，作为***适用性溶液，取***适用性溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，亚砜杂质、顺式异构体、孟鲁司特和甲基酮依次出峰，顺式异构体峰与孟鲁司特峰的分离度应不低于2.5，孟鲁司特峰与甲基酮峰的分离度应不低于1.5。取对照溶液10μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%；再精密量取供试品溶液10μL，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，其峰面积与对照溶液主峰面积相比，亚砜杂质不得过1.0%，顺式异构体杂质不得过0.1%，甲基酮杂质不得过0.1%，其他单个未知杂质不得过0.1%，总杂质不得过1.2%，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍的杂质峰可忽略不计。
盐酸左西替利嗪有关物质检测方法：避光操作，取实施例7制得的颗粒剂1000mg，置10mL量瓶中，加溶剂[水-乙腈（58:42）]适量，超声10分钟，稀释至刻度，摇匀，0.22μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取二对氯苯甲基哌嗪5mg、对氯苯酚10mg和二对氯苯基甲醇5mg，置100mL量瓶中，以溶剂[水-乙腈（58:42）]溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品储备溶液，精密量取各有关物质对照品储备溶液1mL置200mL量瓶中，以溶剂[水-乙腈（58:42）]稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（CAPCELL PAK C185μm，4.6×250mm）；以缓冲液（庚烷磺酸钠0.3g加水580mL）（稀硫酸调pH2.2）为流动相A，以乙腈为流动相B，按表14程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0mL，检测波长为230nm，柱温为30℃。另取盐酸左西替利嗪对照品12.5mg加乙腈-水（58:42）到50ml，配制成0.25mg/mL的溶液，取此溶液2mL、各有关物质对照品储备溶液1mL置同一200mL量瓶中，以溶剂[水-乙腈（58:42）]稀释至刻度，摇匀，作为***适用性溶液。取***适用性溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，二对氯苯甲基哌嗪、左西替利嗪、对氯苯酚和二对氯苯基甲醇依次出峰，二对氯苯甲基哌嗪、对氯苯酚和二对氯苯基甲醇的相对保留时间分别约为0.9、1.1和3.8，二对氯苯甲基哌嗪峰与左西替利嗪峰的分离度均应符合规定；调节检测灵敏度，使二对氯苯甲基哌嗪峰高约为满量程的20%。再精密量取对照品溶液、对照溶液和供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与二对氯苯甲基哌嗪峰、对氯苯酚峰和二对氯苯基甲醇峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，二对氯苯甲基哌嗪、对氯苯酚和二对氯苯基甲醇均不得过盐酸左西替利嗪标示量的0.5%，其他单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液中左西替利嗪峰面积（0.5%），总杂质不得过1.0%。供试品溶液色谱图中小于对照溶液中左西替利嗪峰面积0.1倍的杂质峰可忽略不计。
孟鲁司特钠含量测定方法：避光操作，取实施例7制得的颗粒剂250mg，加入10mL容量瓶中，孟鲁司特钠浓度为0.1mg/mL，加溶剂[甲醇-水（9:1）]适量，超声10分钟，加溶剂[甲醇-水（9:1）]稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用苯基键合硅胶为填充剂（Agilent SB-PHENYL4.6*50mm，1.8μm）；以0.15%三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.15%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表15程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.2mL，检测波长为238nm，柱温为30℃。另取孟鲁司特钠对照品10mg，加溶剂[甲醇-水（9:1）]溶解并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
盐酸左西替利嗪含量测定方法：色谱条件与***适用性试验为用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.2%三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.2%三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，检测波长为230nm，流速为每分钟1.0mL，按表16程序进行梯度洗脱；具体操作方法：取实施例7制得的颗粒剂1000mg，相当于盐酸左西替利嗪2.5mg，置于25mL量瓶中，加溶剂[水-乙腈（58:42）]适量超声10分钟，稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸左西替利嗪对照品12.5mg到50ml容量瓶，加溶剂[水-乙腈（58:42）]溶解并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
微生物限度检测方法：无菌称取实施例7制得的颗粒剂10g，加含0.3%蛋黄卵磷脂和3%聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100mL，振摇至供试品分散均匀，制成1:10供试液。细菌、霉菌和酵母菌计数，取1:10供试液1.0mL平均分注于2个平皿中，每皿0.5mL，依法检查（中国药典2010版第二部附录XI J）。大肠埃希菌检查，取1:10供试液10mL，加至胆盐乳糖培养基100mL中，依法检查（中国药典2010版第二部附录XI J）。检测标准为：1g供试品中，细菌数不得超过1000CFU，霉菌、酵母菌数不得超过100CFU，大肠埃希菌不得检出。
加速试验结果如表17、表18所示，长期试验结果如表19、表20所示。
表13孟鲁司特钠有关物质检测洗脱程序
时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 70 30
3 70 30
16 49 51
25 49 51
25.1 70 30
30 70 30
表14盐酸左西替利嗪有关物质检测洗脱程序
时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 58 42
30 58 42
50 20 80
55 20 80
55.1 58 42
60 58 42
表15孟鲁司特钠含量检测洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 70 30
3 70 30
16 49 51
25 49 51
25.1 70 30
30 70 30
表16盐酸左西替利嗪含量检测洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 62 38
6 62 38
13 20 80
13.1 62 38
18 62 38
表17加速试验测定结果（40±2℃、75±5%RH）
表18加速试验有关物质测定结果（40±2℃、75±5%RH）
注：ND表示未检测到。
表19长期试验测定结果（25±2℃、60±5%RH）
表20长期试验有关物质测定结果（25±2℃、60±5%RH）
注：ND表示未检测到。
由表17、表18的试验结果可知，经过加速条件6个月的稳定性考察，结果显示，孟鲁司特钠有关物质中，亚砜杂质和总杂质稍有增加；盐酸左西替利嗪有关物质中，最大单一未知杂质和总杂质有所增加；其他检查项目均无明显变化。而参比制剂顺尔宁（）有关物质测定中亚砜杂质和总杂质增加幅度较大，含量和溶出度均无明显变化。结果表明，本发明实施例7提供的颗粒剂性质稳定。
由表19、表20的试验结果可知，经过长期条件6个月的稳定性考察，结果显示，在所有考察项目中，实施例7提供的颗粒剂各项考察指标均没有明显变化，孟鲁司特钠颗粒参比制剂顺尔宁（）有关物质测定中杂质有所增加，含量和溶出度均无明显变化。结果表明，本发明实施例7提供的颗粒剂的稳定性良好。
取实施例8至12制得的制剂，进行加速和长期的稳定性考察，结果与实施例7制得的颗粒剂的测定数据相近，表明实施例8至12制得的制剂性质稳定。
由此可见，本发明提供的复方制剂性质稳定，可克服孟鲁司特钠与盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌，还可克服甘露醇与盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌。
实施例14加速试验条件下稳定性考察
取实施例7制得的颗粒剂、实施例8制得的咀嚼片剂分别在60℃下放置10天，测定有关物质含量，进行稳定性考察。结果如表21、表22、表23、表24所示。
表21实施例7制得的颗粒剂中孟鲁司特钠有关物质测定结果
表22实施例7制得的颗粒剂中盐酸左西替利嗪有关物质测定结果
杂质 对氯苯酚 氯二苯甲醇 氯二苯甲基哌嗪 未知杂质 总杂质
标准（%） 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0
0天 未检出 未检出 未检出 0.193 0.357
60℃放置10天 未检出 未检出 未检出 0.335 0.695
表23实施例8制得的咀嚼片剂中孟鲁司特钠有关物质测定结果
表24实施例8制得的咀嚼片剂中盐酸左西替利嗪有关物质测定结果
杂质 对氯苯酚 氯二苯甲醇 氯二苯甲基哌嗪 未知杂质 总杂质
标准（%） 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0
0天 未检出 未检出 未检出 0.087 0.087
60℃放置10天 未检出 未检出 未检出 0.127 0.671
由表21可知，结果显示实施例7提供的颗粒剂中孟鲁司特钠成分在高温条件下非常稳定，有关物质基本没有增长，药品质量完全符合国家标准；由表22可知，结果显示实施例7提供的颗粒剂中盐酸左西替利嗪成分在高温条件下非常稳定，有关物质微量增长，药品质量完全符合国家标准。由此可见，实施例7提供的颗粒剂性质稳定，药品质量完全符合国家标准。
由表23可知，结果显示实施例8提供的咀嚼片剂中孟鲁司特钠有关物质微量增长，药品质量完全符合国家标准；由表24可知，结果显示实施例8提供的咀嚼片剂中盐酸左西替利嗪有关物质微量增长，药品质量完全符合国家标准。由此可见，实施例8提供的咀嚼片剂性质稳定，药品质量完全符合国家标准。
取实施例9至12制得的制剂，进行稳定性考察，结果与实施例7、8制得的制剂的测定数据相近，表明实施例9至12制得的制剂性质稳定。
由此可见，本发明提供的复方制剂性质稳定，可克服孟鲁司特钠与盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌，还可克服甘露醇与盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌。
实施例15溶出试验
取实施例7制得的颗粒剂在60℃下放置10天，然后与市售的顺尔宁【来源于默沙东制药公司，商品名为批号为0000148425A，作为孟鲁司特钠溶出度（溶出量）的参比制剂】进行溶出试验，获得实施例7制得的颗粒剂放置0天、10天时孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪的溶出度，以及顺尔宁的溶出度。溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法中的桨法测定，其中，孟鲁司特钠溶出条件为：0.5%SDS水溶液：5.0g SDS加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得；介质体积：900mL；装置：桨法；转速：50转；介质温度：37℃；取样时间：5、10、15、30、45、60min。盐酸左西替利嗪溶出条件为：溶出介质：水；介质体积：900mL；装置：桨法；转速：50转；介质温度：37℃；取样时间：5、10、15、30、45、60min。
试验结果如图1至图5、表25、表26所示，其中，图1至图3的试验数据见表25，图4、图5的试验数据见表26。
表25孟鲁司特钠溶出度（%）测定结果
表26盐酸左西替利嗪溶出度（%）测定结果
由图1至图3、表25可知，实施例7制得的颗粒剂在60℃下放置10天后孟鲁司特钠的溶出度与0天时几乎没有变化，与参比制剂顺尔宁的溶出度相似。由图4、图5、表26可知，实施例7制得的颗粒剂在60℃下放置10天后盐酸左西替利嗪的溶出度与0天时几乎没有变化。由此可知，实施例7制得的颗粒剂在高温条件下放置10天后，溶出效果几乎没有受到影响，并可推知实施例1提供的颗粒组合物的溶出度不易受高温条件的影响。
取实施例8至12制得的制剂进行溶出试验，结果与实施例7提供的颗粒剂的溶出结果相近，表明实施例8至12制得的制剂在高温条件下放置10天后，溶出效果也几乎没有受到影响，并可推知实施例2至6提供的颗粒组合物的溶出度不易受高温条件的影响。
由此可见，本发明提供的颗粒组合物及其制剂的溶出度不易受高温条件的影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种颗粒组合物，其特征在于，其包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒；
所述孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂；
所述盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂；
所述稳定剂为葡甲胺；
所述粘合剂为羟丙基-β-环糊精；
以重量份计，所述孟鲁司特钠颗粒包括孟鲁司特钠0.5～5份、填充剂85～98份、稳定剂0.1～1份、粘合剂1～7.2份；
所述盐酸左西替利嗪颗粒包括盐酸左西替利嗪0.1～5份、填充剂89.96～98份、稳定剂0.1～2.9份、粘合剂1～5份；
所述孟鲁司特钠颗粒与所述盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为(0.5～2):1。
2.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或两者以上的混合物。
3.一种如权利要求1或2所述的颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取孟鲁司特钠、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得孟鲁司特钠溶液，经制粒、干燥、整粒，即得孟鲁司特钠颗粒；
取盐酸左西替利嗪、稳定剂、粘合剂、填充剂与水混合，获得盐酸左西替利嗪溶液，经制粒、干燥、整粒，即得盐酸左西替利嗪颗粒；
取所述孟鲁司特钠颗粒与所述盐酸左西替利嗪颗粒混合，即得；
所述稳定剂为葡甲胺；
所述粘合剂为羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述孟鲁司特钠溶液中，孟鲁司特钠、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为(0.5～5):(85～98):(0.1～1):(1～7.2):(8～17.2)；
所述盐酸左西替利嗪溶液中，盐酸左西替利嗪、填充剂、稳定剂、粘合剂与水的质量比为(0.1～5):(89.96～98):(0.1～2.9):(1～5):(5～15)；
所述孟鲁司特钠颗粒与所述盐酸左西替利嗪颗粒的质量比为(0.5～2):1。
5.一种复方制剂，其特征在于，其包括如权利要求1或2所述的颗粒组合物和药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型为颗粒剂或片剂。
7.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述颗粒剂中，所述药学上可接受的辅料为润滑剂。
8.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于，所述片剂中，所述药学上可接受的辅料为甜味剂、崩解剂、香精、色素与润滑剂的混合物。
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