CN104530166B - 选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法 - Google Patents

选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学制药领域，是一种选择性还原4,6‑共轭双烯‑3‑酮甾体化合物的方法，解决了用氢气还原收率较低的问题，其方法主要包括以下步骤：1)反应釜中加入4,6‑共轭双烯‑3‑酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂、还原剂氢供体；氮气保护，搅拌升温至回流；2)回流反应3～10小时；3)待反应完毕，滤除催化剂；4)蒸馏溶剂；5)蒸馏后加入纯化水；6)降温、抽滤、洗涤，干燥后得到4‑烯‑3‑酮甾体化合物晶体。

Description

选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法。
背景技术
甾体类化合物，特别是甾体激素类是一类重要的生理调节剂，并开发成为一类起特殊药理作用的药物。可用调节糖、脂肪、蛋白质、水盐等的代谢，维持电解质平衡，抗炎，治疗女性绝经后的骨质疏松，避孕等。
甾体类化合物结构为环戊烷并多氢菲，绝大部分结构中含有4-烯-3-酮官能团，常常是这类化合物的生理及药理活性的重要组成部分。选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是合成4-烯-3-酮甾体化合物的方法之一，并且有大量的文献资料及专利报道，如US2697106和US20070082876两篇美国专利是最具代表的专利。专利US2697106采用钯炭及强碱催化，氢气还原的方法完成了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体，还原过程通过控制氢气用量得以实现，收率最高报道为85％。专利US20070082876则是采用钯-碳酸钙作为催化剂，通过控制氢气用量实现了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体为4-烯-3-酮甾体，收率最高报道为88％。
申请人分别以6-去氢***及6-去氢胆甾烯酮为原料，按照上述两篇专利的实例进行方法验证，反应进展与报道一致，除得到相应产品，也产生了与专利报道相符的杂质。但是收率较低，达不到专利报道的数值，更换催化剂，并重复了3次，收率都不超过60％。此外，上述两篇专利所公开的还原方法还存在很大的安全隐患。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，不但解决了收率不高的问题，而且还避免了使用氢气的安全隐患。
本发明所说的4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的结构式为
选择性还原后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体，其结构式为
其中
R1及R2:H、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、
Ar(含芳环有取代基)、OAc；
R3及R4:H、O、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、OAc、Ar(含芳环有取代基)；
R5及R6:H、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、Ar(含芳环有取代基)；
R7:H、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、
Ar(含芳环有取代基)、Ac、AcOH、AcOAc、OAc。
本发明解决上述问题的技术方案是：所提供的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其反应式如下：
该反应包括以下步骤：
1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂和还原剂，氮气保护，搅拌升温至回流；所述的还原剂是氢供体，所述氢供体是不包括氢气且可提供活泼氢离子的物质；
2)回流反应3～10小时；
3)回流反应完毕，滤除催化剂，得滤液；
4)滤液加热，蒸馏溶剂；
5)步骤4)后加入纯化水；
6)降温，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
上述步骤2)中的氢供体优选甲酸、甲酸铵或水合肼。
上述步骤1)中4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物∶催化剂∶氢供体的摩尔比为1.0∶0.05～0.5∶1.5～3.0。
上述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，也可选择其它溶剂；催化剂为钯炭或雷尼镍，也可选择其它催化剂；步骤2)中回流反应温度(还原温度)为60～120℃。
上述步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85～90％。
上述步骤5)加入纯化水的量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的4～7倍体积量。
上述步骤6)中降温至5～20℃，洗涤用纯化水量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的2～3倍体积量。
与现有技术相比本发明的优点是：本发明由于采用了甲酸、甲酸铵或水合肼作为还原剂，不仅将产品的收率提高至90％以上，极大地提高了产品的经济效益，而且消除了以往使用氢气还原所带来的安全隐患，对环境污染极小，符合绿色化学的发展趋势。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例一
选择性还原6-去氢4-胆甾烯-3-酮为4-胆甾烯-3-酮
1】向5L反应釜中加入382.4g 6-去氢4-胆甾烯-3-酮、3900ml甲醇、20.0g10％钯炭、130.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(62～64℃)；
2】回流(温度为62～64℃)反应7个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3400ml溶剂，加入2300ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用1000ml纯化水分两次洗涤，干燥，得374.2g4-胆甾烯-3-酮晶体，收率为97.3％。98.7％(HPLC)，熔点：80.1～82.0℃，+92.1°(氯仿)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.74(1H,s),2.44(2H,dd),1.97(2H,m),1.54～1.25(24H,m),1.21(3H,s),0.94(3H,d),0.90(3H,d),0.88(3H,d),0.74(3H,s)。
实施例二
选择性还原6-去氢菜籽甾酮为菜籽甾酮
1】向5L反应釜中加入394.6g 6-去氢菜籽甾酮、4000ml乙醇、40.0g 10％钯炭、80.0g水合肼，氮气保护，搅拌升温至回流(75～77℃)；
2】回流(温度为75～77℃)反应9个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3550ml溶剂，加入2380ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用900ml纯化水分两次洗涤，干燥，得372.4g菜籽甾酮晶体，收率为93.8％。HPLC 98.1％，熔点：128.4～130℃，+43.3°(氯仿)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.76(1H,s),4.97(2H,dd),2.52(2H,dd),2.28(2H,m),1.95(2H,m),1.64～1.26(17H,m),1.20(3H,s),1.14(3H,d),0.94(3H,d),0.89(3H,d),0.87(3H,d),0.72(3H,s)。
实施例三
选择性还原6-去氢***为***
1】向5L反应釜中加入312.4g 6-去氢***、3200ml异丙醇、125.0g雷尼镍、130.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；
2】回流(温度为76～80℃)反应6个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出2800ml溶剂，加入1700ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得305.1g***晶体，收率为97.0％。HPLC 98.5％，熔点：128.3～129.2℃，+177.7°(1,4-二氧六环)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ:5.63(1H,s),2.57(1H,t),2.39(2H,m),2.25(1H,dd),2.16(1H,dd),2.05(3H,s),2.02～1.17(13H,m),1.15(3H,s),0.95(2H,dd),0.57(3H,s)。
实施例四
选择性还原6-去氢睾酮为睾酮
1】向5L反应釜中加入286.4g 6-去氢睾酮、3000ml正丁醇、56.0g 10％钯炭、127.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(113～116℃)；
2】回流(温度为113～116℃)反应8个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出2600ml溶剂，加入1600ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用700ml纯化水分两次洗涤，干燥，得265.3g睾酮晶体，收率为91.9％。HPLC 97.8％，熔点：153.2～155.0℃，+176.7°(1,4-二氧六环)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.73(1H,s),3.65(1H,d,br),2.38(1H,m),2.08(2H,m),1.90～1.25(17H,m),1.21(3H,s),0.95(2H,dd),0.79(3H,s)。
实施例五
选择性还原6-去氢睾酮醋酸酯为睾酮醋酸酯
1】向5L反应釜中加入328.5g 6-去氢睾酮醋酸酯、3500ml乙醇、65.7g10％钯炭、130.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(75～77℃)；
2】回流(温度为75～77℃)反应9.5个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3050ml溶剂，加入2100ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用760ml纯化水分两次洗涤，干燥，得322.8g睾酮醋酸酯晶体，收率为97.6％。HPLC 98.8％，熔点：142.8～143.5℃，+102.3°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.71(1H,s),4.60(1H,t),2.47～2.13(3H,m),2.05(3H,s),1.90～1.29(14H,m),1.19(3H,s),1.01(2H,dd),0.82(3H,s)。
实施例六
选择性还原11α-羟基-6-去氢***为11α-羟基***
1】向5L反应釜中加入328.5g 11α-羟基-6-去氢***、3500ml异丙醇、96.0g雷尼镍、120.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；
2】回流(温度为76～80℃)反应6.5个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3000ml溶剂，加入2050ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得302.7g11α-羟基***晶体，收率为91.5％。HPLC 97.2％，熔点：164.5～166.3℃，+179.8°(氯仿)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.73(1H,s),4.04(1H,br),2.70(1H,m),2.57(1H,t),2.35(2H,m),2.19(1H,dd),2.15(3H,s),2.08～1.48(12H,m),1.32(3H,s),1.12(2H,dd),0.52(3H,s)。
实施例七
选择性还原21-羟基-6-去氢***为21-羟基***
1】向5L反应釜中加入328.5g 21-羟基-6-去氢***、3500ml异丙醇、130.0g雷尼镍、140.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；
2】回流(温度为76～80℃)反应8个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出2950ml溶剂，加入1900ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用900ml纯化水分两次洗涤，干燥，得303.7g21-羟基***晶体，收率为91.9％。HPLC 97.6％，熔点：141.3～142.8℃，+180.2°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.73(1H,s),4.20(2H,d),3.32(1H,br),2.45(2H,m),2.24(1H,m),2.07～1.31(15H,m),1.19(3H,s),0.98(2H,dd),0.71(3H,s)。
实施例八
选择性还原21-乙酰氧基-6-去氢***为21-乙酰氧基***
1】向5L反应釜中加入370.5g 21-乙酰氧基-6-去氢***、3800ml异丙醇、140.0g雷尼镍、140.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；
2】回流(温度为76～80℃℃)反应10个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3300ml溶剂，加入2200ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用1000ml纯化水分两次洗涤，干燥，得344.5g21-乙酰氧基***晶体，收率为92.5％。HPLC 97.7％，熔点：154.1～156.2℃，+176.5°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.71(1H,s),4.60(2H,d),2.61～2.25(3H,m),2.14(3H,s),2.08～1.20(15H,m),1.19(3H,s),1.12(2H,m),0.69(3H,s)。
实施例九
选择性还原17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三酮为17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮
1】向5L反应釜中加入358.4g 17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三酮、3600ml甲醇、60.0g 10％钯炭、110.0g水合肼，氮气保护，搅拌升温至回流(62～64℃)；
2】回流(温度为62～64℃)反应8个小时；
3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；
4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；
5】蒸出3200ml溶剂，加入2350ml纯化水；
6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得353.1g17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮晶体，收率为98.0％。HPLC 98.9％，熔点：218.5.3～219.7℃，+209.3°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ:5.64(1H,s),4.69(2H,t),4.45(1H,dd),4.08(1H,dd),2.88(1H,dd),2.60～1.57(14H,m),1.32(3H,s),1.20(2H,m),0.46(3H,s)。

Claims (9)

1.一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其反应式如下：
式中
R1及R2:H、OH、C1～C10、Ar、OAc；
R3及R4:H、O、OH、C1～C10、OAc、Ar；
R5及R6:H、C1～C10、Ar；
R7:H、OH、C1～C10、Ar、Ac、AcOH、AcOAc、OAc；
该反应包括以下步骤：
1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂和还原剂，氮气保护，搅拌升温至回流；所述的还原剂所述的还原剂是氢供体，所述氢供体是甲酸、甲酸铵或水合肼；
2)回流反应3～10小时；
3)回流反应完毕，滤除催化剂，得滤液；
4)滤液加热，蒸馏溶剂；
5)步骤4)后加入纯化水；
6)降温，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
2.根据权利要求1所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：步骤1)中4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物∶催化剂∶氢供体的摩尔比为1.0∶0.05～0.5∶1.5～3.0。
3.根据权利要求1或2所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：所述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；催化剂为钯炭或雷尼镍；步骤2)中回流反应温度为60～120℃。
4.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85～90％。
5.根据权利要求3所述的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：步骤5)加入纯化水的量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的4～7倍体积量。
6.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：步骤6)中降温至5～20℃。
7.根据权利要求3所述的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：步骤6)中洗涤用纯化水量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的2～3倍体积量。
8.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：所述4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是6-去氢***，选择性还原得到的4-烯-3-酮甾体化合物晶体是***，所述的氢供体是甲酸，所述的液体溶剂是异丙醇，所述的催化剂是雷尼镍，回流反应温度为76～80℃。
9.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征在于：所述4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是6-去氢睾酮，择性还原得到的4-烯-3-酮甾体化合物晶体是睾酮，所述的氢供体是甲酸铵，所述的液体溶剂是正丁醇，所述的催化剂是钯炭，回流反应温度为113～116℃。
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