CN104496841B - 一种米拉贝隆中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米拉贝隆中间体的合成方法,其具体步骤容下:1)水解反应:以化合物(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑2‑氧代‑1‑苯乙基酯类为起始原料,经水解得中间产物R)‑2‑羟基‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑苯基乙酰胺;2)还原反应:中间产物经还原得米拉贝隆中间体(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯基乙醇盐。本发明的米拉贝隆中间体的合成方法成本低,产品收率高,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐的制备方法。
背景技术
米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron),是美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。
米拉贝隆的合成方法已有文献报道:高须俊行等(CN100406011C)报道以(R)-扁桃酸为原料,与对硝基苯乙胺缩合得酰胺,再经硼烷还原得米拉贝隆中间体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐。该路线用甲硼烷四氢呋喃溶液还原酰胺,要在无水且氮气保护下进行,操作复杂,且甲硼烷价格昂贵,成本较高,不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于,为了克服现有制备米拉贝隆中间(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐体方法操作复杂,成本较高,反应条件苛刻,不适合大规模工业化生产的缺陷,而提供了一种新的米拉贝隆中间体的制备方法。本发明制备方法操作简便,成本较低,反应条件温和,适合于工业化生产。
本发明的技术方案为:一种米拉贝隆中间体的合成方法,其具体步骤如下:
水解反应:以化合物A,(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为起始原料,溶于溶剂中,加碱调节体系pH值,水解反应,待反应完全后经后处理得米拉贝隆中间产物B,(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺;其中化合物A的结构式为:
其中R1为各类低级烷基、芳基或各类卤代烷基、卤代芳基。
还原反应:米拉贝隆中间产物B,溶于溶剂中,低温加入还原剂,然后升温还原反应,淬灭,后处理加酸调节pH至酸性得米拉贝隆中间体Ⅰ。
本发明的合成方法的化学反应式如下:
优选步骤a中所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种;优选步骤a中加碱调节体系pH为8~12;优选步骤a水解反应的温度为0℃~40℃,水解反应的时间为3h~6h;优选后处理为重结晶或柱层析得米拉贝隆中间产物B。步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一种或多种;溶剂的加入量为溶解反应物即可。
优选步骤b中所述的溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1、4-二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一种或多种;溶剂的加入量为溶解反应物即可。优选步骤b中所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂、三氯化铝、四异丙基钛、氯化亚锡、三氟化硼或碘中的一种或多种。
优选步骤b中低温加入还原剂的温度控制在-10℃~5℃之间;升温还原反应的温度控制在20~110℃之间,反应时间为6~12h。在步骤b中,后处理采用本领域常规淬灭操作,降温,加路易斯酸淬灭。
优选步骤b所述的酸为盐酸、硫酸、或磷酸中的一种或多种;加酸调节pH的范围在1~4。优选化合物B与还原剂的摩尔比为1:(1~10)。
有益效果:
1、本发明的合成方法以廉价易得的化合物A为原料未使用昂贵的EDCI等缩合剂,也未使用具有危险性的甲硼烷-四氢呋喃,不仅降低了成本,还实现了安全清洁生产,具有很强的市场竞争力。
2、本发明的合成方法反应后处理简单易行,生产工序简捷,便于大规模工业化生产,且副反应少,收率高。
附图说明
图1为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的1H-NMR图;
图2为实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的IR图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml乙醇中,用5M氢氧化钠溶液调节pH至12,于30℃下反应3h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.51g,产率97%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.51g,0.028mol)溶于80ml的四氢呋喃中,降温至-10℃,加入硼氢化钠(4.29g,0.113mol),搅拌十分钟后,加入碘单质(9.89g,0.039mol)。搅拌反应0.5h后,升温到68℃回流8h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品8.68g,产率为95%。合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的1H-NMR图如图1所示;实施案例1合成的(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的IR图如图2所示。
实施例2
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯乙酸酯[A](10g,0.024mol)溶于100ml乙腈中,用5M氢氧化钾溶液调节pH至11,于30℃下反应4h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重6.74g,产率95%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(6.74g,0.022mol)溶于80ml四氢呋喃溶液中,降温至-5℃,加入硼氢化钠(1.70g,0.045mol),搅拌十分钟后,加入三氟化硼(1.42g,0.021mol)。搅拌反应0.5h后,升温到68℃回流11h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至2,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品5.92g,产率为92%。
实施案例3
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml乙醇中,用5M氢氧化钠溶液调节pH至11,于35℃下反应3h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.5g,产率97%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.5g,0.028mol)溶于80ml四氢呋喃溶液中,降温至0℃,加入硼氢化钠(4.28g,0.113mol),搅拌十分钟后,加入三氟化硼(3.72g,0.055mol)。搅拌反应0.5h后,升温到68℃回流10h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至2,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品6.05g,产率为94%。
实施案例4
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基对氯苄乙酸酯[A](10g,0.02mol)溶于100ml异丙醇中,用饱和碳酸钠溶液调节体系pH到8,于20℃下反应8h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙醇正己烷重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重5.8g,产率90%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(5.8g,0.019mol)溶于80ml乙腈中,降温至-5℃,加入硼氢化钠(4.28g,0.113mol),搅拌十分钟后,加入三氟化硼(2.63g,0.039mol)。搅拌反应0.5h后,升温到80℃回流8h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品5.92g,产率为95%。
实施案例5
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基苯乙酸酯[A](10g,0.024mol)溶于100ml乙醇中,用5M氢氧化钠溶液调节pH至11,于10℃下反应6h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重6.75g,产率95%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(6.75g,0.022mol)溶于80ml二氯甲烷中,降温至0℃,加入硼氢化钠(4.28g,0.113mol),搅拌十分钟后,加入碘单质(9.89g,0.039mol)。搅拌反应0.5h后,升温到35℃回流8h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至4,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品5.92g,产率为95%。
实施案例6
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml甲醇中,用10M氢氧化钠溶液调节pH至12,于40℃下反应3h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.51g,产率97%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.51g,0.028mol)溶于80ml的甲苯中,降温至-10℃,加入硼氢化钠(2.14g,0.057mol),搅拌十分钟后,加入碘单质(9.89g,0.039mol)。搅拌反应0.5h后,升温到110℃回流11h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品8.31g,产率为91%。
实施案例7
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml乙腈中,用5M氢氧化钠溶液调节pH至9,于30℃下反应6h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.07g,产率92%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ]的制备
将得到化合物B(8.07g,0.027mol)溶于80ml的四氢呋喃中,降温至5℃,加入氢化铝锂(1.026g,0.027mol),搅拌反应0.5h后,升温到68℃回流12h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入浓盐酸调节pH至1,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品7.80g,产率为90%。
实施案例8
步骤①(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺[B]的制备
将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml丙酮中,用饱和碳酸钠溶液调节体系pH到9,于25℃下反应6h。TLC监测反应结束后,减压浓缩溶液,得到黄色固体,烘干后用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体纯品化合物B。干燥后称重8.4g,产率95.8%。
步骤②(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇硫酸盐[Ⅰ]的制备将得到化合物B(8.4g,0.028mol)溶于80ml的1、4-二氧六环中,降温至-10℃,加入硼氢化钠固体(2.12g,0.056mol)。搅拌反应0.5h后,升温到100℃,回流12h。TLC监测反应完全后,降温,淬灭,减压浓缩部分溶剂,乙酸乙酯萃取,2M氢氧化钠洗涤有机层。有机相加入60%硫酸调节pH至2,剧烈搅拌成盐。反应结束后抽滤,得到白色固体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇硫酸盐[Ⅰ],烘干称重,得到I纯品9.67g,产率为90%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),9.00(s,1H),8.22(d,J=8.6Hz,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.39(dd,J=7.8,5.7Hz,4H),7.36–7.29(m,1H),6.24(s,1H),5.02(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),3.31–3.11(m,5H),3.10–2.98(m,1H)。
Claims (6)
1.一种米拉贝隆中间体的合成方法,其具体步骤如下:
a、水解反应:以化合物A(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为起始原料,溶于溶剂中,加碱调节体系pH值为8~12,水解反应,待反应完全后经后处理得米拉贝隆中间产物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺;其中水解反应的温度为0℃~40℃,水解反应的时间为3h~6h;
b、还原反应:米拉贝隆中间产物,溶于溶剂中,低温加入还原剂,然后升温还原反应,淬灭,后处理加酸调节pH至酸性得米拉贝隆中间体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐;其中低温加入还原剂的温度控制在-10℃~5℃之间;升温还原反应的温度控制在20~110℃之间,反应时间为6~12h;
其中所述的化合物A(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基对氯苄乙酸酯;所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、三氟化硼或碘中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤a中所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤b中所述的溶剂为环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1、4-二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤b所述的酸为盐酸、硫酸、或磷酸中的一种或多种;加酸调节pH的范围在1~4。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于米拉贝隆中间产物(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1~10)。
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