JP6515429B2 - 人工血管、および、人工血管の製造方法 - Google Patents
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Description
(a)生体由来の血管組織から細胞を除去して得られる細胞外マトリックスによって形成されている人工血管を生体内へ移植すると、当該人工血管が生体内で分解されて消失すること;
(b)生体由来の血管組織から細胞を除去して得られる細胞外マトリックスによって形成されている人工血管を生体内へ移植すると、当該人工血管を構成している細胞外マトリックス内へ生体内の各種細胞が入り込み、当該細胞によって血管が再生されること;
(c)生体内における人工血管の分解速度は、人工血管を構成している細胞外マトリックス内へ入り込んだ細胞による血管の再生速度よりも早いこと。つまり、血管の再生が完了する前に、血管再生の足場として機能する細胞外マトリックスが分解されて消失すること。
本実施の形態の人工血管は、生体由来の血管組織から細胞を除去して得られる細胞外マトリックスによって形成されている人工血管であって、上記細胞外マトリックスは、架橋剤によって架橋されており、かつ、上記細胞外マトリックスには、増殖因子が付加されている人工血管である。以下に、各構成について説明する。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、架橋工程および増殖因子付加工程を有している。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、生体由来の血管組織から細胞が除去された細胞外マトリックスを、架橋剤によって架橋する架橋工程を含んでいる。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、細胞外マトリックスに増殖因子を付加する増殖因子付加工程を有している。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、上記細胞外マトリックスに対して、アミノ酸配列(POG)n−X−(REDV)m(ここで、nおよびmは、各々1以上の任意の整数であり、Xは、0個以上の任意の数の任意のアミノ酸からなるペプチドリンカーである)を含むペプチドを付加するペプチド付加工程を含んでいてもよい。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、上記細胞外マトリックスに対して、DNase処理を行うDNase処理工程を有していてもよい。
本実施の形態の人工血管の製造方法は、上記細胞外マトリックスに対して洗浄処理を施す洗浄工程を有していてもよい。
グルタルアルデヒドによって架橋された人工血管の分解抑制能について検討した。以下に、検討の詳細を説明する。
グルタルアルデヒド、または、NHSにて活性化された8分岐を有するポリエチレングリコール、によって架橋された人工血管の分解抑制能について検討した。以下に、検討の詳細を説明する。
F−F bypass graft(Femoral Femoral crossover bypass graft)移植によって、グルタルアルデヒドによって架橋された人工血管の分解抑制能について検討した。以下に、検討の詳細を説明する。
ダチョウの頸動脈から採取した血管を生理食塩水中に浸漬した後、当該生理食塩水中の血管にかかる圧力を、66.7MPa/minの速度で上昇させた。生理食塩水中の血管に対してかかる圧力が1000MPaとなった時点で圧力の上昇を停止し、10分間、生理食塩水中の血管に1000MPaの圧力をかけた。
上記<3.増殖因子が付加されている人工血管の作製>にしたがって、増殖因子が付加されている人工血管を作製した。なお、当該実施例では、細胞外マトリックスを浸漬させる水溶液として、0μg/mLの濃度にてbFGFを含む水溶液、50μg/mLの濃度にてbFGFを含む水溶液、または、500μg/mLの濃度にてbFGFを含む水溶液を用いた。
上述した<4.増殖因子が付加されている人工血管の作製>にて作製した人工血管(具体的には、44.7μg/mLの濃度にてbFGFを含む水溶液を用いて作製した人工血管であって、生理食塩水によって6時間洗浄された人工血管)を、F−F bypass graft移植によって、ブタへ移植した。
ダチョウの頸動脈から採取した動脈を超高圧処理法にて脱細胞化した。
上述した<7>と同様に架橋した人工血管を作製して、当該人工血管をラット皮下へ埋入した。
Claims (15)
- 生体由来の血管組織から細胞を除去して得られる細胞外マトリックスによって形成されている人工血管であって、
上記細胞外マトリックスは、ポリエチレングリコールのスクシンイミド誘導体によって架橋されており、
上記細胞外マトリックスには、増殖因子が付加されていることを特徴とする人工血管。 - 上記増殖因子は、FGF、VEGF、TGF−β、アンジオポエチンまたはPDGFであることを特徴とする請求項1に記載の人工血管。
- 上記血管組織の内腔断面の直径が4mm以下であることを特徴とする請求項1または2に記載の人工血管。
- 上記細胞外マトリックスには、更に、アミノ酸配列(POG)n−X−(REDV)m(ここで、nおよびmは、各々1以上の任意の整数であり、Xは、0個以上の任意の数の任意のアミノ酸からなるペプチドリンカーである)を含むペプチドが付加されていることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の人工血管。
- 上記nは、3以上20以下の整数であり、
上記mは、1以上10以下の整数であることを特徴とする請求項4に記載の人工血管。 - 上記Xは、1以上の任意の数のグリシンからなるペプチドリンカー、1以上の任意の数のアラニンからなるペプチドリンカー、1以上の任意の数のセリンからなるペプチドリンカー、または、グリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも2種類のアミノ酸からなるペプチドリンカーであることを特徴とする請求項4または5に記載の人工血管。
- 生体由来の血管組織から細胞が除去された細胞外マトリックスを、ポリエチレングリコールのスクシンイミド誘導体によって架橋する架橋工程と、
上記細胞外マトリックスに増殖因子を付加する増殖因子付加工程と、を含むことを特徴とする人工血管の製造方法。 - 上記架橋工程では、上記細胞外マトリックスを、上記ポリエチレングリコールのスクシンイミド誘導体を5〜20重量%含む水溶液中で、3〜72時間、架橋させることを特徴とする請求項7に記載の人工血管の製造方法。
- 上記増殖因子は、FGF、VEGF、TGF−β、アンジオポエチンまたはPDGFであることを特徴とする請求項7または8に記載の人工血管の製造方法。
- 上記血管組織の内腔断面の直径が4mm以下であることを特徴とする請求項7〜9の何れか1項に記載の人工血管の製造方法。
- 上記細胞外マトリックスに、更に、アミノ酸配列(POG)n−X−(REDV)m(ここで、nおよびmは、各々1以上の任意の整数であり、Xは、0個以上の任意の数の任意のアミノ酸からなるペプチドリンカーである)を含むペプチドを付加するペプチド付加工程を含むことを特徴とする請求項7〜10の何れか1項に記載の人工血管の製造方法。
- 上記nは、3以上20以下の整数であり、
上記mは、1以上10以下の整数であることを特徴とする請求項11に記載の人工血管の製造方法。 - 上記Xは、1以上の任意の数のグリシンからなるペプチドリンカー、1以上の任意の数のアラニンからなるペプチドリンカー、1以上の任意の数のセリンからなるペプチドリンカー、または、グリシン、アラニンおよびセリンからなる群から選択される少なくとも2種類のアミノ酸からなるペプチドリンカーであることを特徴とする請求項11または12に記載の人工血管の製造方法。
- 上記ポリエチレングリコールのスクシンイミド誘導体は、N−ヒドロキシイミド修飾多分岐型ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項1〜6の何れか1項に記載の人工血管。
- 上記ポリエチレングリコールのスクシンイミド誘導体は、N−ヒドロキシイミド修飾多分岐型ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項7〜13の何れか1項に記載の人工血管の製造方法。
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