CN104478899A - 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠冻干粉制备方法,操作简单,适于推广,得到的阿洛西林钠产率高,品质高,稳定性好,临床使用安全性高;且本发明提供的注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,通过对保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制,以及多层过滤的控制等,使得到的注射用阿洛西林钠冻干粉稳定性好,提高临床使用安全性。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,特别涉及阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法。
背景技术
阿洛西林钠,英文名:AzlocillinSodium别名:阿乐欣、苯咪唑青霉素、康恩贝、叠氮西林。本品为白色至微灰黄色粉末,极易溶于水,水溶液透明,无色至灰黄色,PH6.0-8.0。该品是青霉素类抗生素,第三代广谱半合成青霉素,对G+菌、G-菌及厌氧菌有效,能强烈地对抗绿脓杆菌。适用于G+菌、G-菌及厌氧菌引起的感染。该品的抗菌谱类似美洛西林钠。该品不耐金葡菌的青霉素酶和肠杆菌科细菌所产生的β—内酰胺酶。绿脓杆菌对该品的耐药性有时发展较快。氨基糖苷类与该品联合应用可加强对绿脓杆菌和其他一些革兰阴性菌的作用。注射用阿洛西林钠,主要用于敏感的革兰阳性菌及阴性菌所致的各种感染以及铜绿假单胞菌感染,包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎及下呼吸道、胃肠道、胆道、泌尿道、骨及软组织和生殖器官等感染,妇科、产科感染,恶性外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染等。
阿洛西林钠的制备方法有很多种,但是现有技术中的制备方法,有的步骤比较复杂,有的辅料或添加剂很多,有的步骤控制过程不是很规范,以及参数控制不够精确等问题,导致得到的阿洛西林钠的质量不稳定,保存期限因此具有较大波动范围,临床使用风险较大。
发明内容
鉴于此,本发明提供阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,操作简单,适于推广,得到的注射用阿洛西林钠冻干粉品质高稳定性好,临床使用安全性高。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种阿洛西林酸的制备方法,包括以下步骤:
S1-1:物料准备:按重量份计算,称取氨苄西林三水合物35-45份、二氯甲烷500-560份、三乙胺8-15份和咪唑酰氯12-20份;
S1-2:在反应容器中加入氨苄西林三水合物和二氯甲烷,搅拌均匀;
S1-3:冷却反应容器中的药液至10~13℃,加入三乙胺,搅拌至固体全部溶解;
S1-4:控制药液温度为3~5℃,加入咪唑酰氯,调节pH至7~8.5,反应1~1.5小时;
S1-5:将反应液过滤、萃取;
S1-6:冷却反应液至3~5℃,调节pH至3~4,析出沉淀物;
S1-7:将沉淀物取出,进行洗涤和真空干燥,获得阿洛西林酸。
进一步的,所述步骤S1-1物料准备过程中,按重量份计算,称取氨苄西林三水合物40份、二氯甲烷532份、三乙胺11.6份、咪唑酰氯16份。
进一步的,所述步骤S1-4制备过程中,使用三乙胺调节pH至7~8.5。
进一步的,所述步骤S1-6制备过程中,使用盐酸调节pH至3~4。
一种阿洛西林钠的制备方法,包括步骤S1制备阿洛西林酸和步骤S2制备阿洛西林钠,所述步骤S1制备阿洛西林酸包括以下步骤:
S1-1:物料准备:按重量份计算,称取氨苄西林三水合物35-45份、二氯甲烷500-560份、三乙胺8-15份和咪唑酰氯12-20份;
S1-2:在反应容器中加入氨苄西林三水合物和二氯甲烷,搅拌均匀;
S1-3:冷却反应容器中的药液至10~13℃,加入三乙胺,搅拌至固体全部溶解;
S1-4:控制药液温度为3~5℃,加入咪唑酰氯,调节pH至7~8.5,反应1~1.5小时;
S1-5:将反应液过滤、萃取;
S1-6:冷却反应液至3~5℃,调节pH至3~4,析出沉淀物;
S1-7:将沉淀物取出,进行洗涤和真空干燥,获得阿洛西林酸;
所述步骤S2制备阿洛西林钠包括以下步骤:
S2-1:将步骤S1制备阿洛西林酸分散在注射用水中,冷却药液至6~9℃;
S2-2:加入氢氧化钠溶液,调节pH值至呈碱性;
S2-3:加入药用活性炭,搅拌均匀,过滤除去药用活性炭。
进一步的,所述步骤S2-2制备过程中,调节pH值至7.0~8.0。
进一步的,所述步骤S2-3制备过程中,先后依次经过0.8μm微孔滤膜进行粗滤脱炭,和经过0.2μm微孔滤膜进行精滤脱炭。
一种注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,包括如权利要求5所述的阿洛西林钠的制备方法,还包括以下步骤:
S3-1:将所述步骤S2得到的阿洛西林钠药液降温至-35~-40℃,并保温2~4小时;
S3-2:开启真空泵抽真空,真空度为10~15帕;
S3-3:进行第一次升温,逐渐升温至-10~-6℃,保温8~10小时;
S3-4:进行第二次升温,逐渐升温至-5~0℃,保温2~4小时;
S3-5:进行第三次升温,逐渐升温至26~30℃,保温2~4小时。
一种阿洛西林酸,由权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法制得。
一种注射用阿洛西林钠冻干粉,由权利要求8所述的注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法制得。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明提供的阿洛西林钠制备方法,操作简单,适于推广,得到的阿洛西林钠产率高,品质高,稳定性好,临床使用安全性高;且本发明提供的注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,通过对保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制,以及多层过滤的控制等,使得到的注射用阿洛西林钠冻干粉稳定性好,提高临床使用安全性。
具体实施方式
为更好地理解本发明,下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述,但不可理解为对本发明的限定,对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整,也视为落在本发明的保护范围内。
实施例一
本发明阿洛西林钠的制备方法,包括步骤S1制备阿洛西林酸和步骤S2制备阿洛西林钠,其中,
所述步骤S1制备阿洛西林酸,包括以下步骤:
S1-1:物料准备:氨苄西林三水合物40g、二氯甲烷532g、三乙胺11.6g、咪唑酰氯16g;
S1-2:在反应容器中加入氨苄西林三水合物和二氯甲烷,搅拌均匀;
S1-3:冷却反应容器中的药液至10~13℃,加入三乙胺,搅拌至固体全部溶解;
S1-4:控制药液温度为3~5℃,加入咪唑酰氯,调节pH至7~8.5,反应1~1.5小时;
S1-5:将反应液过滤、萃取;
S1-6:冷却至3~5℃,调节pH至3~4,析出沉淀物;
S1-7:将沉淀物取出,进行洗涤和真空干燥,得到白色固体粉末,即阿洛西林酸。
所述步骤S1制备阿洛西林酸的产率达到96%。
此外,步骤S1-4过程中,可以用三乙胺调节pH至7~8.5,以避免多余的杂质组分引入从而影响产品质量;步骤S1-6过程中,可以用体积浓度为10%的盐酸调节pH至3~4。
所述步骤S2制备阿洛西林钠,包括以下步骤:
S2-1:将步骤S1制备阿洛西林酸分散在注射用水中,冷却药液至6~9℃;
S2-2:加入氢氧化钠溶液,调节pH值至7.0~8.0;
S2-3:加入药用活性炭,搅拌均匀,进行脱色,先后依次经过0.8μm微孔滤膜进行粗滤脱炭,和经过0.2μm微孔滤膜进行精滤脱炭;
S2-4:检验合格后的药液再次经过0.2μm微孔滤膜进行精滤,得到阿洛西林钠药液。
所述步骤S2制备阿洛西林钠的产率达到97%。
本发明注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,包括以下步骤:
S3-1:将装有所述步骤S2制备阿洛西林钠药液的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上,开启干燥箱制冷机,对药液进行降温,使药液从室温降至-35℃,并保温2小时,待药液完全冻结实,预冻干过程结束,得到半成品,改善了药物的含量和各组分物质的稳定性;
S3-2:开启真空泵抽真空,对半成品进行进一步冷冻干燥,真空度为10帕;
S3-3:进行第一次升温,使半成品逐渐升温至-10℃,保温8小时;
S3-4:进行第二次升温,使半成品逐渐升温至-5℃,保温2小时,使半成品中的水分完全冻干;
S3-5:进行第三次升温,使半成品逐渐升温至26℃,并保温2小时,避免了直接出箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏,而且进一步改善了药物的含量和各组分物质的稳定性,出箱前升温至室温温度环境下保温,保证药物出箱前的稳定性和出箱后的适应性;
S3-6:进行压力试验合格后,压全胶塞,出箱,冻干结束,得到注射用阿洛西林钠冻干粉。
S3-7:扎铝盖、灯检、包装后入库。
实施例二和实施例三
参见表1,实施例二和实施例三与实施例一的区别在于,将所述步骤S1-1物料准备中的氨苄西林三水合物、二氯甲烷、三乙胺和咪唑酰氯的添加含量替换为表1中所示重量份,其他步骤过程均实施例一相同。
表1 步骤S1-1物料准备中的不同组分添加量
实施例四和实施例五
参见表2,实施例四和实施例五与实施例一的区别在于,将所述步骤S3-1至S3-5中的降温温度和保温时间、第一次升温温度和保温时间、第二次升温温度和保温时间、第三次升温温度和保温时间以及真空度替换为如表2所示中的数值,其他步骤过程均实施例一相同,并且对所得成品在室温条件下继续进行稳定性研究,结果如表2中所示,与现有技术相比,本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺,在密闭容器制取药品,保证药物不易氧化变质,克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题,所得到的注射用阿洛西林钠冻干粉品质高,稳定性好,成品含水量低,保存期限达到30个月以上,特别是实施例一的工艺条件下,所得注射用阿洛西林钠冻干粉的稳定性最好,保存期限可达36个月。
表2 注射用阿洛西林钠冻干粉的不同制备工艺条件及其保存期限
本发明提供的阿洛西林钠制备方法,操作简单,适于推广,得到的阿洛西林钠产率高,品质高,稳定性好,临床使用安全性高;且本发明提供的注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,通过对保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制,以及多层过滤的控制等,使得到的注射用阿洛西林钠冻干粉稳定性好,提高临床使用安全性。
应该理解以上的叙述对于如权利要求所阐述的本发明仅仅是示例和说明性的,并非对其加以限制。根据本文所披露的本发明内容,本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。应该指出的是本发明和实施例仅应被看做为示例,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿洛西林酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1-1:物料准备:按重量份计算,称取氨苄西林三水合物35-45份、二氯甲烷500-560份、三乙胺8-15份和咪唑酰氯12-20份;
S1-2:在反应容器中加入氨苄西林三水合物和二氯甲烷,搅拌均匀;
S1-3:冷却反应容器中的药液至10~13℃,加入三乙胺,搅拌至固体全部溶解;
S1-4:控制药液温度为3~5℃,加入咪唑酰氯,调节pH至7~8.5,反应1~1.5小时;
S1-5:将反应液过滤、萃取;
S1-6:冷却反应液至3~5℃,调节pH至3~4,析出沉淀物;
S1-7:将沉淀物取出,进行洗涤和真空干燥,获得阿洛西林酸。
2.如权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法,其特征在于,所述步骤S1-1物料准备过程中,按重量份计算,称取氨苄西林三水合物40份、二氯甲烷532份、三乙胺11.6份、咪唑酰氯16份。
3.如权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法,其特征在于,所述步骤S1-4制备过程中,使用三乙胺调节pH至7~8.5。
4.如权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法,其特征在于,所述步骤S1-6制备过程中,使用盐酸调节pH至3~4。
5.一种阿洛西林钠的制备方法,包括步骤S1制备阿洛西林酸和步骤S2制备阿洛西林钠,其特征在于,所述步骤S1制备阿洛西林酸包括以下步骤:
S1-1:物料准备:按重量份计算,称取氨苄西林三水合物35-45份、二氯甲烷500-560份、三乙胺8-15份和咪唑酰氯12-20份;
S1-2:在反应容器中加入氨苄西林三水合物和二氯甲烷,搅拌均匀;
S1-3:冷却反应容器中的药液至10~13℃,加入三乙胺,搅拌至固体全部溶解;
S1-4:控制药液温度为3~5℃,加入咪唑酰氯,调节pH至7~8.5,反应1~1.5小时;
S1-5:将反应液过滤、萃取;
S1-6:冷却反应液至3~5℃,调节pH至3~4,析出沉淀物;
S1-7:将沉淀物取出,进行洗涤和真空干燥,获得阿洛西林酸;
所述步骤S2制备阿洛西林钠包括以下步骤:
S2-1:将步骤S1制备阿洛西林酸分散在注射用水中,冷却药液至6~9℃;
S2-2:加入氢氧化钠溶液,调节pH值至呈碱性;
S2-3:加入药用活性炭,搅拌均匀,过滤除去药用活性炭。
6.如权利要求5所述的阿洛西林钠的制备方法,其特征在于,所述步骤S2-2制备过程中,调节pH值至7.0~8.0。
7.如权利要求5所述的阿洛西林钠的制备方法,其特征在于,所述步骤S2-3制备过程中,先后依次经过0.8μm微孔滤膜进行粗滤脱炭,和经过0.2μm微孔滤膜进行精滤脱炭。
8.一种注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法,其特征在于,包括如权利要求5所述的阿洛西林钠的制备方法,还包括以下步骤:
S3-1:将所述步骤S2得到的阿洛西林钠药液降温至-35~-40℃,并保温2~4小时;
S3-2:开启真空泵抽真空,真空度为10~15帕;
S3-3:进行第一次升温,逐渐升温至-10~-6℃,保温8~10小时;
S3-4:进行第二次升温,逐渐升温至-5~0℃,保温2~4小时;
S3-5:进行第三次升温,逐渐升温至26~30℃,保温2~4小时。
9.一种阿洛西林酸,其特征在于,由权利要求1所述的阿洛西林酸的制备方法制得。
10.一种注射用阿洛西林钠冻干粉,其特征在于,由权利要求8所述的注射用阿洛西林钠冻干粉的制备方法制得。
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Legal Events
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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