CN104507493A - 防止血小板活化的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

抑制生物材料相关的血栓形成事件的方法包含通过将CD47或其Ig结构域附着于所述生物材料表面，以减少与所述生物材料结合的血小板数量，或抑制血小板活化。本发明的方法抑制生物材料上或其附近的血栓形成，所述生物材料位于移植物、医学装置、管道或治疗递送工具的表面上。还提供了实施这些方法的试剂盒和修饰的生物材料。

Description

防止血小板活化的装置和方法
技术领域
本发明主要涉及抑制血小板活化和继发的血栓形成事件。在具体的实施方式中，本发明涉及保护生物材料以免形成血栓的方法。
技术背景
使用生物材料，例如心血管装置，意味着将外源性表面引入受试者的循环***。血栓形成往往是与医学装置相关的并发症，从而当体内的移植装置与血液接触时，形成血栓或血凝块。血细胞和生物材料之间的相互作用能够触发复杂的一连串事件，包括血小板活化和粘附。
在医学领域，由生物医学装置诱导的血栓形成应答仍然是严重的问题。特别是，心血管装置带来血栓形成并发症的严重风险，并已知会导致多种类型的有潜在致命后果的并发症，例如动脉支架、导管和人工瓣膜的阻塞，以及心肺分流术和血管形成术过程中的并发症。尽管使用抗血小板治疗，伴随心血管装置的血栓并发症还是能发生。改进心血管装置的血液相容性成果有限，且对抑制生物材料相关的血栓形成的方法有显著的未满足的医学需要。
发明概述
本发明提供了靶向信号调节蛋白α(SIRP-α)以抑制血小板结合和活化的方法，其总体目标是抑制血小板介导的血栓形成事件而不***地损害血小板的功能。
本发明的一个实施方式提供抑制生物材料相关的血栓形成事件的方法，其包括通过将CD47或其Ig结构域附着于所述生物材料的表面，减少与所述生物材料结合的血小板数量，和/或抑制血小板活化。例如，本发明的方法抑制生物材料上或其附近的血栓形成，所述生物材料位于移植物、医学装置、管道或治疗递送工具的表面上。
本发明的另一个实施方式提供一种生物材料，该生物材料包含以减少与生物材料结合的血小板数量和抑制血小板活化的有效量附着于生物材料表面的CD47或其Ig结构域。本发明还提供抑制生物材料相关的血栓形成事件的试剂盒，其包含CD47或其Ig结构域。
附图说明
图1A：使用抗人SIRP-α抗体(SE7C2)，由流式细胞术显示的人血小板中的SIRP-α表达。
图1B：代表性的人SIRP-α的免疫染色确定血小板中的SIRP-α表达。
图2A：通过Chandler环装置，从在暴露于CD47修饰的和对照的PVC管3小时后采样的全血来评估，由于暴露于CD47，血小板附着显著降低。
图2B：从暴露于CD47修饰的和对照的PVC管3小时后采样的全血来评估非附着的血小板活化，使用流式细胞术检测血小板活化的表面标志物CD62P(*表示与PCV比较P＜0.01)
发明详述
信号调节蛋白α(SIRP-α)是在骨髓来源细胞，例如来源于巨噬细胞的单核细胞，中表达的跨膜蛋白。SIRP-α信号传导由定位于胞质尾区的酪氨酸抑制基序(ITIMs)介导。SIRP ITIMs激活含有Src同源结构域2的磷酸酶1(SHP-1)和2(SHP-2)。SIRP-α也可以称为CD172A、SHPSI、P84、MYD-I、BIT、PTPNSI或SIRP-Iα。
惊人地，申请人发现SIRP-α表达于血小板的表面。之前没有在血小板背景下研究SIRP-α，也没有记录SIRP-α在血小板中表达。因此，靶向SIRP-α是抑制血小板结合和活化的新策略，其总体目标是抑制血小板介导的血栓形成事件而不***地损害血小板的功能。本发明的实施方式提供抑制生物材料相关的血小板介导的血栓形成事件的新方法。总的来说，该方法包括通过将CD47或其Ig结构域附着于生物材料的表面，抑制血小板的附着和/或活化。CD47固定化的表面在防止血小板细胞附着和活化方面具有显著的治疗潜力。
CD47，也称为整合素相关蛋白，是广泛表达的跨膜蛋白。它是膜蛋白免疫球蛋白超家族的成员，在N末端具有单个、可变Ig结构域。已经将CD47的Ig结构域鉴定为SIRP-α的配体(Brown，EJ等(2001)Trends Cell Biol11：130-5；Vernon-Wilson，EF等(2000)Eur.J.Immunol.30：2130-7；Takizawa，H等(2007)Nat.Immunol 8：1287-9；和Subramanian，S等(2006)Blood107：2548-56)。如下文更详细地描述，申请人证明了生物材料表面上SIRP-α和CD47之间的相互作用，能够通过减少粘附于所述生物材料的血小板数量和减少血小板活化，赋予生物材料血栓抵抗性。
血小板在血液中循环，并参与血凝块(也称作血栓)的形成。血栓形成是在血管内形成血凝块，阻塞血液流过循环***。血凝块(血栓)的形成可阻塞血管并导致例如中风、心肌梗塞、肺栓塞或身体其他部位的血管堵塞的事件。
本发明的一个实施方式包括抑制生物材料相关的血栓形成事件的方法，所述方法包括通过将CD47或其Ig结构域附着于所述生物材料的表面，来减少与生物材料结合的血小板数量和/或抑制血小板活化(优选两者)。血栓形成事件可以包括血栓形成或导致血栓形成、与血栓形成有关、由血栓形成引起或表征的身体内的任何其它事件。生物材料相关的血栓形成事件的非限制性实例包括血小板聚集、血液凝结、生物材料上或附近的血栓形成(血栓形成)、阻塞血流通过血管和/或包含生物材料的医疗装置(例如，血液导管)和栓塞。
抑制生物材料相关的血栓形成事件是指完全地或基本上防止生物材料相关的血栓形成事件发生。减少与包含CD47或其Ig结构域的生物材料结合的血小板数量是指与和对照生物材料(即，不包含CD47或其Ig结构域的生物材料)结合的血小板数量相比，减少与包含CD47或其Ig结构域的生物材料结合的血小板数量。例如，与对照生物材料相比，与所述生物材料结合的血小板数量可以减少100％，或减少约10％到约95％之间，约25％到约90％之间，约50％到约85％之间，或约70％到约80％之间。与包含CD47或其Ig结构域的生物材料结合的血小板数量可以长期或短期测量(例如，在生物材料的整个使用期测量，生物材料引入到个体血流后立即测量，或生物材料放入受试者血流后几小时或几天内，例如约1小时后，约3小时后，约12小时后，约24小时后，或约48小时后测量)。与生物材料“结合”的血小板包括结合、附着、贴附、或粘附于生物材料的血小板。
类似地，通过包含CD47或其Ig结构域的生物材料抑制血小板活化指的是，与使用对照生物材料时活化的血小板数量相比，减少了活化的血小板数量。这可以通过，例如，CD62P表面标志物的表达来评估。CD62P是血小板颗粒膜蛋白，当血小板活化时由血小板表面表达。例如，与对照生物材料相比，所述生物材料活化的血小板可以减少100％，或减少约10％到约95％之间，约25％到约75％之间，或约40％到约60％之间。活化的血小板数量可以长期或短期检测，如上所述。
本发明的实施方式提供生物材料，其经修饰以减少与所述生物材料结合的血小板数量，和/或抑制血小板活化(优选两者皆具)。例如，本发明的生物材料包含CD47或其Ig结构域，所述CD4或其Ig结构域以减少与所述生物材料结合的血小板数量和/或抑制血小板活化的有效量附着于所述生物材料的表面。“有效量”包括与对照相比，减少与所述生物材料结合的血小板数量和/或抑制血小板活化的任何量。
本文描述和示例的方法适于保护任何生物材料。生物材料包括适于生物学的、生物医学的或医学应用的任何材料。生物材料的非限制性实例包括纤维织物、陶瓷、聚合物、热塑性塑料(例如聚芳基醚酮和聚醚酮酮)、粘合剂、骨水泥、金属等等。聚合物是最优选的。生物材料聚合物非限制性地包括聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚四氟乙烯或聚乙烯化合物(包括聚氯乙烯)、聚乙烯亚胺、聚酰胺、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚醚酯、聚内酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚羟基丁酸酯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙二醇等等，或其混合物。特别优选的聚合物包括聚氨酯和聚氯乙烯。
生物材料用于各种生物学的、生物医学的或医学的应用。这些应用包括组合物、产品和装置，所装置例如人工关节、移植物、支架、牙齿移植物、骨水泥、导管、管道、人工肌腱和韧带、人工皮肤、人工心脏瓣膜、治疗剂递送工具、治疗颗粒递送工具等等。在优选的方面，所述方法适用于保护用于制造这些组合物、产品和装置的生物材料和/或涂覆于这些组合物、产品和装置的表面的生物材料。于是，在优选的方面，所述方法适用于保护包含生物材料的组合物、产品和装置。优选地，所述方法用于保护包含生物材料的移植物、管道、导管、和治疗剂递送工具。例如，所述方法可以用于保护选自支架(例如，动脉支架)、导管、心肺旁道(bypass)、人工心脏瓣膜和血液导管的包含生物材料的装置。本发明的包含生物材料的组合物、产品和装置可以长期使用(例如永久移植物)、短期使用(例如临时移植物)或临时使用，例如在一程序的过程中(例如，血管形成术或心肺分流术)。
所述方法可以使用CD47或其任何同种型。本发明的方法也可以使用CD47的任意合适的亚结构域，包括其细胞外Ig结构域或亚结构域。CD47的合适的亚结构域或其Ig结构域优选能够与SIRP-α结合，或与SIRP-α相互作用的那些。CD47、其Ig结构域或其它合适的亚结构域可以来自任何物种，包括小鼠、大鼠、兔、马、猪、羊、牛、猫、狗、人类等。特别优选猪、牛或人CD47。
本文描述的方法适于在体外减少与所述生物材料结合的血小板数量，和/或抑制血小板活化，所述生物材料例如通常用于细胞培养或实验的生物材料。所述方法也适于在体内减少与所述生物材料结合的血小板数量，和/或抑制血小板活化，所述生物材料例如永久性或暂时性移植、施用、***或存在于动物体内的生物材料。
CD47、其Ig结构域或适宜的亚结构域可以根据本领域任何适宜的方法附着于生物材料。例如，CD47、其Ig结构域或合适的亚结构域可以生产在包含生物材料的组合物、产品或装置的过程中与所述生物材料混合，从而CD47、其Ig结构域或合适的亚结构域散布于全部生物材料，包括由生物材料生产制备的特定组合物、产品或装置的表面上。或者，CD47、其Ig结构域或适宜的亚结构域涂覆于产品或装置的部分或全部之上。在一些方面，CD47、其Ig结构域或适宜的亚结构域可以附着于所述生物材料，例如，通过生物材料和CD47、其Ig结构域或适宜的亚结构域之间的非共价分子间吸引力，或离子或共价键。
在一些优选的方面，CD47、Ig结构域或其合适的亚结构域可以通过连接分子附着于所述生物材料。所述连接分子可以与生物材料和/或CD47、Ig结构域或其合适的亚结构域复合或缀合。连接分子是能够介导或帮助CD47、Ig结构域或其合适的亚结构域附着于所述生物材料的任何分子。连接分子可以是任何有机或无机化学品、蛋白质、多肽、多核苷酸、多糖、脂质、硫醇等。连接分子是本领域已知的，并且能够根据实践者的需要进行选择。一些连接分子对的非限制性实例包括亲和素或链霉亲和素和生物素，硫醇和3-(2-吡啶二巯基)-丙酸-羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)或4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)或其合适的变体或同种型，以及叶酸与叶酸受体。
本发明的实施方式包括使用本文描述和示例的方法保护生物材料的试剂盒。在一些方面，所述试剂盒包含CD47、CD47的Ig结构域或其亚结构域，和在保护生物材料的方法中使用试剂盒的说明书。在一些方面，所述试剂盒进一步包含一个或多个能够附着于生物材料表面，和/或能够附着于CD47、CD47的Ig结构域或其亚结构域的连接分子，并可以进一步包含适于使连接分子附着于CD47、其Ig结构域或亚结构域的试剂。在一些方面，CD47、其Ig结构域或亚结构域与连接分子复合。
提供下述实施例以更详细地描述本发明的实施方式，所述实施例意在说明而不是限制本发明。
实施例
实施例1：SIRP-α在血小板中表达
下述实验使用流式细胞术和蛋白质印记检测了人血小板中的SIRP-α表达。利用与SIRP-α的细胞外区域结合的SIRPα抗体(SEC72)完成使用磁珠纯化的血小板的流式细胞术。如图1A所示，接近90％的纯化血小板在表面上表达SIRP-α。
由于膜受体可以脱落到血浆中，并被血小板捕捉(take up)，因此针对SIRP-α的细胞内结构域检测抗体。在含有去污剂的缓冲液中裂解纯化的血小板并通过蛋白质印记进行分析。SIRP-α(C-20)抗体特异地测量细胞内SIRP-α并且在SIRP-α的正确分子量位置显示了强条带(图1B)。这些发现提示很大百分比的血小板表达SIRP-α。
实施例2：当全血暴露于CD47修饰的表面时，血小板活化和附着降低。
将人全血暴露于生物素化的CD47(CD47B)或赖氨酸标记的CD47(CD47L)修饰的聚氯乙烯(PVC)。将人全血暴露于CD47修饰的和对照的PVC管三小时后，使用EDTA-HEPES缓冲液将附着的血细胞从管腔表面移除(Tabuchi N，Shibamiya A，Koyama T，Fukuda T，Oeveren Wv W，SunamoriM.Activated leukocytes adsorbed on the surface of an extracorporeal circuit.Artif Organs，2003；27(6)：591-4)，评估附着且活化的血小板的存在。如图2A和2B所示，管样品用环氧乙烷(EtO)杀菌。图2A显示由于暴露于CD47，来自通过ChandlerLoop Apparatus暴露于CD47修饰聚合物的全血的血小板附着显著下降。类似地，来自非附着血细胞的血小板活化(图2B)也显著下降，所述活化通过CD62P表面标志物的表达进行评估。通过暴露于环氧乙烷杀菌的、CD47修饰的血液导管显示相似的结果。这些数据表明CD47修饰表面的血液相容性，以及它们临床应用的潜力。综上，上述发现表明，很大比例的血小板表达SIRP-α，修饰的生物材料表面上SIRP-α和CD47之间的相互作用可以减少粘着于修饰的血液导管上的血小板数量。
尽管本发明的描述与特定的实施方式相关联，但应当理解的是，本发明不应过度地限制于这样特定的实施方式。事实上，所描述的本发明的组合物和方法的各种修饰和变型方式对于所属技术领域的普通技术人员来说是明显的，并且在所附权利要求的范围之内。

Claims (46)

1.一种抑制生物材料相关的血栓形成事件的方法，其包括通过将CD47或其Ig结构域附着于所述生物材料的表面来减少与所述生物材料结合的血小板数量。
2.权利要求1的方法，其中所述生物材料相关的血栓形成事件包括在所述生物材料上或附近形成血栓。
3.权利要求1的方法，其中所述生物材料包括聚合物。
4.权利要求3的方法，其中所述聚合物是聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚四氟乙烯或聚乙烯化合物，或其混合物。
5.权利要求3的方法，其中所述聚合物是聚氯乙烯。
6.权利要求3的方法，其中所述聚合物是聚氨酯。
7.权利要求1的方法，其中所述生物材料位于移植物的表面上。
8.权利要求1的方法，其中所述生物材料位于医学装置的表面上。
9.权利要求1的方法，其中所述生物材料位于管道的表面上。
10.权利要求1的方法，其中所述生物材料位于治疗递送工具的表面上。
11.权利要求7的方法，其中所述移植物包含所述生物材料。
12.权利要求8的方法，其中所述医学装置包含所述生物材料。
13.权利要求9的方法，其中所述管道包含所述生物材料。
14.权利要求10的方法，其中所述治疗剂递送工具包含所述生物材料。
15.权利要求1的方法，其中包含所述生物材料的装置选自支架、导管、心肺旁道、人工心脏瓣膜和血液导管。
16.权利要求1的方法，其中所述生物材料的表面包含至少一种连接分子。
17.权利要求16的方法，其中所述CD47或其Ig结构域与所述连接分子复合。
18.权利要求1的方法，其中所述血小板表达SERP-α。
19.权利要求1的方法，其中与对照生物材料相比，与所述生物材料结合的血小板数量下降约10％到约95％之间。
20.权利要求1的方法，其中与对照生物材料相比，与所述生物材料结合的血小板数量下降约50％到约90％之间。
21.权利要求1的方法，其中与对照生物材料相比，与所述生物材料结合的血小板数量下降约70％到约80％之间。
22.一种抑制生物材料相关的血栓形成事件的方法，其包括通过将CD47或其Ig结构域附着于生物材料的表面来抑制血小板活化。
23.权利要求22的方法，其中所述生物材料相关的血栓形成事件包括在所述生物材料上或附近形成血栓。
24.权利要求22的方法，其中所述生物材料包括聚合物。
25.权利要求24的方法，其中所述聚合物是聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚四氟乙烯或聚乙烯化合物，或其混合物。
26.权利要求24的方法，其中所述聚合物是聚氯乙烯。
27.权利要求24的方法，其中所述聚合物是聚氨酯。
28.权利要求22的方法，其中所述生物材料位于移植物的表面上。
29.权利要求22的方法，其中所述生物材料位于医学装置的表面上。
30.权利要求22的方法，其中所述生物材料位于管道的表面上。
31.权利要求22的方法，其中所述生物材料位于治疗递送工具的表面上。
32.权利要求28的方法，其中所述移植物包含所述生物材料。
33.权利要求29的方法，其中所述医学装置包含所述生物材料。
34.权利要求30的方法，其中所述管道包含所述生物材料。
35.权利要求31的方法，其中所述治疗剂递送工具包含所述生物材料。
36.权利要求22的方法，其中包含所述生物材料的装置选自支架、导管、心肺旁道、人工心脏瓣膜、和血液导管。
37.权利要求22的方法，其中所述生物材料的表面包含至少一种连接分子。
38.权利要求37的方法，其中所述CD47或其Ig结构域与所述连接分子复合。
39.权利要求22的方法，其中所述血小板表达SERP-α。
40.权利要求22的方法，其中与对照生物材料相比，由所述生物材料活化的血小板数量下降约10％到约95％之间。
41.权利要求22的方法，其中与对照生物材料相比，由所述生物材料活化的血小板数量下降约25％到约75％之间。
42.权利要求22的方法，其中与对照生物材料相比，由所述生物材料活化的血小板数量下降约40％到约60％之间。
43.一种抑制生物材料相关的血栓形成事件的试剂盒，其包含CD47或其Ig结构域以及根据权利要求1的方法使用所述试剂盒的说明书。
44.权利要求43的试剂盒，其进一步包含能够附着于所述生物材料表面的连接分子。
45.一种生物材料，其包含降低与生物材料结合的血小板数量和抑制血小板活化的有效量附着于生物材料表面的CD47或其Ig结构域。
46.权利要求45的生物材料，其进一步包含位于所述生物材料表面的至少一种连接分子。
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