CN104473966A - 产生电流的颗粒及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了产生电流的颗粒及其用途。具体地说，公开了一种用于治疗过度出汗或者更具体地说用于治疗多汗症的方法中的组合物，它包含电偶颗粒。所述电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，所述第一导电材料和所述第二导电材料均露出于所述颗粒的表面上，所述颗粒的粒度为10纳米至100微米，所述第二导电材料占所述颗粒总重的0.01重量％到10重量％，并且所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少为0.2V。

Description

产生电流的颗粒及其用途
本发明专利申请是2008年9月17日提交的发明名称为“产生电流的颗粒及其用途”、公开号为WO2009/045720、国家申请号为200880117510.X的PCT国际专利申请中国国家阶段的分案申请。
发明背景
在离子导入贴片装置中使用电偶作为电源是本领域熟知的。参见例如美国专利Nos.5,147,297、5,162,043、5,298,017、5,326,341、5,405,317、5,685,837、6,584,349、6,421,561和6,653,014，以及美国专利申请2004/0267237和2004/0138712。电偶由不同的金属制成，例如锌施主电极和氯化银对电极。当身体组织和/或流体与电流***形成完整电路时，由这些电偶中的某种电偶供电的离子导入贴片装置自动启动而产生电流。这些装置通常应用于人体来提供预期的有益效果，例如电刺激、加速愈合或抗微生物治疗。
虽然前述作为药物递送装置的电贴片是可用的治疗产品，但是其使用可能比较麻烦，并且制造昂贵。本发明目的在于通过设置电偶颗粒(galvanic particulates)来克服这些缺点。
发明内容
在一个方面，本发明的特征在于提供一种电偶颗粒，其包含第一导电材料和第二导电材料，其中所述第一导电材料和所述第二导电材料均露出于所述颗粒的表面上，其中所述颗粒的粒度为约10纳米至约100微米，其中所述第二导电材料包含所述颗粒总重的约0.01重量％到约10重量％，并且其中所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少约0.2V。
在另一方面，本发明的特征在于提供一种制作本发明的电偶颗粒的方法，所述电偶颗粒通过使所述第一导电材料的颗粒与包含所述第二导电材料的盐溶液接触来制作。
在另一方面，本发明的特征在于提供一种包含本发明的颗粒和可生物吸收聚合物的可摄入组合物。
在另一方面，本发明的特征在于提供一种口服剂型，其包含本发明的颗粒和药用载体。
在另一方面，本发明的特征在于提供一种通过口服本发明的颗粒治疗肠胃疾病的方法。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另有指明，否则百分比是指重量百分比(即％(W/W))。
定义
“产品”的意思是在成品包装形式中包含电偶颗粒(或含电偶颗粒的组合物)的产品。在一个实施例中，产品包含指导用户摄入、局部涂敷或以其它方式施用电偶颗粒或组合物(例如用于治疗皮肤病症)的用法说明。这样的用法说明可印刷在产品外部、标签插页或任何其它包装上。
在一个方面，本发明的特征在于促进电偶颗粒或包含本发明的电偶颗粒的组合物的预期使用。“促进”的意思是促销、宣传和推销。促销的实例包括但不限于关于产品或在商场、杂志、报纸、广播、电视、互联网等中作出的文字、视像或口头陈述。
如本文所用，“药用”意思是该术语描述的成分适用于其预期用途(例如合适的摄入或与皮肤或粘膜接触)而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏、变应性反应等。
如本文所用，“安全有效量”意指大至足以达到所期望程度的理想效果但又低至足以避免严重副作用的成分或组成物的量。该成分或组成物的安全有效量将根据正在治疗的部位、最终使用者的年龄、治疗的疗程和性质、所用的特定成分或组成物、所用的特定药用载体等因素而改变。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗法”意思是病症(例如皮肤、粘膜或指/趾甲病症)的治疗(例如减轻或消除症状和/或治愈)和/或防止或抑制。在一个实施例中，对需要这样的治疗的受试者(例如人)局部或全身施用电偶颗粒。在一个实施例中，电偶颗粒用于包括脊椎动物(哺乳动物、鸟、鱼、爬行动物和两栖动物，其中哺乳动物包括人类)、昆虫、植物、微生物(例如细菌、真菌和病毒)在内的活有机体以产生效用(即用于对其进行治疗、增进健康、治愈、消除和/或减少其数量)。
电偶颗粒
本发明的电偶颗粒包括第一导电材料和第二导电材料，其中第一导电材料和第二导电材料均露出于颗粒表面上。在一个实施例中，电偶颗粒包括第一导电材料，并且颗粒表面由第二导电材料部分地涂覆。
在一个实施例中，电偶颗粒通过涂覆法制作，其中第二导电材料的重量百分比为颗粒总重的约0.001重量％到约20重量％，例如为颗粒总重的约0.01重量％到约10重量％。在一个实施例中，第二导电材料的涂层厚度可从单原子到几百微米不等。在又一个实施例中，电偶颗粒表面包含约0.001％到约99.99％，例如约0.1％到约99.9％的第二导电材料。
在一个实施例中，电偶颗粒通过非涂覆法(例如一起通过烧结、印刷或机械加工第一和第二导电材料来形成电偶颗粒)制作，其中第二导电材料包含颗粒总重的约0.1％到约99.9％，例如颗粒总重的约10％到约90％。
在一个实施例中，电偶颗粒足够细小，以使其在贮存期间可悬浮在半固体组合物中。在又一个实施例中，其为扁平和/或细长形状。电偶颗粒的扁平和细长形状的优点包括较低的表观密度，和因此在局部用组合物中更好的漂浮/悬浮能力，以及在生物组织上更好的覆盖，导致经过生物组织(例如皮肤或粘膜薄膜)的更宽和/或更深的电偶电流。在一个实施例中，电偶颗粒的最长尺度为至少这样的颗粒的最短尺度的两倍(例如至少五倍)。
电偶颗粒可以是任何形状，包括但不限于球形或非球形颗粒或细长或扁平形状(例如圆柱状、纤维状或薄片状)。在一个实施例中，电偶颗粒的平均粒度为约10纳米至约500微米，例如约100纳米至约100微米。粒度的意思是沿至少一个方向的最大尺寸。
在一个实施例中，当使用涂覆法制作电偶颗粒时，电偶颗粒包含至少90重量％，例如至少95重量％，或至少99重量％的导电材料(例如第一导电材料和第二导电材料)。
第一导电材料/第二导电材料组合的实例包括(通过“/”符号表示金属的氧化但基本上不可溶解的形式)但是不限于锌-铜、锌-铜/卤化铜、锌-铜/氧化铜、镁-铜、镁-铜/卤化铜、锌-银、锌-银/氧化银、锌-银/卤化银、锌-银/氯化银、锌-银/溴化银、锌-银/碘化银、锌-银/氟化银、锌-金、锌-碳、镁-金、镁-银、镁-银/氧化银、镁-银/卤化银、镁-银/氯化银、镁-银/溴化银、镁-银/碘化银、镁-银/氟化银、镁-碳、铝-铜、铝-金、铝-银、铝-银/氧化银、铝-银/卤化银、铝-银/氯化银、铝-银/溴化银、铝-银/碘化银、铝-银/氟化银、铝-碳、铜-银/卤化银、铜-银/氯化银、铜-银/溴化银、铜-银/碘化银、铜-银/氟化银、铁-铜、铁-铜/氧化铜、铜-碳、铁-铜/卤化铜、铁-银、铁-银/氯化银、铁-银/溴化银、铁-银/碘化银、铁-银/氟化银、铁-金、铁-导电碳、锌-导电碳、铜-导电碳、镁-导电碳和铝-碳。
第一导电材料或第二导电材料也可以是合金，特别是第一导电材料。合金的非限制性实例包括作为第一导电材料的锌、铁、铝、镁、铜和锰合金和作为第二导电材料的银、铜、不锈钢和金合金。
在一个实施例中，由第一导电材料制成的颗粒使用多种导电材料部分涂覆，例如使用第二和第三导电材料部分地涂覆。在又一个实施例中，颗粒包含至少95重量％的第一导电材料、第二导电材料和第三导电材料。在一个实施例中，第一导电材料为锌，第二导电材料为铜，第三导电材料为银。
在一个实施例中，第一导电材料和第二导电材料的标准电极电势差(或简称为标准电位)为至少约0.1伏，例如至少0.2伏。在一个实施例中，构成电偶的材料具有等于或小于约3伏的标准电势差。例如，对于由金属锌和铜构成的电偶，锌(Zn/Zn2+)的标准电势为-0.763V，铜(Cu/Cu2+)的标准电势为+0.337，因此锌-铜电偶的标准电势差为1.100V。相似地，对于镁-铜电偶，镁(Mg/Mg2+)的标准电势为-2.363V，因此标准电势差为2.700V。适用于电偶的一些材料的标准电势值的其它实例为：Ag/Ag+：+0.799V，Ag/AgCl/Cl-：0.222V，Pt/H2/H+：0.000V。铂也可由碳或另一种导电材料代替。参见例如《物理化学》，作者Gordon M.Barrow，第四版，McGraw-Hill Book Company出版，1979年，第626页。
电偶颗粒的制造
在一个实施例中，导电电极通过化学、电化学、物理或机械加工(例如无电沉积、电镀、真空气相沉积、电弧喷涂、烧结、压制、冲压、挤出、印刷和造粒)以及通常用于粉末冶金、电子和医疗装置制造工艺中的其它已知金属涂覆和粉末加工法结合，所述其它已知金属涂覆和粉末加工法例如在《美国金属手册》，第7卷：《粉末金属技术和应用》(由AsmInternational Handbook Committee出版，由Peter W.Lee编辑，1998年，第31-109页，第311-320页)中有所描述。在另一个实施例中，所有导电电极在存在还原剂的情况下依次或同时通过化学还原法(例如无电沉积)制造。还原剂的实例包括包含含磷还原剂(例如在美国专利Nos4,167,416和5,304,403中记载的次磷酸盐)、含硼还原剂和含醛或酮还原剂，例如四氢硼酸钠(NaBH4)(例如US20050175649中记载的)。
在一个实施例中，第二导电电极通过物理沉积，例如喷涂、等离子涂覆、导电墨水涂覆、丝网印刷、浸涂、金属键合、高温高压下轰击颗粒、流化床工艺或真空沉积来沉积或涂覆在第一导电电极上。
在一个实施例中，涂覆法基于置换化学反应，即，使第一导电材料颗粒(例如金属锌颗粒)与包含第二导电材料的溶解盐(例如醋酸铜、乳酸铜、葡萄糖酸铜或硝酸银)的溶液接触。在又一个实施例中，该方法包括使该溶液在第一导电材料(例如锌粉末)上方流动，或流经第一导电材料的堆积粉末。在一个实施例中，盐溶液为水溶液。在另一个实施例中，该溶液包含有机溶剂，例如一元醇、二元醇、甘油或通常药品生产中使用的其它溶剂，以调节第二导电材料到第一颗粒表面上的沉积速率，因此控制所制作的电偶颗粒的活性。
在另一个实施例中，本发明的电偶颗粒可还使用其它材料涂覆，以防止电偶材料在贮存期间劣化(例如由于氧气和水分造成的氧化劣化)，或用于调节电化学反应和控制使用时的电流生成。一种或多种电偶材料上的示例性的涂覆材料为无机或有机聚合物、天然或合成聚合物、可生物降解或可生物吸收聚合物、二氧化硅、玻璃、多种金属氧化物(例如锌、铝、镁或钛氧化物)和低溶解度的其它无机盐(例如磷酸锌)。涂覆法是金属粉末加工和金属颜料生产领域中已知的，例如美国专利公开US5,964,936、U.S.5,993,526、US7,172812、US20060042509A1和US20070172438中记载的那些方法。
在一个实施例中，电偶颗粒以无水形式贮存，例如以干粉或使用粘结剂固定在织物中，或以基本上无水的不导电有机溶剂组合物的形式贮存(例如，溶解在聚乙二醇、丙二醇、甘油、液体有机硅和/或一元醇中)。在另一个实施例中，电偶颗粒嵌入无水载体中(例如在聚合物内部)或涂覆在基底上(例如，作为例如伤口敷料或牙线等保健产品的涂层或在其涂层中)。在又一个实施例中，电偶颗粒被封装在微胶囊、脂质体、胶束组合物中，或嵌入水包油(O/W)或油包水(W/O)类型的乳状液***(例如W/O乳液、W/O油膏或O/W霜)以及自乳化组合物的亲脂相中，以实现自身寿命稳定性，延迟电偶颗粒的活化或延长电偶颗粒的作用。
电偶颗粒也可压制到片剂中、掺入片剂包衣薄膜中的聚合物组合物内、掺入硬或软明胶胶囊或掺入蜡材料(例如用于栓剂中)或聚合物内(例如在用于植入产品中或用于牙箍和牙刷中的生物相容聚合物中的生物可吸收聚合物内)。用于微胶囊中的涂层(外壳)材料可具有肠溶性(例如在酸性条件下不可溶，并且仅在暴露于pH值接近或等于中性pH值的介质时可溶)，或对于水和溶质分子以及离子具有pH敏感渗透性或可生物降解或可生物吸收。
组合物和产品
电偶颗粒在应用中具有很多用途，并且可用于很多应用于人类和动物的消费及医疗产品中，所述医疗产品例如为可摄入的组合物(例如片剂和溶液)、局部用组合物(例如霜、露、凝胶、香波、清洁剂、粉末贴片、绷带和涂敷于皮肤或粘膜薄膜的面膜)、衣服(例如贴身衣、内衣、胸罩、衬衣、底裤、连裤袜、袜子、帽子、面罩、分指手套和连指手套)、亚麻制品(例如毛巾、枕巾或枕套和床单)和个人和医疗产品(例如用于家用和临床装置的消毒产品、用于植物的杀菌剂)以及装置(例如牙刷、牙线、牙周植入物或嵌入物、牙箍、关节围垫/支撑、颊面贴片、例如隐形眼镜的眼睛***物/植入物、鼻腔植入物或嵌入物和隐形眼镜清洁产品、伤口敷料、尿布、卫生巾和抹布、止血棉、直肠和***栓剂以及医疗装置上的电偶颗粒涂层或嵌入表面和期望抗微生物或其它有益效果的其它表面)。下面进一步讨论多种这样的组合物和产品。
在一个实施例中，电偶颗粒引起某些理想的生物学反应，该生物学反应便于隔膜病症(例如由电流经过皮肤、肠或粘膜引起和/或增强活性剂的递送)的治疗。在一个实施例中，电偶颗粒提供多种作用机制，以治疗病症，例如通过离子导入疗法和/或电渗析增强活性剂的递送，并且提供电刺激来治疗所接触的组织(例如用于促进血液循环或其它有益效果)。
“活性剂”的意思是对隔膜和周围组织(例如能够对人体施加生物效应的物质)具有美容或治疗作用的化合物(例如合成化合物或从自然来源分离的化合物)，例如治疗药品或美容剂。这样的治疗药品的实例包括小分子、肽、核酸材料和营养物质，例如矿物质和提取物。载体中活性剂的量取决于活性剂和/或组合物或产品的预期用途。在一个实施例中，包含电偶颗粒的组合物还包含安全有效量的活性剂，例如为组合物的约0.001到约20重量％，例如约0.01到约10重量％。
电偶颗粒可与活性剂(例如抗微生物剂、抗炎剂和止痛药)结合，以提高或增强活性剂的生物学效果或治疗效果。在另一个实施例中，电偶颗粒也可与其它物质结合，以提高或增强电偶颗粒的活性。可提高或增强电偶颗粒活性的物质包括但不限于有机溶剂(例如醇类、甘醇类、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇)、表面活性剂(例如非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和聚合物型表面活性剂)和水溶性聚合物。例如，本发明的电偶颗粒可使用合成或天然聚合物形成缀合物或组合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白质、多糖类、多种分子量的透明质酸、透明质酸类似物、多肽和聚乙烯醇。
在一个实施例中，该组合物包含螯合剂或螯合试剂。螯合剂的实例包括但不限于例如甘氨酸等氨基酸、乳铁蛋白、依地酸盐、柠檬酸盐、喷替酸盐、缓血酸胺、吸着物、去铁草酰胺、它们的衍生物以及它们的混合物。可用螯合剂的其它实例公开于在美国专利No.5,487,884和PCT公开Nos.91/16035和91/16034。
电偶颗粒的使用方法
在一个实施例中，电偶颗粒用于通过直接将电偶颗粒涂敷到需要该治疗的身体目标位置来提供预期治疗性电刺激作用(例如身体的局部或体内)，该身体目标位置例如包括软组织(例如皮肤、粘膜、上皮组织、伤口、眼睛及其周围组织、软骨和其它肌肉骨骼组织，例如韧带、腱或半月板)、硬组织(例如骨骼、牙齿、甲床或毛囊)和软组织-硬组织结合部(例如围绕涉及牙周区域的牙齿、骨骼或关节软组织的导电组织)。
这样的治疗效果包括但不限于抗微生物作用(例如抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫的作用)；抗炎作用，包括但不限于表面或深层组织(例如减轻或消除软组织浮肿或发红)；消除或减轻疼痛、疥疮或其它不适感(例如头疼、刺痛或麻木)；促进软和硬组织再生或愈合；调节干细胞分化和组织生长发育，例如调节组织生长(例如提高指甲的生长速率或促进由于脱发造成的掉发的再生)或增加软组织体积(例如增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白)；促进细胞新陈代谢或改善身体外观(例如影响身体外形或形状)；和促进血液或淋巴循环。
本领域技术人员应当知道，使用合适的已知并且通常可接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验具有预测用于治疗或防止给定病症的成分、组合物或产品的能力。本领域技术人员还应当知道，在健康患者和/或患有给定病症或疾病的患者中进行的人类临床试验包括人体首次使用(first-in-human)、剂量范围和效果试验可根据临床医学领域中熟知的方法完成。
可摄入组合物
可用于本发明的可摄入组合物涉及适用于由需要这样的治疗的哺乳动物，例如人类的组合物。在一个实施例中，该组合物包含安全有效量的(i)电偶颗粒和(ii)药用载体。
在一个实施例中，本文的可摄入组合物每剂量单位(例如片、胶囊、粉末、注射剂、一茶匙的量)包含递送如上所述有效剂量所需的电偶颗粒和/或活性剂的量。在一个实施例中，本文的可摄入组合物每单位剂量单位包含约1mg到约5mg的电偶颗粒和/或活性剂，例如从约50mg到约500mg，并且可以1mg/kg/天到约1g/kg/天，例如约50到500mg/kg/天的剂量给药。但是剂量可根据患者需要、正在治疗的病症的严重性和正使用的电偶颗粒而改变。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。在一个实施例中，这些组合物为单元型制剂，例如为片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液或悬浮液以及滴剂。
在一个实施例中，该组合物以片剂提供，例如包含1、5、10、25、50、100、150、200、250、500和/或1000毫克电偶颗粒和/或活性剂，以根据症状对待治疗患者的剂量进行调节。该组合物可以每天1到4次的服用方法给药。有利地，该组合物可以用单一日剂量给药，或将总日剂量分为每天两次、三次或四次给药。
给药的最佳剂量不难由本领域技术人确定，并且根据所用特定的电偶颗粒和/或活性剂、给药方式、制作强度和正在治疗的疾病/病症的进展改变。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
包含本文描述的本发明的一种或多种电偶颗粒类型的可摄入组合物可根据传统药用复合技术通过紧密地混合电偶颗粒与药用载体制作。该载体可根据制剂类型采用多种形式。因而对于液体制剂，例如悬浮液、特效药液和溶液，合适的载体和添加剂包括但不限于水、乙二醇、酒精、硅树脂、蜡、芳香剂、缓冲液(例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、葡萄糖酸盐缓冲液)、防腐剂、稳定剂、染色剂等；对于固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、分离剂等。固体口服制剂还可使用例如糖、可溶聚合物薄膜、不溶但是溶质可渗透聚合物薄膜包覆。口服制剂还可使用肠溶衣包覆，该肠溶液在酸性胃液环境中不可溶，但是在肠中可溶，因为pH值变为中性而调节了电偶颗粒作用的主要位置。对于产品贮藏和稳定性，电偶颗粒最好保存在无水或相对不导电的状态或隔室中。
对于制备例如片剂等固体组合物，电偶颗粒与药用载体和其它药用稀释剂混合，以形成包含电偶颗粒均匀混合物的固体预制剂组合物，该固体该药用载体为例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶等传统制造片剂的成分。这些预制剂组合物之称为均匀，说的是电偶颗粒遍及该组合物均匀分散，以使该组合物可容易地再分为等效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后可将该固体预制剂组合物再分为上述类型的单位剂型。可以涂覆该新组合物的片剂或丸剂或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
(a)肠胃疾病治疗可摄入组合物
在一个实施例中，包含电偶颗粒的可摄入组合物用于治疗胃肠疾病，例如溃疡、痢疾和胃肠疼痛。
在一个实施例中，电偶颗粒可与已知用于治疗痢疾的活性剂结合，该活性剂包括但不限于：铋(例如碱式水杨酸铋)、洛哌丁胺、二甲基硅油、硝唑尼特、环丙沙星和利福昔明及其盐和前体药物(例如酯)。
在一个实施例中，电偶颗粒可与已知用于治疗消化性胃溃疡的活性成分结合，该活性成分包括但不限于：兰索拉唑、萘普生、埃索美拉唑、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和奥美拉唑及其盐和前体药物。
在一个实施例中，电偶颗粒可与已知用于治疗腹内感染的活性剂结合，该活性包括但不限于：莫西沙星、环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素、厄他培南；头孢吡肟、头孢西丁、西司他丁、亚胺培南；头孢曲松、克拉维酸和替卡西林以及其盐和前体药物。
(b)疼痛治疗可摄入组合物
在一个实施例中，可摄入组合物包含用于治疗疼痛(例如喉咙痛)的电偶颗粒。口服剂型可以是但不限于锭剂或液体。电偶颗粒可与已知用于治疗喉头炎的活性剂结合，该活性剂包括但不限于：对乙酰氨基酚、右美沙芬、右美沙芬、伪麻黄碱、扑尔敏、伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚、多西拉敏、锌和布洛芬及其盐和前体药物。
(c)口服补充剂可摄入组合物
在一个实施例中，可摄入组合物包含用作口服补充剂或口服补充剂的添加物的电偶颗粒。口服剂型可以是但不限于锭剂、片剂、薄膜衣片、粉末或液体。电偶颗粒可以与维生素和矿物质补充剂结合，该补充剂包括但不限于：磷酸氢钙、氧化镁、氯化钾、微晶纤维素、抗坏血酸(维生素C)、反丁烯二酸亚铁、碳酸钙、DL-α-生育酚醋酸酯(维生素E)、***树胶、抗坏血酸棕榈酸酯、β胡萝卜素、BHT、泛酸钙、硬脂酸钙、三氯化铬、柠檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铜、氰钴胺(维生素B12)、钙化醇(维生素D)、叶酸、明胶、羟丙甲纤维素、叶黄素、番茄红素、硼酸镁、硬脂酸镁、硫酸镁、烟酰胺、硫酸镍、植物甲萘醒(维生素K)、碘化钾、盐酸吡哆素(维生素BB6)、核黄素(维生素B2)、二氧化硅、钠铝硅酸盐、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、钒酸钠、钼酸钠、硒酸钠、山梨酸、氯化亚锡、蔗糖、硝酸硫胺(维生素B1)、二氧化钛、磷酸钙、维生素A乙酸酯(维生素A)和氧化锌及其盐和前体药物。
另外，在一个实施例中，电偶颗粒的金属组分可用作原位产生的矿物质补充剂，例如原位转化为锌离子的金属锌。
皮肤局部用药组合物
在一个实施例中，可用于本发明的局部用药组合物涉及包含电偶颗粒的组合物，该电偶颗粒适用于对哺乳动物皮肤，例如人类皮肤给药。在一个实施例中，该组合物包含安全有效量的(i)电偶颗粒和(ii)药用载体。
该组合物可制成多种产品，该产品包括但不限于免洗产品(例如露、霜、凝胶、棒剂、喷剂和软膏)、皮肤清洁产品(例如液体洗剂、固体条剂和)、护发产品(例如香波、护发素、喷雾和摩丝)、刮胡膏、成膜产品(例如面膜)、化妆品(例如粉底、眼线和眼影)、除臭剂和止汗剂等。这些产品可包含多种类型的药用载体形式，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、凝胶和固体载体形式，乳液例如为微米乳液和纳米乳液。其它产品形式可通过本领域普通技术人员配制。
在一个实施例中，该组合物或产品用于治疗皮肤病症。这样的治疗方法的实例包括但不限于：粉刺治疗(例如黑头和白头)、酒糟鼻、囊肿和皮肤的其它微生物感染；减少可见的皮肤老化迹象(例如皱纹、松垂、灰黄和老年斑)；紧致皮肤；增加皮肤弹性；毛囊炎和须部假性毛囊炎；平衡油脂护理(例如去油或油性/发亮皮肤外观抑制或控制)；色素调节(例如减轻色素沉着过度，如雀斑、黄褐斑、光化性老年斑、老年斑、炎症后过度黑素沉着病、Becker痣和面部黑色素沉着或增加淡色皮肤色素沉着)；毛发生长抑制(例如腿部皮肤)或促进毛发生长(例如关于头皮)；以及皮炎治疗(例如遗传性过敏性、接触性或溢脂性皮炎)、眼睛下部的黑眼圈、妊娠纹、脂肪团块、过渡出汗(例如多汗)和/或牛皮癣。
(a)局部用抗痤疮/抗酒糟鼻组合物
在一个实施例中，该组合物或产品包含抗痤疮和/或抗酒糟鼻的活性剂。抗痤疮和抗酒糟鼻的实例包括但不限于：维甲酸类，例如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他佐罗汀、壬二酸和视黄醇；水杨酸；过氧化苯甲酰；间苯二酚；硫；磺胺醋酰；尿素；抗生素，例如四环素、克林霉素、甲硝唑和红霉素；抗炎剂，例如皮质类固醇(例如氢化可的松)、布洛芬、萘普生和酮洛芬；以及咪唑类，例如酮康唑和二氯苯基咪唑二氧戊环；及其盐和前体药物。抗痤疮剂的其它实例包括精油、α-红没药醇、甘草酸二钾盐、樟脑、β-葡聚糖、尿囊素、龙牙草、例如大豆异黄酮等黄酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合剂、例如银和铜离子等脂肪酶抑制剂、水解植物蛋白、氯、碘、氟无机离子及氯、碘、氟非离子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂例如ArlasilkTM磷脂(CDM,SV,EFA,PLN)和GLA(Uniqema,ICI Group of Companies,Wilton,UK)。
(b)局部用抗衰老组合物
在一个实施例中，该组合物或产品包含抗衰老剂。合适的抗衰老试剂的实例包括但不限于：无机遮光剂，例如二氧化钛和氧化锌；有机遮光剂，例如甲氧基肉桂酸辛酯；维甲酸类；二甲氨基乙醇(DMAE)、含铜肽、例如维生素E、维生素A、维生素C和维生素B等维生素和例如抗坏血酸二葡糖苷和维生素E醋酸酯或棕榈酸酯；α水杨酸及其前体，例如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、α-羟丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、阿卓乳酸、α-羟基异戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、D-葡萄七酮并-1,4-内酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、葡萄糖酸内酯、葡糖醛酸内酯、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、黏酸、丙酮酸、葡萄糖二酸、糖质酸-1,4-内酯、酒石酸和丙醇二酸；β-水杨酸，例如β-羟基丁酸、β-苯基乳酸和β-苯基丙酮酸；四羟丙基乙二胺、N,N,N',N'-四(2-羟乙基)乙二胺(THPED)；以及植物提取物，例如绿茶、大豆、乳蓟、海藻、芦荟、圆当归、苦橙、咖啡、黄连、西柚、茯苓、金银花、薏苡、紫草根、桑椹、芍药、葛根、大米和红花；及其盐和前体药物。
(c)局部用脱色素组合物
在一个实施例中，该组合物或产品包含脱色素试剂。合适的脱色素试剂的实例包括但不限于：大豆异黄酮；类视黄醇，例如视黄醇；曲酸；曲酸二棕榈酸酯；对苯二酚；熊果苷；氨甲环酸；维生素，例如烟酸和维生素C；壬二酸；亚麻酸和亚油酸；placertia；甘草、甘草；以及提取物，例如春黄菊和绿茶；及其盐和前体药物。
(d)局部用抗银屑病药组合物
在一个实施例中，该组合物或产品包含抗银屑病活性剂。抗银屑病活性剂的实例(例如用于皮脂溢性皮炎治疗)包括但不限于皮质类固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、卤贝他索丙酸酯、曲安奈德、***、氟轻松醋酸酯、氟轻松、哈西奈德、曲安西龙醋酸酯、氢化可的松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、阿氯米松双丙酸酯、氟氢缩松、糠酸莫米松、甲泼尼龙)、甲氨蝶呤、环孢菌素、卡泊三醇、蒽林、页岩油及其衍生物、二氯苯基咪唑二氧戊环、酮康唑、柏油、水杨酸、1-氧-2-巯基吡啶锌、硫化硒、氢化可的松、硫、薄荷醇和盐酸普莫卡因及其盐和前体药物。
(e)其它成分
在一个实施例中，组合物或产品包含作为活性剂的植物提取物。植物提取物的实例包括但不限于龙牙草、大豆、野生大豆、燕麦片、芦荟、越橘、金缕梅、赤杨、山金车酊、茵陈蒿、细辛根、桦树、金盏花、春黄菊、东川芎、聚合草、茴香、五倍子、山楂、鱼腥草、金丝桃、枣、猕猴桃、甘草、木兰、橄榄、胡椒薄荷、黄蘖、鼠尾草、日本纹竹、天然异黄酮类、大豆异黄酮和天然精油。
在一个实施例中，该组合物或产品包含缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、葡萄糖酸盐缓冲液或凝胶试剂、增稠剂或聚合物。
在一个实施例中，该组合物或产品包含芳香剂，可有效用于减小压力、镇静和/或影响睡眠，例如薰衣草和春黄菊。
粘膜局部用药组合物
在一个实施例中，可用于本发明的局部用药组合物涉及包含电偶颗粒的组合物，该电偶颗粒适用于施用到粘膜，例如口腔粘膜、直肠粘膜和***粘膜。在一个实施例中，该组合物包含安全有效量的(i)电偶颗粒和(ii)药用载体。
该组合物可制成多种产品，以应用到粘膜上，所述制品包括但不限于***霜、止血垫、栓剂、牙线、漱口水、牙膏。其它产品形式可由本领域普通技术人员配制。
在一个实施例中，该组合物或产品用于治疗粘膜病症。该治疗的实例包括但不限于***念珠菌病和***病、生殖器和口腔疱疹、唇疱疹、口腔溃疡、口腔卫生、牙周病、牙齿美白、口臭、防止生物膜附着和粘膜的其它微生物感染。
电偶颗粒可加到用于治疗念珠菌病的组合物中，该组合物的活性剂例如包括但不限于：噻康唑；克霉唑；和制霉菌素。
电偶颗粒可加到用于治疗细菌性***病的组合物中，该组合物的活性剂例如包括但不限于盐酸克林霉素和甲硝唑。
电偶颗粒可加到用于治疗牙周病的组合物中，该组合物的活性剂例如包括但不限于米诺环素。
用于治疗伤口和疤痕的组合物
在一个实施例中，电偶颗粒被加到伤口敷料和绷带中，以提供电治疗，促进愈合并且防止伤疤痕。在一个实施例中，伤口渗液和/或伤口清洗溶液用于包含电偶颗粒的伤口敷料/绷带，以(i)递送预结合到伤口敷料/绷带中的活性剂和/或(ii)产生有益的电化学金属离子，随后将该有益的金属离子递送到伤口中和/或(iii)使用治疗电流治疗伤口，该治疗电流可促进血液循环、促使组织免疫应答和/或抑制组织炎症，这可导致加速愈合并且减少疤痕。
在一个实施例中，该组合物或产品包含通常用于局部伤口和疤痕治疗的活性剂，例如局部用抗生素、防腐剂、促进伤口愈合剂、局部用抗真菌药和抗炎剂。
抗真菌药的实例包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、丝他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、二氯苯基咪唑二氧戊环、灰黄霉素及其药用盐和前体药物。在一个实施例中，抗菌药为芦荟、烯丙胺或其混合物。
抗生素(或消毒剂)的实例包括但不限于莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1氧氟沙星、四环素(盐酸氯四环素、盐酸氧四环素和盐酸四环素)、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、酚、季铵化合物、茶树油及其药用盐和前体药物。
防腐剂包括但不限于洗必太盐，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、双咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙磺酸氯已定和盐酸氯已定。也可使用其它阳离子防腐剂，例如烷基苄基二甲基氯化铵、氯化苄乙氧铵、三氯碳酰苯胺、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶鎓、甲苄索氯铵。其它防腐剂包括但不限于：卤代酚醛树脂化合物，例如2,4,4',-三氯-2-羟基二苯基酯(三氯生)；对氯间二甲苯酚(PCMX)；和短链醇类，例如乙醇、丙醇等。在一个实施例中，一元醇处于低浓度(例如小于载体的10重量％，如小于载体的5重量％)，以使其不会造成隔膜的过度干燥。
用于例如疱疹和肝炎的病毒感染的抗病毒剂的实例包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普达非洛、足叶草脂、α干扰素、阿昔洛韦、泛昔洛韦、reticulos(抗HIV病毒药物)和西多福韦及其盐和前体药物。
抗炎剂的实例包括但不限于合适的甾族抗炎剂，例如皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基去炎松α甲基***、磷酸***、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、***、脱氧米松、醋酸去氧皮质酮、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟强的松)、氟氢缩松、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、醋酸双氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯***、乙酸氯***、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟甲去氧***龙、氟培龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲***、帕拉米松、氢化***、***、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化***及其盐和前体药物。在一个实施例中，用于本发明中的甾族抗炎剂为氢化可的松。可用于本发明的组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。
伤口愈合促进剂的实例包括重组人类血小板生长因子(PDGF)和其它生长因子、酮舍林、伊洛前列素、***素E1和透明质酸、例如甘露糖6磷酸等去疤剂、止痛剂、麻醉剂、例如敏乐啶等促进毛发生长剂、例如盐酸依氟鸟氨酸等毛发抑制剂、降压剂、治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学添加剂切除药物、运动病、蛋白质和多肽药物。
身体的微生物感染治疗
在一个实施例中，与用于治疗和防止真菌感染(例如，皮癣菌，例如须毛癣菌)的其它抗真菌活性剂一起或不一起使用的电偶颗粒包括但不限于甲真菌病、孢子丝菌病、甲癣、足癣(脚癣)、股癣(腹股沟癣)、体癣(轮癣)、头癣、花斑癣和假丝酵母感染相关疾病(例如白假丝酵母菌)例如尿布疹、口腔鹅口疮、皮肤和***念珠菌病、生殖器皮疹、马拉色尔氏霉菌感染相关疾病，例如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、溢脂性皮炎和头皮屑。
在另一个实施例中，电偶颗粒和其它抗菌活性剂一起或不一起使用，用于治疗包括但不限于粉刺、蜂窝组织炎、丹毒、小脓疱疹、毛囊炎和疖痈以及急性伤口和慢性伤口(静脉溃疡、糖尿病溃疡和褥疮)。
在另一个实施例中，电偶颗粒与抗病毒活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和防止皮肤和粘膜感染，包括但不限于***、疣、例如感冒疮、口腔溃疡和生殖器疱疹等单纯疱疹病毒感染。
在另一个实施例中，电偶颗粒与抗寄生虫活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和防止寄生虫感染，该感染包括但不限于钩虫感染、虱、疥疮、海水浴疹和血吸虫皮炎。
在一个实施例中，施用颗粒来辅助治疗耳部感染(例如由肺炎链球菌引起的感染)、鼻炎和/或窦炎(例如由流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)和脓毒性咽喉炎(例如由产脓链球菌引起的)。
在一个实施例中，颗粒由动物(例如作为动物饲料)或人(例如作为饮食补充剂)摄入，以有助于防止食源性疾病爆发(例如由食源性病原体，例如空肠弯曲菌、单核细胞增多性李斯特菌、沙门氏杆菌引起)。
耐药微生物
在一个实施例中，本发明的特征在于通过使微生物与包含电偶颗粒的组合物接触来杀死病原体耐药微生物的方法，该电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，其中第一导电材料和第二导电材料露出在颗粒表面，并且其中第一导电材料和第二导电材料的标准电势差为至少约0.2伏。在一个实施例中，所述颗粒的粒度为约10纳米至约1000微米，例如约1微米至约100微米。在一个实施例中，第二导电材料为该颗粒总重的约0.01重量％到约10重量％。在一个实施例中，该耐药微生物为细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。在一个实施例中，颗粒通过鼻喷剂、漂洗溶液或油膏剂施用。
指甲治疗组合物
电偶颗粒也可用于促进指甲生长并且减轻指甲感染或变色。电偶颗粒可加到用于治疗指甲真菌病的组合物中，该组合物的活性成分例如但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、丝他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、二氯苯基咪唑二氧戊环、灰黄霉素及其药用盐和前体药物。电偶颗粒可结合到用于改善指甲外观和感觉的组合物中，该组合物的成分例如但不限于：生物素、泛酸钙、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、烟碱酸胺、氯化钙、库拉索芦荟(叶汁)、丝蛋白、大豆蛋白、过氧化氢、碳酰二胺、绿茶提取物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。
组织培养组合物
在一个实施例中，电偶颗粒可用于减少面部皮肤皱纹的可见程度、减轻萎缩或增加胶原刺激。电偶颗粒也可单独使用，或与本领域熟知的其它组分结合使用，该其它组分例如为皮下注射填料、植入物、牙周植入物、肌内注射剂和皮下注射剂，例如生物可吸收聚合物。例如，电偶颗粒可与胶原和/或透明质酸注射剂结合使用。
在另一个实施例中，电偶颗粒可通过本领域已知技术结合到用于组织工程和器官打印的生物可降解支架。
经皮给药贴片
在一个实施例中，电偶颗粒被加到经皮给药贴片中，以促进活性剂通过离子导入疗法渗透到皮肤中，并且通过电刺激和电产生例如锌离子等有益离子，减轻皮肤刺激。
这样的活性剂的实例包括肽、多肽、蛋白质和包含DNA的核酸材料；以及营养物质。多肽和蛋白质活性剂的实例包括促甲状腺激素释放激素(TRH)、后叶加压素、***释放激素(GnRH or LHRH)、促黑色素细胞激素(MSH)、降钙素、生长激素释放激素(GRF)、胰岛素、***(EPO)、α干扰素、β干扰素、催产素、卡托普利、缓激肽、心钠素、胆囊收缩素、内啡肽、神经生长因子、黑素细胞抑制剂-I、胃泌素拮抗剂、生长抑素、脑磷脂、褪黑激素、疫苗、肉毒素(肉毒神经毒素)、环孢菌素及其衍生物(例如生物活性碎片或类似物)。其它活性剂包括麻醉剂；镇痛药(例如芬太尼及其盐，例如柠檬酸芬太尼)；用于治疗精神障碍、癫痫和偏头痛的药物；用于抑制药物成瘾和滥用的药物；抗炎剂；用于治疗高血压、心血管疾病、胃酸和溃疡的药物；用于激素替代疗法和避孕的药物，例如***和雄性激素；抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和其它抗微生物剂；抗瘤剂、免疫抑制剂和免疫促进剂；以及作用于血液的药物和血液形成坚果油，包括造血剂和抗凝血剂、溶解血栓剂和抗血小板药物。可使用这样的贴片送入体内的其它活性剂包括多种疾病的疫苗，例如流行性感冒、艾滋病、肝炎、麻疹、腮腺炎、风疹、狂犬病、avercella、破伤风、低丙种球蛋白血症、Rh疾病、白喉、肉毒杆菌中毒、蛇咬、黑寡妇蜘蛛咬伤及其它昆虫咬/叮、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、慢性淋巴细胞白血病、细胞巨化病毒(CMV)感染、急性肾移植排异反应、口服脑灰质炎疫苗、肺结核疫苗、百日咳疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、肺炎球菌疫苗和金黄色葡萄球菌。
结合到基底上
电偶颗粒可结合到纤维、无纺织物、水状胶体、粘合剂、薄膜、聚合物和其它基底。产品包括但不限于牙线、牙刷、卫生巾、止血栓、绷带、伤口敷料、固定用敷料、毛刷和衣服上。在一个实施例中，电偶颗粒与组织界面接触。将电偶颗粒涂敷在基底上的方法包括静电喷涂法、机械筛分法、共挤出法、粘合剂喷涂法。
颗粒也可涂覆在医疗植入物或外科手术工具上(例如有助于防止感染)。
实例
下面将通过实例进一步说明本发明，但是本发明不受其限制。
实例1-根据化学置换法制作电偶颗粒
(a)在纯水相介质中：0.1％镀铜的锌电偶颗粒通过将铜化学镀到锌粉上来制造。10g的小于等于45微米的锌粉均匀分布在具有0.22微米过滤器的真空过滤布氏漏斗上。然后将5g醋酸铜溶液均匀倾倒在锌粉上，并允许反应约30秒。然后施加抽气到过滤器上，直到将滤液全部抽出。然后所得粉饼散开，添加10g去离子水，然后吸出。然后在抽吸作用下将10g乙醇添加到该粉末。然后将粉末从过滤器***小心移除，让其在干燥器中干燥。
(b)在包含乙醇的介质中：通过将铜化学镀到锌粉上制造0.1％镀铜-锌电偶颗粒。在玻璃广口瓶中称入10g小于等于45微米的锌粉。将0.61％w/w醋酸铜溶解到200度乙醇中。所得铜溶液为暗蓝色。然后将5g醋酸铜溶液均匀倾倒在锌粉上，并且进行反应，直到铜溶液变清澈。当溶液变清澈时，该反应在室温下持续约48小时。将该组合物均匀分布在具有0.22微米过滤器的真空过滤布氏漏斗上。然后对过滤器施加真空进行抽吸，直到将滤液全部抽出。然后将所得粉饼散开，添加10g去离子水，然后吸出。然后在抽吸作用下将10g乙醇添加到该粉末。然后将粉末从过滤器***小心移除，并让粉末在干燥器中干燥。
(c)在纯水相介质中：使用在实例1(a)中描述的相同方法，不同之处在于用镁粉代替锌粉，通过将铜化学镀到镁粉上来制造约0.1％的镀铜镁电偶颗粒。
(d)在纯水相介质中：使用在实例1(a)中描述的相同方法，不同之处在于使用镁粉代替锌粉并且使用氯化铁溶液代替乳酸铜，通过将铁化学镀到镁粉上来制造约0.1％的镀铜镁电偶颗粒。
实例2-将电偶颗粒涂覆到水胶体基底上
(a)通过粉末筛分法沉积到基底上的涂覆工艺：首先，测量自粘水胶体的表面积，并且根据1.2mg/cm2表面涂层计算所需电偶颗粒的量。将实例1(a)的电偶颗粒放置到#325(45微米)筛中，水胶体片放置在该筛下面。轻轻摇动该筛来在水胶体表面上形成均匀的粉末涂层。将PET隔离衬垫放置在电偶颗粒涂覆的水胶体表面上。在使用前去除隔离衬垫。
(b)通过静电将粉末沉积到基底上的涂覆工艺：使用商购的高电压粉末静电涂覆***(HV粉末涂覆***，购自Caswell,Inc.,Lyons,NewYortk)，演示了通过静电粉末沉积技术将电偶颗粒涂覆到基底上的可行性。电偶颗粒和水胶体材料以及样品制备过程与实例2a的相同。HV粉末涂覆***的电压设定在45kV，压缩空气控制在15psi(磅每英寸)。这种简单且高速的涂覆工艺在水胶体片上形成的电偶颗粒的均匀涂层。
实例3-电偶颗粒防止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酵母和细菌的体外功效。
通过将来自实例1(a)的电偶颗粒悬浮在与8ml熔化的琼脂混合的2ml的47℃无菌蒸馏水中制成包含电偶颗粒的琼脂盘。然后将该混合物倒入100×15mm的培养皿中。将该混合物在培养皿中固化，并且使电偶颗粒固定并且均匀分散在琼脂中。使用无菌木塞穿孔器(内径D＝12.2mm)从包含电偶颗粒的琼脂切出较小的琼脂盘，用于进一步测试电偶颗粒。
将包含浓度为0.5％或1％电偶颗粒的琼脂盘(D＝12.2mm，厚度＝1.2mm)放置在接种有约6log CFU的指示微生物的琼脂板表面上。该板在37℃下温育24小时。使用数字卡尺测量抑制区(盘边缘和明显无生长区域边缘之间的距离)。用多个重复样品进行该测试。结果示出于表1。
表1
*结果为多个重复样品的平均值
这些结果表明电偶颗粒抑制大量微生物，包括耐抗生素细菌(MRSA andMRSE)、酵母(假丝酵母白色念珠菌)和气味产生品种(水生棒杆菌、杰氏棒状杆菌、溶血性葡萄球菌、里拉微球菌、表皮葡萄球菌)。该体外功效显示出电偶颗粒用于伤口感染产品、***健康产品和气味减小产品的前景。
实施例4-与金属盐对照物对比电偶颗粒防止MRSA和白色念珠菌的功 效
包含来自实例1(a)的铜-锌电偶颗粒或浓度为0.1％、0.5％或1％的琼脂盘暴露于微孔板中盐水中的约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃和200rpm下温育24小时。在温育后进行板计数来对可见微生物计数。对数减少定义为温育前和后测试物品种菌的对数差(例如，对于6log的种菌的对数减少6意思是所有种菌被杀死，对于6log的种菌的对数减少3意思是50％的种菌被杀死)。结果示出在下面的表2中。
表2
结果表明，电偶颗粒的抗微生物潜力明显好于金属盐对照物醋酸锌。
实例5-电偶颗粒与铜金属和锌金属粉末的抵抗MRSA和VRE的抗微生 物活性比较
将具有实例1(a)的铜金属粉末、锌金属粉末的琼脂盘或对照物即仅有TSA的琼脂盘接种10e3VRE或10e5MRSA。评估抑制区。记录在表3中的结果表明，1％铜-锌电偶颗粒完全抑制接种物的生长，而对照物、铜金属粉和锌金属粉的琼脂盘显示出不抑制。
表3
实例6-电偶颗粒与醋酸铜和醋酸锌的抵抗白色念珠菌和MRSA的抗微 生物活性比较
在包含实例1(a)的浓度为0.5％的铜-锌电偶颗粒、浓度为0.5％的醋酸锌和浓度为0.1％的醋酸铜的琼脂盘上进行抑制区测试。将这些琼脂盘放置在TSA琼脂表面上，接种6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃下温育24小时。发现0.5％的电偶颗粒对于MRSA和白色念珠菌均显示了明显可见的抑制区。0.5％的醋酸锌显示了较小的抑制区，大约是由0.5％电偶颗粒形成的区的半径的一半。0.1％醋酸铜对于MRSA和白色念珠菌没有显示出任何可见的抑制区。
实例7-通过琼脂盘微孔化验来比较电偶颗粒和醋酸锌及醋酸铜
包含实例1(a)的0.1％的镀铜的锌电偶颗粒或1％的醋酸锌或0.1％的醋酸铜的琼脂盘被暴露于微孔板内盐水中的约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并在37℃、200rpm下温育24小时。在温育后对进行板计数来对可见微生物进行计数。对数减少定义为对测试物品温育前后接种物的对数差。结果示出于下面的表4中。
表4
实例8-电偶颗粒与醋酸锌相比较来评估长期持续效果
包含实例1(a)中描述的电偶颗粒或1％醋酸锌的琼脂盘放置在TSA琼脂表面上，接种约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃下温育24小时(第1天)。在温育之后，观察琼脂盘的抑制区，然后从该微孔板移开，并放置在新接种的TSA微孔板上，使用相同的种菌温育24小时(第2天)。第1天发现，电偶颗粒盘和醋酸锌盘形成抵抗白色念珠菌和MRSA的抑制区，并且由电偶颗粒形成的区大于醋酸锌盘形成的区。但在第2天，仅为包含电偶颗粒的盘显示出可见的抑制区；包含醋酸锌的盘未显示任何抑制作用。这表明电偶颗粒具有持续时间的抗微生物或抑制效果。
实例9-用PHA刺激人类T细胞细胞因子释放的免疫调节作用
实例1(a)的电偶颗粒调节免疫响应的能力由在下面的分析中受T细胞受体(TCR)活性剂植物血凝素(PHA)刺激的人类T细胞激活的减少细胞因子形成的能力示出。
人类T细胞从健康成年男性通过白细胞单采术收集。T细胞通过Ficol梯度与外周血液隔离，并且将细胞在无血清的淋巴细胞生长介质(ExVivo-15,Biowhittaker,Walkersville,MD)中调节到密度为1×106细胞/mL。在存在或不存在测试化合物的情况下，按照公开的方法(Hamamoto Y.等人，实验皮肤病学，第2卷，231-235页，1993年)使用10μg/mL PHA刺激人类T细胞。在37℃下使用5％的CO2温育48小时后，将上清液去除，并且使用市售的多路复用细胞因子检测套件评估细胞因子浓度。结果示出于表7中。
表7
(其中IL-2＝白介素-2(细胞因子))
发现电偶颗粒能够调节由T细胞刺激引起的炎性介质的释放。而且，抗炎活性大于单独的铜金属粉末、锌金属粉末、铜离子(醋酸铜(II))或锌离子(氯化锌)。
实例10-NF-kB活性的抑制
核因子kβ(NF-kB)为结合到前发炎反应基因的启动子区上的NF-kB结合点的转录因子，该基因启动子例如为COX-2和一氧化氮合酶(iNOS)(Bell S等人(2003)《细胞信号》；15(1):1-7)。NF-kB涉及通过刺激前发炎反应蛋白，例如环氧化酶-2(COX-2)，因而导致发炎，来调节在应激、损伤特别是免疫响应通路中的细胞活性的多个方面(Chun KS等人(2004)《癌症发生》25：445-454；Fenton MJ(1992)《免疫药理学》14：401-411)。NF-kB自身由例如前炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)、细菌毒素(例如LPS和外毒素B)、多种病毒/病毒产物(例如HIV-1、HTLV-I、HBV、EBV和单一疱疹)以及促凋亡和坏死刺激(例如氧自由基、UV光和γ照射)诱导。NF-kB活性的抑制可能通过阻挡导致新的前炎性基因转录的后续信号来减轻发炎。
太阳紫外线辐射使转录因子NF-kB活化，诱导可能导致例如弹性蛋白和胶原蛋白等基质蛋白降解的基质金属蛋白酶的形成。NF-kB抑制剂可能抑制会导致基质金属蛋白酶在表皮基质中存在的后续信号，并且被抑制的通路越多，就越有可能不存在基质金属蛋白酶的诱导。近期,NF-kB通路的抑制显示出会导致胶原合成中的后续诱导(Schreiber J等人(2005)《外科手术》第138卷：第940-946页)。因而，NF-kB活性的抑制也可通过增加胶原合成给皮肤提供抗衰老的有益效果。
为了评估来自实例1(a)的电偶颗粒抑制NF-kB活化的活性，使用包含从Panomics(Fremont,CA)获得的用于NF-kB的报告基因的稳定转入的人类上皮细胞系，FB293细胞。FB293细胞以5×104细胞/mL密度覆盖在加入10％胎牛血清(Invitrogen,San Diego,CA)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中。FB293细胞在存在或不存在电偶颗粒的情况下用50ng/mL12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)(Sigma St Louis,MO)刺激。在37℃下使用5％CO2温育24小时后，将细胞使用40μl的报告裂解缓冲液(Promega,Madison,WI)裂解。将20-μl的溶胞产物等分试样用荧光素酶分析套件(Promega)进行测定，并且在化学发光酶标仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中计数10秒，数据以相对光单位/秒表示。发现电偶颗粒可抑制NF-kB活化，如表8中所示。
表8
因而发现电偶颗粒可大大减少NF-kB活化。该实例表明电偶颗粒可调节炎性介质的产生，而炎性介质是皮肤炎症的成因。该实例还表明电偶颗粒也可保护弹性蛋白和胶原纤维免受可导致皮肤衰老的损坏和退化。
实例11-对重建表皮上的UV诱发促炎性介质的释放的抗炎活性
评估电偶颗粒对人类表皮等同物上的局部抗炎活性的影响。表皮等同物(EPI200HCF)，包含正常人表皮角质细胞的多层分化表皮购自MatTek(Ashland,MA)。这些表皮等同物在没有氢化可的松的维持介质中在37℃下温育24小时。等同物通常在暴露于阳光紫外光(装备1-mmSchott WG320过滤器的1000W-太阳光模拟***；施加的UV剂量：在360nm下测量为70kJ/m2)之前，使用来自实例1(a)的电偶颗粒(1mg/ml)在70％乙醇/30％丙醇媒介物中局部处理(2mg/cm2)2小时。等同物在37℃下使用维持培养基温育24小时，然后使用市售的套件(Upstate Biotechnology,Charlottesville,VA)对上清液分析IL-8细胞因子释放。结果示出于表9中。
表9
**使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验表明与“UV、媒介物经处理”有显著差异。
根据该实例，局部施用电偶颗粒能够显著降低炎性介质的UV刺激释放。因此，电偶颗粒在涂敷到皮肤时有望取得很好的抗炎症效果。
实例12-减轻烟酸甲酯引起的皮肤红斑
烟酸甲酯(甲基3-吡啶羧酸)是已知的血管扩张药，当其施用于皮肤时可增加皮肤血液流动。参见Guy R.H.，皮肤病学研究档案(1982)273：第91-95页。在该实验中，根据将Jumbelic等人的方法(《皮肤药理学与生理学》(2006)19:147-152)在志愿者的前臂内侧上在遮挡(2.5cm圆盘，Hill Top Research Inc,Cincinnati,Ohio)情况下局部涂敷10mM烟酸甲酯溶液(Aldrich Chemical,St.Louis,Mo.)30秒。在通过烟酸甲酯测试引起红斑之后，将来自实例1(a)的电偶颗粒(10mg/ml)在70％乙醇/30％丙醇媒介物中局部涂敷。通过漫反射光谱对发红进行评估。参见Kollias N等人在《光子化学和光子生物科学》(PhotochemPhotobiol.(1992)(56):223-227)上的文章。通过USB端口连接到膝上型计算机的海洋光学二极管阵列分光光度计(Dunedin,Fla.)被用来控制该实验并收集和分析光谱数据。
光纤束用来将光从灯传导到皮肤，并且将从皮肤返回的反射率测量值传送到分光光度计。结果示出于表10中。
表10
**经使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验处理，表明与“对照剂”有显著差异。
这些结果表明局部涂敷电偶颗粒减轻烟酸甲酯引起的人发红模型上的红斑。
实例13-局部用药制剂实例
(a)局部用药凝胶：表13的包含实例1的电偶颗粒的局部用药凝胶制剂可按照如下方法制造：
表13
将丙二醇和甘油加入主容器中。然后添加该丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，并且混合均匀，随后将其加热到40C，直到该组合物清澈透明，并且无颗粒存在。然后将该批料冷却到40℃，随后添加其余成分，并且混合均匀和进一步冷却。
(b)局部用棒剂：表14(a)的包含实例1的电偶颗粒的局部用凝胶制剂可按照下述方法制造：
表14(a)
INCI名称 制剂中％(w/w)
环状聚甲基硅氧烷(Cyclomethicone) 0-75
丙二醇 0-50
硬脂酸钠 0-50
PEG400 0-100
地蜡 0-30
石蜡 0-50
琼脂蜡 0-50
电偶颗粒 0.01-5
在主容器中，除了丙二醇和电偶颗粒，将所有成分混合并加热到85-90℃，直到完全熔化。在单独的容器中，将丙二醇和电偶颗粒混合，直到颗粒均匀分散。当主容器中的组合物均匀时，将丙二醇和电偶颗粒混合物在85℃下加入主批料中。将整个批料混合均匀，然后冷却到65-70℃。
(c)双室或双相局部用药品：可制作双室包装的局部用药组合物，其目的在于分配否则可能在单个室中不适于长时间存储的两种单独的制剂。可按照下述方法制作双室局部用药组合物，其在一个室中具有一种水性组合物，该组合物与第二室中的水性或导电组合物分离。室1包含实例14(a)中描述的组合物。室2包含下面的表14(b)中的制剂。
表14(b)
INCI名称 制剂中％(w/w)
水 0-99
丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物 0.05-2
烷基苄基二甲基氯化铵 0-0.1
四羟基丙基乙二胺 0-5
该制剂装入双室包装中，每一种制剂在单独的室中。使用时，将制剂施用到涂敷部位上，并且混合。施用该制剂的可替代方式为两步法，其中先将第一种制剂施用到皮肤上，随后施用第二种制剂。将该两种制剂混合在一起，并且涂敷在所需的涂敷部位上。
实例14-抗真菌效果
实例1(a)的电偶颗粒在类似于Yang等人《真菌病理学》148:79-82,1999中描述的体外甲真菌病模型中进行评估。使用牛蹄来刺激脚甲癣。将牛蹄冲压成直径1.3cm的片，然后在高压釜中消毒。将牛蹄片放到消毒的培养皿中，其外表面在浸有一种抗真菌制剂或作为对照物的无菌水的消毒滤纸上。将来自皮癣菌培养基的琼脂块移植到内表面上。将整个装置放到包含无菌水来防止脱水的更大的培养皿中。在接种后，每天使用5微升沙保罗氏葡萄糖肉汤使皮癣菌潮湿。将该肉汤使用微量吸移管沉积在琼脂块底部处牛蹄片的内表面上。将该实验材料在第0天放置在牛蹄装置上，并且每天监控真菌的生长，以确定真菌生长穿过趾甲的第一天。将出现日期和生长量作了记录。将涂覆有3.6mg/cm2电偶颗粒的与未处理对照物进行比较。所有样品重复三次。
结果显示，对于未处理对照物真菌生长的首次穿透是2天，而对于电偶颗粒水胶体的首次穿透是5天。这表明电偶颗粒抑制真菌生长或具有抗真菌活性。
实例15-电偶颗粒的抗衰老效果
皮肤的衰老是由多种内在和外在因素相互作用导致的复杂现象。内在衰老是不可避免的，通常为程序化过程。在这些外在影响(例如风、热、香烟烟雾、化学品等)中，紫外线照射似乎是与皮肤衰老相关的单一的最重要因素。当皮肤衰老时，皮肤通常随着其衰老而丧失弹性。这归因于皮肤变薄，并且在表皮基质中丧失弹性蛋白和胶原，并且丧失皮下组织(例如脂肪层和肌肉量)，这表述为皮肤的松垂。皮肤的该机械性能特别受表皮基质中胶原和弹性蛋白的微观结构组织方式影响。弹性蛋白是细胞外基质的重要组成部分，在受到身体变形支配的组织例如皮肤中尤为丰富。电偶颗粒被发现可有效抑制皮肤中使弹性蛋白退化的酶，因而有望用来提高皮肤的弹性。
人白细胞弹性蛋白酶(HLE)购自Sigma(St.Louis,Mo.)，并且在1单位/ml的磷酸盐缓冲液(PBS,Invitrogen life Technologies,Carlsbad,Calif.)中复制。用BODIPY FL染料标示的可溶牛颈韧带弹性蛋白购自Molecular Probes,Inc.(Eugene,Oreg.)，使得该荧光染料在缀合物中骤冷，并且可在弹性蛋白酶摄入时激活。人白细胞弹性蛋白酶(0.0625U/ml)、弹性蛋白基底(25μg/ml)和增加浓度的测试材料在37C下温育两小时。使用购自Molecular Devices(Sunnyvale,Calif.)的荧光分析仪Gemini在490nm激发波长和520nm发射波长下测量荧光性。
实例1(a)的电偶颗粒以剂量依赖方式抑制HLE的活性，如表15中所示。低至10ug/ml的电偶颗粒导致HLE活性减小约50％。该实例表明电偶颗粒可防止弹性蛋白纤维受损和退化。
表15
电偶颗粒(ug/ml) 弹性蛋白酶抑制作用(％)
0 0
1.0 46.5
10 48.7
100 53.8
1000 60.8
实例16：电偶颗粒减轻肤色加深的表皮等同物中的色素沉着
色素沉着的调节是改善皮肤均匀度、皮肤外观和皮肤色调的重要方面。还对实例1(a)的电偶颗粒减轻肤色加深的表皮等同物中色素沉着的能力作了测试。肤色加深的表皮等同物包含人正常黑素细胞和正常的得自人体的表皮角质细胞，其已被培养而形成人体表皮的多层高分化模型。所用的该表皮等同物为购自MatTek Corp.(Ashland,MA)的重构的人表皮EpiDermTM。将肤色加深的表皮等同物(MEL-A，包含从多种曝光型(phototype)肤质收集的正常人角质细胞和得自亚洲供体的正常人黑素细胞)用悬浮在水中的1％的电偶颗粒处理六天，并且在此项研究的第七天时收集样品。收集的等同物被用Fontana-Mason(F&M)(Sheenan DC、Hrapckak BB合编：组织工程技术理论和实践(Theory and practice ofHisto-Thchnology(St Louis:CV Mosby,1980)pp223-277))染色。F&M染色可确认硝酸银降低活性，这可在皮肤中认出黑素。
电偶颗粒以1％(w/v)悬浮在水中，并且每天局部涂敷持续6天。在此项研究的第七天，将等同物固定、分段并用F&M染色。对F&M染色的组织段进行色素沉积变化评估。通过Image Pro Plus4.0软件(MediaCybernetics,Silver Spring,MD)获得并且分析所用图像。所测参数为黑色素细胞核角质细胞中染色材料的表面积和培养基中细胞的总表面积，并且计算相对肤色加深面积。将未处理对照物设定为100％的数值，并且将处理组的值相对于其相关对照物进行归一化。数据带有标准偏差(5.0,SPSS Science,Chicago,IL)给出。至少每个实验处理三个等同物，每个等同物三个节段。每个实验重复三次。
表16给出了相对于其相关对照物(H2O)归一化的代表性数据，表明电偶颗粒处理可减轻色素沉着。该表示出本发明的组合物在减轻色素沉着中的特性(例如减轻色素沉着高达51％)。
表16
实例17体外脱色素
色素沉着的调节是改善皮肤均匀度、皮肤外观和皮肤色调的重要方面。使用肤色加深的表皮等同物对实例1(a)中描述的电偶颗粒以体外色素沉着模型进行测试。肤色加深的表皮等同物包含人正常黑素细胞和正常的得自人体的表皮角质细胞，其已经进行培养来形成多层高分化型人体表皮。0.01％的电偶颗粒悬浮在水中，并且设置到表皮等同物(4.2cm2)上。该研究包括仅有水的安慰剂对照物。对表皮等同物检测7天。第7天时与对照物相比较，组织学结果显示出电偶颗粒处理减轻了皮肤等同物中的黑素沉积。这表明电偶颗粒可具有皮肤脱色的有益效果。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书内。
实例18-电偶颗粒促使过氧化氢的产生
过氧化氢(H2O2)具有强氧化性，因此是高效漂白剂。过氧化氢还是有效的抗菌、抗真菌和抗病毒化合物，其甚至有效防止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)分离(Flournoy DJ，Robinson MC.(1990)《实验和临床药理学中的方法和发现》Methods Find Exp Clin Pharmacol.12:541-544)。另外，使用过氧化氢溶液冲洗口腔导致唾液中有氧和厌氧细菌显著减少(Matula C,Hildebrandt M,Nahler G.(1988)J Int Med Res.；16：98-106)。口腔中细菌的减少可有助于降低齿龈炎的发病率。
过氧化物用于牙齿增白已经超过100年，并且过氧化氢为用于牙齿增白的最常用活性剂之一(Li Y.(1996)《食品与化学品毒理学》34：887-904)。过氧化氢还是有效的血管收缩剂，其可减少出现黑眼圈，并且起皮肤增白作用(Stamatas GN,Kollias N.(2004)。J Biomed Opt.9:315-322；Goette DK,Odom RB.(1977)South Med J.70:620-622)。
来自实例1(b)的电偶颗粒引起过氧化氢形成的能力示出在下面的分析中。将人角质细胞以相似的密度接种在试验板中，并且在37℃下使用5％CO2。培养48小时。为了检测过氧化氢的形成，将5μM过氧化氢敏感荧光探针5-(和6)-氯甲基-2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐、乙酰酯(CM-H2DCFDA,Invitrogen Carlsbad,CA)加入角质细胞温育30分钟时间。在更多的时间上将细胞单独使用电偶颗粒或锌或铜金属粉进行处理。使用0.03％过氧化氢处理的对照物孔用作阳性对照物。使用485激发波长/530吸收波长下的荧光分析仪对过氧化氢的生成进行定量。结果描述在表17和18中。
表17
**使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验，表明在该时间点与基线过氧化氢水平有显著差异。
使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验，表明在该时间点与水工艺制作的电偶颗粒过氧化氢水平具有显著的差异。
表18
化合物 60分钟
金属铜(0.1％) 62.7±4.27
金属锌(0.1％) 76.4±10.31
电偶颗粒(0.1％) 190.5±0.84
根据该实例，电偶颗粒能够大量诱导过氧化氢的产生。由电偶颗粒产生的过氧化氢著大于单独的金属铜粉或金属锌粉。而且，由使用乙醇工艺形成的电偶颗粒产生的过氧化氢显著大于使用水工艺形成的电偶颗粒产生的过氧化氢。因此，当涂敷到皮肤时，使用乙醇工艺形成的电偶颗粒有望提供增亮皮肤、牙齿增白和抗菌活性。
实例19-电偶颗粒的反应速率、质量和活性控制
实例19中已经显示了改变一种金属到另一种金属的金属电镀条件对电偶颗粒活性的影响。因此可调节反应介质是极性和例如络合剂和螯合剂等其它试剂的存在来形成性能改变的电偶颗粒，该性能改变包括但不限于涂层厚度、涂层密度、涂层模式和/或反应速率。通过下面的实例示出铜到锌粉的电镀速率控制能力。实例1(b)中描述的工艺使用表19中列出的多种类型的0.61％w/w醋酸铜溶液进行。表19中，反应时间指铜完全沉积到锌粉上花费的时间，由铜盐溶液从蓝色变化到透明的时间表示。
表19
％水 ％乙醇 反应时间(小时)
0 100 48.00
10 90 5.67
15 85 0.50
17 83 0.52
18 82 0.50
20 80 0.00
根据该实例，涂层反应速率可通过金属盐溶液的极性来调节。实例19表明所得电偶颗粒的活性受制造条件的影响。

Claims (10)

1.一种用于治疗过度出汗或者更具体地说用于治疗多汗症的方法中的组合物，它包含电偶颗粒。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，所述第一导电材料和所述第二导电材料均露出于所述颗粒的表面上，所述颗粒的粒度为10纳米至100微米，所述第二导电材料占所述颗粒总重的0.01重量％到10重量％，并且所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少为0.2V。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒包含所述第一导电材料，并且所述颗粒的表面由所述第二导电材料部分地涂覆。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述颗粒包含至少90重量％，或者任选地至少95重量％，的所述第一导电材料和所述第二导电材料。
5.如权利要求2所述的组合物，其特征在于：
a)所述第一导电材料为锌；
b)所述第二导电材料为铜或银；或者
c)所述第一导电材料为锌，所述第二导电材料为铜或银。
6.如上述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于所述颗粒由第三导电材料部分地涂覆。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述颗粒包含至少95重量％的所述第一导电材料、所述第二导电材料和所述第三导电材料。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述第二导电材料为铜，所述第三导电材料为银。
9.如权利要求3-8中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括药学上可接受的载体。
10.如权利要求3-9中任一项所述的组合物，其特征在于所述第一导电材料包括锌、铁、铝、镁、铜和锰的合金，或者所述第二导电材料包括银、铜、不锈钢和金的合金。
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