CN102448504A - 具有电偶颗粒的医疗装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有电偶颗粒的可植入医疗装置。所述颗粒可涂覆于所述医疗装置的表面的至少一部分上。此外，所述电偶颗粒可包含于用来制造抗微生物医疗装置的材料中，或者可嵌入到所述医疗装置的表面中。本发明还提供了新型的涂覆方法和加工方法。所述装置可具有包括抗微生物、抗炎和促进组织再生的有利的特性和效果。

Description

具有电偶颗粒的医疗装置
技术领域
本发明涉及抗微生物医疗装置，更具体地讲，涉及包含或涂覆有电偶颗粒的抗微生物装置。
背景技术
医疗装置通常在使用之前灭菌。大多数医疗装置都装在使装置保持无菌的包装内，只有保健提供者才能在正在开展或提供保健服务的场所处打开包装。根据使用的装置所处环境的不同，装置可能在使用前或***过程中受到微生物污染，或者如果例如由于创伤或灭菌手术失当或欠妥而造成患者植入部位受到污染，则装置可能在***或植入后受到微生物污染。医疗装置的微生物污染会导致患者受到严重感染，而这通常较难治愈，原因有多方面，包括抗生素抗性生物膜的形成。在医疗装置上使用抗微生物涂层可以消除或减少与医疗装置使用或植入相关的感染发生。除了细菌污染和组织感染外，过度的组织炎症还将引发许多术后并发症，从而导致手术或植入部位出现疼痛和浮肿，形成疤痕和组织粘连。
在离子导入贴片装置中使用电偶作为电源是本领域已知的。参见例如美国专利No.5,147,297、5,162,043、5,298,017、5,326,341、5,405,317、5,685,837、6,584,349、6,421,561、6,653,014以及美国专利申请US 2004/0138712。电偶由相异金属的粉末制成，例如锌供体电极和氯化银反电极。当身体组织和/或流体与电流***形成完整电路时，由这些电偶中的某种电偶供电的局部离子导入贴片装置自动启动而产生电流。这些装置应用于人体来提供预期的有益效果，例如电刺激、加速伤口愈合或抗微生物治疗。由颗粒形式的电偶供电的其他类型局部***在美国专利No.7,476,221、7,479,133、7,477,939、7,476,222、7,477,940以及美国专利申请US 2005/0148996和US 2007/0060862中有所公开，这些专利尤其具有涉及皮肤和粘膜组织的局部治疗的公开内容。
上述电流治疗***已得到公认，可用于针对皮肤、指/趾甲、毛发和粘膜病症和疾病的局部用治疗产品。本领域需要新型的可植入医疗装置，该可植入医疗装置具有增强的抗微生物特性，同时保持该装置的生物相容性和机械功能，并且其还可具有其他优点，例如抗炎和组织再生特性。
发明内容
本发明公开了具有抗微生物特性的可植入医疗装置。该医疗装置包含电偶颗粒。所述电偶颗粒可以存在于装置表面上、装置主体内或它们的组合。本发明的另一方面是一种医疗装置，该医疗装置在表面的至少一部分上涂覆有包含电偶颗粒的抗微生物涂层。具有电偶颗粒的医疗装置可用于预防、减轻或消除植入部位处的感染。该装置还可具有其他有益特性，包括抗炎和组织再生特性。
本发明的另一方面是制造上述医疗装置的方法。
本发明的又一方面是在外科手术中使用上述装置的方法。
本发明的另一方面是电偶颗粒与含水凝胶的组合。
本发明的这些方面和其他方面以及优点将通过下列具体实施方式和附图变得更为显而易见。
附图说明
图1是使用热粘合工艺涂覆有Zn/Cu电偶颗粒的聚丙烯网片的SEM图像。
图2是使用浸涂工艺涂覆有Zn/Cu电偶颗粒的聚丙烯网片的SEM图像。
图3是使用微喷工艺涂覆有Zn/Cu电偶颗粒的聚丙烯网片的光学显微图像。
具体实施方式
据信，本领域的技术人员可以根据本文的描述最大程度地利用本发明。以下具体实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，此处提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献一并以引用方式并入本文。除非另外指明，百分比是指重量百分比(即，重量％)。
如本文所用，“产品”是指涂覆有涂层的本发明医疗装置，所述涂层包含电偶颗粒或具有嵌入或纳入其中的电偶颗粒。
如本文所用，“药用”是指该术语描述的成分适合于其预期医疗用途而无不适当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏、变应性反应等。
如本文所用，“安全有效量”是指足以达到所期望程度的期望效果但又低至足以避免严重副作用的成分或组合物的量。该成分或组合物的安全有效量将根据所治疗的部位、患者的年龄和个体特征、治疗的持续时间和性质、所用的特定成分或组合物、所用的特定药用载体等常规因素而不同。
如本文所用，术语“处理”是指对病症(例如，感染、炎症、疼痛、浮肿和/或其他术后和操作后并发症)的处理例如症状的减轻或根除和/或治愈)和/或预防或抑制。手术包括开放手术和医疗手术(例如，注射、***导管)和微创手术。微创手术是相比用于相同目的的开放手术而言创伤程度较小的任何手术(外科手术或其他)。微创手术通常涉及腹腔镜的使用和器械的遥控操纵以及通过内窥镜类似装置对术野进行间接观察，该手术是穿过皮肤或穿过体腔或解剖开口进行的。
单数和复数形式的术语“颗粒”在本文中可互换使用。术语“粒子”可与单数和复数形式的术语“颗粒”互换使用。
在一个实施例中，如本文所述，本发明是包含电偶颗粒的医疗装置。电偶颗粒可以掺在装置表面上、医疗装置主体内以及它们的组合。制造此类医疗装置的方法也有所描述。
可用于本发明的电偶颗粒包括第一导电材料和第二导电材料，其中第一导电材料和第二导电材料至少部分地暴露在颗粒表面上。在一个实施例中，电偶颗粒包括第一导电材料，并且颗粒表面由第二导电材料部分地涂覆。
在一个实施例中，电偶颗粒通过涂覆法制备，其中第二导电材料的重量百分比为颗粒总重量的约0.001重量％至约20重量％，例如为颗粒总重量的约0.01重量％至约10重量％。在一个实施例中，第二导电材料的涂层厚度可从单原子至几百微米不等。在另一个实施例中，电偶颗粒表面包含约0.001重量％至约99.99重量％(例如约0.1重量％至约99.9重量％)的第二导电材料。
在一个实施例中，电偶颗粒通过非涂覆法(例如通过一起烧结、印刷或机械加工第一和第二导电材料来形成电偶颗粒)制备，其中第二导电材料包含颗粒总重的约0.1重量％至约99.9重量％，以及其他范围例如颗粒总重的约10％至约90％。
在一个实施例中，电偶颗粒足够细小，使其在贮存期间可悬浮在组合物中。在又一个实施例中，它们为扁平和/或细长形状。电偶颗粒的扁平和细长形状的优点包括较低的表观密度，和因此更好的漂浮/悬浮能力，以及在生物组织上更好的覆盖，导致经过生物组织(例如皮肤或粘膜)的更宽和/或更深的电偶电流。在一个实施例中，电偶颗粒的最长尺寸为此类颗粒的最短尺寸的至少两倍(例如，至少五倍)。在另一个实施例中，电偶颗粒的形状为薄片状，其厚度(Z轴)显著小于其他两个尺寸(X和Y尺寸)，例如其厚度为约0.5至1.5微米而其他两个尺寸在约5微米至约100微米的范围内。
电偶颗粒可以是任何形状，包括但不限于球形或非球形颗粒或细长或扁平形状(例如，圆柱状、纤维状或薄片状)。在一个实施例中，电偶颗粒的平均粒度为约10纳米至约500微米，例如约100纳米至约100微米。粒度的意思是沿至少一个方向的最大尺寸。
第一导电材料/第二导电材料的组合的例子为单质金属，这些单质金属包括(“/”符号表示金属的氧化但基本上不可溶形式)但不限于锌-铜、锌-铜/卤化铜、锌-铜/氧化铜、镁-铜、镁-铜/卤化铜、锌-银、锌-银/氧化银、锌-银/卤化银、锌-银/氯化银、锌-银/溴化银、锌-银/碘化银、锌-银/氟化银、锌-金、锌-碳、镁-金、镁-银、镁-银/氧化银、镁-银/卤化银、镁-银/氯化银、镁-银/溴化银、镁-银/碘化银、镁-银/氟化银、镁-碳、铝-铜、铝-金、铝-银、铝-银/氧化银、铝-银/卤化银、铝-银/氯化银、铝-银/溴化银、铝-银/碘化银、铝-银/氟化银、铝-碳、铜-银/卤化银、铜-银/氯化银、铜-银/溴化银、铜-银/碘化银、铜-银/氟化银、铁-铜、铁-铜/氧化铜、铜-碳铁-铜/卤化铜、铁-银、铁-银/氧化银、铁-银/卤化银、铁-银/氯化银、铁-银/溴化银、铁-银/碘化银、铁-银/氟化银、铁-金、铁-导电性碳、锌-导电性碳、铜-导电性碳、镁-导电性碳和铝-碳。
第一导电材料或第二导电材料也可以是合金，特别是第一导电材料。合金的非限制性例子包括作为第一导电材料的锌、铁、铝、镁、铜和锰合金和作为第二导电材料的银、铜、不锈钢和金合金。
在一个实施例中，由第一导电材料制成的颗粒使用多种导电材料部分地涂覆，例如使用第二和第三导电材料进行部分地涂覆。在又一个实施例中，颗粒包含至少95重量％的第一导电材料、第二导电材料和第三导电材料。在一个实施例中，第一导电材料为锌，第二导电材料为铜，第三导电材料为银。标准电极电势是处于标准态的电极组成物质与处于标准态的离子达到平衡时所述电极相对于氢电极的电势。在一个实施例中，第一导电材料和第二导电材料的标准电极电势差(或简称为标准电位)为至少约0.1伏，例如至少0.2伏。在一个实施例中，构成电偶的材料具有等于或小于约3伏的标准电势差。例如，对于由金属锌和铜构成的电偶，锌(Zn/Zn2+)的标准电势为-0.763V，铜(Cu/Cu2+)的标准电势为+0.337，因此锌-铜电偶的标准电势差为1.100V。相似地，对于镁-铜电偶，镁(Mg/Mg2+)的标准电势为-2.363V，因此标准电势差为2.700V。适用于电偶的一些材料的标准电势值的其它实例为：Ag/Ag+：+0.799V，Ag/AgCl/Cl-：0.222V，Pt/H2/H+：0.000V。铂也可由碳或另一种导电材料代替。通常，导电材料之间的电压足以有效提供期望的治疗效果。
在一个实施例中，导电电极通过以下方法结合(例如，将第二导电电极沉积到第一导电电极上)：常规的化学、电化学、物理或机械加工(例如无电沉积、电镀、真空气相沉积、电弧喷涂、烧结、压制、冲压、挤出、印刷和造粒)导电金属油墨(例如，并使用聚合物粘合剂)以及通常用于粉末冶金、电子和医疗装置制造工艺中的其他已知金属涂覆和粉末加工方法。在另一个实施例中，所有导电电极在存在还原剂的情况下依次或同时通过常规化学还原法(例如无电沉积)制造。还原剂的例子包括含磷还原剂(例如在美国专利No 4,167,416和5,304,403中记载的次磷酸盐)、含硼还原剂和含醛或酮还原剂，例如四氢硼酸钠(NaBH4)(例如美国专利公布No.20050175649中记载的)。
在一个实施例中，通过物理沉积(例如喷涂、等离子涂覆、导电油墨涂覆、丝网印刷、浸涂、金属键合、高温高压下轰击颗粒、流化床工艺或真空沉积)将第二导电电极沉积或涂覆到第一导电电极上。
在一个实施例中，涂覆法基于置换化学反应，即，使第一导电材料颗粒(例如金属锌颗粒)与包含第二导电材料的溶解盐(例如醋酸铜、乳酸铜、葡萄糖酸铜或硝酸银)的溶液接触。在又一个实施例中，该方法包括使该溶液在第一导电材料(例如锌粉)上方流动，或流经第一导电材料的堆积粉末。在一个实施例中，盐溶液为水溶液。在另一个实施例中，该溶液包含有机溶剂，例如一元醇、二元醇、甘油或药品生产中通常使用的其他溶剂，以调节第二导电材料到第一颗粒表面上的沉积速率，因此控制所制备的电偶颗粒的活性。
在另一个实施例中，本发明的电偶颗粒还可用其他材料涂覆，以防止电偶材料在贮存期间劣化(例如由于氧气和水分造成的氧化劣化)，或用于调节电化学反应和控制使用时的电流生成。电偶材料上的示例性涂覆材料为无机或有机聚合物、天然或合成聚合物、可生物降解或可生物吸收的聚合物、二氧化硅、陶瓷、各种金属氧化物(例如锌、铝、镁或钛的氧化物)和低溶解度的其他无机盐(例如磷酸锌)。涂覆法是金属粉加工和金属颜料生产领域中已知的，例如美国专利No.US 5,964,936、U.S.5,993,526、US 7,172,812；美国专利公布No.20060042509A1和20070172438中的那些方法。
在一个实施例中，将电偶颗粒保存在干燥环境中。电偶颗粒会被水分活化，从而形成原电池。优选的是，将它们保存在不含水分的环境中，以防止颗粒过早活化。在另一个实施例中，将电偶颗粒保存在不导电载体例如无水溶剂或溶剂混合物中，所述无水溶剂或溶剂混合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、甘油和丙二醇。
在一个实施例中，将电偶颗粒掺在医疗装置和植入物之内或之上。可包含或涂覆有电偶颗粒的合适医疗装置包括但不限于伤口缝合缝钉(wound closure staples)、缝线、缝线锚钉(suture anchors)、手术针、皮下注射针、导管、创口贴(wound tape)、伤口敷料、止血器、支架、血管移植物、血管补片(vascular patches)、导管、外科网片(surgical meshes)、骨植入物、关节植入物、假体植入物、骨移植物、牙植入物、***植入物、组织填充用植入物(tissue augmentationimplants)、整形再造用植入物(plastic reconstruction implants)、可植入的给药泵、诊断用植入物和组织工程支架以及其他常规医疗装置及其等同物。医疗装置可由常规的生物相容性可吸收或可再吸收聚合物、不可吸收聚合物、金属、玻璃或陶瓷以及它们的等同物制备或制成。
合适的不可吸收聚合物包括但不限于丙烯酸树脂、聚酰胺-酰亚胺(PAI)、聚醚醚酮(PEEK)、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯、聚酰胺(PA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、以及偏二氟乙烯与六氟丙烯的共聚物(PVDF/HFP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)以及它们的组合和等同物。
合适的可吸收聚合物可以为合成或天然聚合物。合适的生物相容并且可生物吸收的聚合物包括选自下列物质的聚合物：脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯(polyalkylenesoxalates)、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、以及它们的组合。为了本发明的目的，脂族聚酯包括但不限于下列物质的均聚物和共聚物：丙交酯(其包括乳酸、D-丙交酯、L-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4-二氧六环-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、以及它们的共混聚合物。天然聚合物包括胶原、弹性蛋白、透明质酸、层粘连蛋白和明胶、角蛋白、硫酸软骨素以及脱细胞组织。
合适的金属是那些通常用于医疗装置中的生物相容性金属，包括但不限于钛、钛合金、钽、钽合金、不锈钢和钴-铬合金(例如，钴-铬-钼合金)等等。这些金属通常用于缝线、手术针、骨科植入物、伤口缝钉、血管缝钉、心脏瓣膜、整形手术用植入物、其他可植入装置等。
合适的可吸收或生物相容性玻璃或陶瓷包括但不限于磷酸盐例如羟基磷灰石、取代的磷灰石、磷酸四钙、α-和β-磷酸三钙、磷酸八钙、透钙磷石、三斜磷钙石、偏磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃，钙和镁的碳酸盐、硫酸盐和氧化物，以及它们的组合。
在本发明的实践中，可采用多种方法将电偶颗粒与医疗装置结合，所述方法包括将电偶颗粒涂覆到医疗装置表面的至少一部分上，将电偶颗粒掺入医疗装置内，以及它们的组合。就可吸收聚合物而言，将电偶颗粒掺入医疗装置内可使得随着时间推移而暴露的颗粒的活性得以维持。电偶颗粒会被水分活化；因此颗粒的所有加工均应在干燥或基本上干燥的条件下进行。
可通过将电偶颗粒直接粘合到医疗装置或通过使用聚合物粘合剂(包括常规的生物相容性聚合物粘合剂)将颗粒涂覆到装置的表面上。还可通过加热颗粒而将颗粒直接粘合到装置。可通过如下方式将颗粒粘合到由聚合物制备的医疗装置的表面或粘合到具有用作粘合剂的聚合物涂层的装置的表面：将颗粒加热至足以熔化医疗装置表面的温度，然后用装置表面冲击颗粒，此时表面短暂熔化或软化而后冷却，从而使颗粒定位于装置表面上或嵌入在装置表面内或以其他方式粘附于装置表面。可通过诸如静电喷涂、流化床涂敷等常规涂覆法来施用加热的颗粒。作为另外一种选择，可在装置表面上涂覆聚合物薄膜，然后加热该薄膜，并将颗粒施用到上述软化的薄膜上。
作为另外一种选择，可使用聚合物粘合剂涂层来将颗粒施用或粘合到医疗装置上。可将电偶颗粒与含有聚合物粘合剂的溶液混合。合适的聚合物粘合剂包括用来制备上列医疗装置的那些。合适的溶剂包括1，4-二氧六环、乙酸乙酯等。本领域技术人员可根据聚合物组合物来确定合适的溶剂。聚合物粘合剂以约1重量％至约15重量％的浓度溶解于合适的溶剂中。电偶颗粒可以约7.5重量％至约10重量％的含量存在于聚合物粘合剂溶液中。可通过例如微喷涂、静电喷涂、静电纺丝、浸涂、流化床涂敷等常规方法，使用含有聚合物粘合剂溶液中的电偶颗粒的涂层来涂覆医疗装置，通常涂覆外表面的全部或一部分，尽管也可以涂覆内表面。
医疗装置带涂层的表面上的电偶颗粒的量足够以安全有效的方式高效发挥抗微生物和/或抗炎和/或防粘连作用。在一个实施例中，电偶颗粒可以约0.001mg/in2至约20mg/in2的量存在于装置表面上。在另一个实施例中，电偶颗粒可以约0.1mg/in2至10mg/in2的量存在于装置表面上。
也可以通过例如配混、溶剂浇铸、冻干、静电纺丝、挤出等常规方法将电偶颗粒掺入医疗装置中。
可以在静态搅拌器或连续挤出机中将颗粒与熔化的聚合物配混成复合物。可使用包括挤出、注模、压缩模塑和其他熔融方法将颗粒与聚合物的复合物进一步加工成装置。合适的聚合物包括用来制备上列医疗装置的那些。在一个实施例中，复合物中的颗粒载量可以为约0.001重量％至约80重量％。在另一个实施例中，复合物中的颗粒载量可以为约0.01重量％至约20重量％。本领域技术人员可确定适合期望聚合物组合物的加工条件。
作为另外一种选择，可使用聚合物溶液，通过例如溶剂浇铸、冻干、静电纺丝等方法将电偶颗粒掺入医疗装置中。可将电偶颗粒与聚合物溶液合并。合适的聚合物包括用来制备上列医疗装置的那些。合适的溶剂包括1，4-二氧六环、乙酸乙酯等。本领域技术人员可根据聚合物组合物来确定合适的溶剂。聚合物以约1重量％至约15重量％的浓度溶解于合适溶剂中。电偶颗粒可以约7.5重量％至约10重量％的含量存在于聚合物溶液中。此类电偶颗粒/聚合物溶液可用于常规方法中，所述常规方法包括：用以形成膜的溶剂浇铸法，用以形成泡沫医疗装置的冻干法，以及用以制备纤维、管、垫等的静电纺丝法。
也可将电偶颗粒与含水组合物例如含水凝胶或乳状液合并。可以在使用时将颗粒与含水凝胶混合。电偶颗粒可以约0.001重量％至约10重量％，并且优选地以约0.01重量％至约1重量％的含量存在于含水凝胶中。在另一个实施例中，可在使用时使电偶颗粒与合适聚合物两者干燥形式的混合物发生水合。合适的聚合物包括但不限于羧甲基纤维素、透明质酸、PEG、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和聚合物共混物以及它们的盐。合适的含水溶剂为水、生理盐水、磷酸盐缓冲液等。
包含电偶颗粒的本发明医疗装置可用于预防、减轻或消除植入部位处的感染。应当理解，此类装置将用于感染控制(包括灭菌手术、抗生素施用等)的其他方面。例如，涂覆有电偶颗粒(或换句话讲包含电偶颗粒)的网片可用于受污染的疝修复或受污染的创伤修复，显著降低了产生抗生素抗性细菌(包括生物膜)的风险。作为另外一种选择，包含电偶颗粒的抗感染止血剂可用于创伤性出血控制和术后出血控制。具有电偶颗粒的本发明医疗装置可用于除常规的感染控制方法(例如口服或静脉施用抗生素)以外的其他方面，以增强常规的感染控制处理方法的功效。在医疗装置中掺入电偶颗粒以及在医疗装置上涂覆电偶颗粒可以改善装置的生物相容性，并促进组织-装置一体化，以及通过抑制炎性反应来加快创伤修复。
在一个实施例中，具有电偶颗粒的医疗装置用于通过直接将电偶颗粒涂覆到需要该治疗的身体目标位置(例如身体的局部或体内)来提供预期治疗性电刺激作用，从而促进组织再生、修复和生长，该身体目标位置包括软组织(例如皮肤、粘膜、上皮组织、伤口、眼睛及其周围组织、软骨和其他肌肉骨骼软组织，例如韧带、腱或半月板)、硬组织(例如骨骼、牙齿、甲床或毛囊)和软组织-硬组织结合部(例如围绕涉及牙周区域的牙齿、骨骼或关节软组织的导电组织)。在一个实施例中，单独施用含电偶颗粒的医疗装置。在另一个实施例中，使用含电偶颗粒的医疗装置通过外科手术或微创手术将另外的电偶颗粒局部施用到需要此类治疗的对象(例如人)。
这样的治疗效果包括但不限于：抗微生物作用(例如抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫的作用)；抗炎作用，包括表面或深层组织中的作用(例如减轻或消除软组织浮肿或发红)；预防术后组织粘连(防粘连)；消除或减轻疼痛、疥疮或其他不适感(例如头疼、刺痛或麻木)；促进软和硬组织再生或愈合；调节干细胞分化和组织生长发育，例如调节组织生长(例如提高指甲的生长速率或促进由于脱发造成的掉发的再生)或增加软组织体积(例如增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白)；促进脂肪细胞新陈代谢或改善身体外观(例如影响身体外形或形状)；和促进血液或淋巴循环。
在一个实施例中，具有电偶颗粒的医疗装置提供多种作用机制，以治疗病症，例如通过离子导入疗法和/或电渗析增强活性剂的递送，并且提供电刺激来治疗所接触的组织(例如用于促进血液循环或其他有益效果)。所谓“治疗剂”是指对目标人体组织或器官及周围组织具有治疗效果(例如，能够对人体产生生物效应的材料)的化合物(例如，合成化合物、从天然来源分离或通过生物工程和分子生物学方法制造的化合物)，例如治疗药品或生物制剂。这样的治疗药品的例子包括小分子、肽、核酸材料和营养物质，例如矿物质和提取物。载体中活性剂的量取决于活性剂和/或组合物或产品的预期用途。在一个实施例中，具有电偶颗粒的医疗装置还包含安全且治疗有效量的活性剂，例如为组合物的约0.001重量％至约20重量％，例如约0.01重量％至约10重量％。
在一个实施例中，可将具有电偶颗粒的医疗装置与活性剂(例如抗微生物剂、抗炎剂、止痛剂和生物制剂)结合，以将活性剂掺入到医疗装置中(例如，作为表面涂层或嵌入其中)，从而提高或增强该活性剂的生物效应或治疗效果。在另一个实施例中，电偶颗粒可掺入到医疗装置中，以便与通过不同给药途径同时或顺序(例如，通过全身给药途径如口服给药、注射或输注)施用的一种或多种活性剂高效或协同地发挥作用，从而提高或增强该活性剂的生物效应或治疗效果。例如，具有电偶颗粒涂层的医用植入物可通过外科手术来应用于患者，而全身抗生素治疗可作为预防法在术前或术后不久施行以防止或治疗任何术后感染。在另一个实施例中，电偶颗粒也可与其他物质组合，以提高或增强电偶颗粒的活性。可提高或增强电偶颗粒活性的物质包括但不限于有机溶剂、表面活性剂和水溶性聚合物。例如，本发明的电偶颗粒可使用合成或天然聚合物形成缀合物或复合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白质、多糖、多种分子量的透明质酸、透明质酸类似物、多肽和不同来源的胶原。
在一个实施例中，该组合物包含螯合剂或螯合试剂。螯合剂的例子包括但不限于氨基酸如甘氨酸、乳铁蛋白、依地酸盐、柠檬酸盐、喷替酸盐、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗坏血酸盐、去铁胺、它们的衍生物以及它们的混合物。可用螯合剂的其他例子在美国专利No.5,487,884和PCT公布No.WO2006056984中有所公开。在一个实施例中，电偶颗粒可掺入到伤口敷料和绷带中，以提供用于加快愈合并防止疤痕的电疗法。在一个实施例中，伤口渗液和/或伤口清洗溶液用于活化包含电偶颗粒的伤口敷料/绷带，以(i)递送预掺入到伤口敷料/绷带中的活性剂和/或(ii)产生有益的电化学金属离子，随后将该有益的金属离子递送到伤口中和/或(iii)使用治疗电流治疗伤口，该治疗电流可促进血液循环、促使组织免疫响应和/或抑制组织炎症，这可导致加速愈合并且减少疤痕。
在一个实施例中，该组合物或产品包含通常用于局部伤口和疤痕治疗的活性剂，例如局部用抗生素、抗微生物剂、伤口愈合促进剂、局部用抗真菌药、抗银屑病药和抗炎剂。
抗真菌药的实例包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、丝他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、二氯苯基咪唑二氧戊环、灰黄霉素及其药用盐和前体药物。在一个实施例中，抗真菌药为芦荟、烯丙胺或其混合物。
抗生素(或杀菌剂)的例子包括但不限于莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、氧氟沙星、四环素(盐酸氯四环素、盐酸氧四环素和盐酸四环素)、克林霉素磷酸酯、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、酚、季铵化合物、茶树油以及它们的可药用的盐和前体药物。
抗微生物剂的例子包括但不限于癸双辛胺啶、氯己定的盐例如碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、双咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙基磺酸氯己定和盐酸氯己定。还可使用其他阳离子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶鎓、甲苄索氯铵。其他抗微生物剂包括但不限于卤代酚醛树脂化合物，例如2，4，4′，-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)；对氯间二甲苯酚(PCMX)；和短链醇，例如乙醇、丙醇等。
用于病毒感染(例如疱疹和肝炎)的抗病毒剂的例子包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普达非洛、鬼臼树脂、干扰素α、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、reticulos(抗HIV病毒药物)和西多福韦，以及它们的盐和前体药物。
抗炎剂的例子包括但不限于合适的甾族抗炎剂，例如皮质类固醇如氢化可的松、羟基去炎松α甲基***、磷酸***、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、***、脱氧米松、醋酸去氧皮质酮、***、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟强的松)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、醋酸双氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯***、醋酸氯***、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟甲去氧***龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲***、帕拉米松、氢化***、***、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化***，以及它们的盐和前体药物。在一个实施例中，用于本发明中的甾族抗炎剂为氢化可的松。可用于本发明的组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。
伤口愈合促进剂的例子包括重组人类血小板衍生生长因子(PDGF)和其他生长因子、酮舍林、伊洛前列素、***素E1和透明质酸、例如甘露糖-6-磷酸等去疤剂、止痛剂、麻醉剂、例如敏乐啶等促进毛发生长剂、例如盐酸依氟鸟氨酸等毛发抑制剂、降压剂、治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学添加剂戒除药物、运动病、蛋白质和多肽药物。
在一个实施例中，电偶颗粒与其他抗真菌活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和预防真菌感染。在另一个实施例中，电偶颗粒与其他抗菌活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和预防细菌感染，包括但不限于由外科手术引起的身体内部或表面的组织伤口感染，例如急性创面，以及由多种疾病引起的慢性创面(静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡)。
在另一个实施例中，电偶颗粒与其他抗病毒活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和防止皮肤和粘膜感染，包括但不限于***、疣、例如感冒疮、口腔溃疡和生殖器疱疹等单纯疱疹病毒感染。
在另一个实施例中，电偶颗粒与其他抗寄生虫活性剂一起使用或不一起使用，用于治疗和防止寄生虫感染，该感染包括但不限于钩虫感染、虱、疥疮、海水浴疹和血吸虫皮炎。
在一个实施例中，施用颗粒来辅助治疗耳部感染(例如由肺炎链球菌引起的感染)、鼻炎和/或窦炎(例如由流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)和脓毒性咽喉炎(例如由产脓链球菌引起的)。
在一个实施例中，颗粒由动物(例如作为动物饲料)或人(例如作为饮食补充剂)摄入，以有助于防止食源性疾病爆发(例如由食源性病原体，例如空肠弯曲菌、单核细胞增多性李斯特菌、沙门氏杆菌引起)。
在一个实施例中，本发明的特征在于通过使微生物与包含电偶颗粒的组合物接触来杀死病原体(包括耐药微生物)的方法，该电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，其中第一导电材料和第二导电材料露出在颗粒表面，并且其中第一导电材料和第二导电材料的标准电势差为至少约0.2伏。在一个实施例中，所述颗粒的粒度为约10纳米至约1000微米，例如约1微米至约100微米。在一个实施例中，第二导电材料为该颗粒总重的约0.01重量％至约10重量％。在一个实施例中，该耐药微生物为细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。在一个实施例中，颗粒通过鼻喷剂、漂洗溶液或油膏剂施用。
在一个实施例中，电偶颗粒可用于减少面部皮肤皱纹的可见程度、减轻萎缩或增加胶原刺激。电偶颗粒也可单独使用，或与本领域熟知的其它组分结合使用，该其它组分例如为皮下注射填料、植入物、牙周植入物、肌内注射剂和皮下注射剂，例如生物可吸收聚合物。例如，电偶颗粒可与胶原和/或透明质酸注射剂结合使用。
在另一个实施例中，电偶颗粒可通过本领域已知技术结合到用于组织工程和器官打印的生物可降解支架。
在另一个实施例中，电偶颗粒可掺入到含水凝胶中用于预防组织粘连。例如，羧甲基纤维素水溶液或凝胶中的电偶颗粒可施用于创伤部位和周围组织，以减少粘连疤痕形成。
在另一个实施例中，电偶颗粒可掺入到含水凝胶中用于经由关节内注射来治疗骨关节炎，从而消除或减轻疼痛。
在另一个实施例中，电偶颗粒可掺入到含水凝胶或无水凝胶中用于伤口治疗，从而消除或减轻由炎症引起的疼痛，预防或治疗感染，加快愈合速度和/或增加愈合强度，以及减少疤痕。
也可将电偶颗粒与含水组合物例如含水凝胶或乳状液混合。可以在使用时将颗粒与含水凝胶混合。电偶颗粒可以约0.01重量％至约0.5重量％，并且优选地以约0.05重量％至约0.25重量％的含量存在于含水凝胶中。在另一个实施例中，可在使用时使电偶颗粒与合适聚合物两者干燥形式的混合物发生水合。合适的聚合物包括但不限于羧甲基纤维素、透明质酸、PEG、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和共混聚合物以及它们的盐。合适的含水溶剂为水、生理盐水、磷酸盐缓冲液等。在另一个实施例中，用作胶凝剂的聚合物可以约0.01重量％至约20重量％，并且优选地以约0.1重量％至约5重量％的含量存在于含水凝胶中。
在另一个实施例中，电偶颗粒可以掺入到***植入物的表面涂层中，以便提高植入物的生物相容性并且提供抗微生物和抗炎的有益效果，从而消除或减轻包膜挛缩。
在另一个实施例中，包含电偶颗粒的本发明医疗装置可以与其他基于能量的医疗装置和治疗一起使用，用于提高任一种装置或这两种装置的治疗功效。基于能量的治疗包括但不限于超声装置或疗法、磁疗、电磁装置或疗法、射频治疗、热治疗(加热或冷却)。
包含电偶颗粒的本发明新型医疗装置可用于多种常规的外科手术，包括但不限于用于植入医疗装置和其他植入物的开放式外科手术和微创外科手术，例如外科手术后的伤口缝合；创伤的伤口缝合；导管的***；止血器的应用；支架的植入；血管移植物和血管补片的***；外科用网的植入；骨植入物、骨科植入物和软组织植入物的植入；骨移植物和牙植入物的植入；整容外科手术，包括***植入物、组织填充用植入物和整形再造用植入物的植入；给药泵的***；诊断用植入物的***或植入；组织工程支架的植入；以及其他需要长期或永久植入物的外科手术。按照常规方式使用外科手术植入本发明的装置以获得期望的结果，此外，使用本发明的新型装置可实现改善的手术效果，具体表现为减轻感染和生物膜形成，抑制炎症和促进组织修复和再生。
本领域技术人员应当知道，使用合适的已知并且通常可接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验具有预测用于治疗或防止给定病症的成分、组合物或产品的能力。本领域技术人员还应当知道，在健康患者和/或患有给定病症或疾病的患者中进行的人体临床试验包括人体首次使用(first-in-human)、剂量范围和效果试验可根据临床医学领域中熟知的方法完成。
以下实例为本发明的原理和操作的示例性的说明，而非限制本发明。一旦具有本公开的有益效果，本发明的范围和精神内的许多其他实施例对本领域技术人员来说将显而易见。
实例
实例1-根据化学置换法制作电偶颗粒
(a)在纯水相介质中：将铜无电镀到锌粉上，由此制备涂覆有0.1％铜的锌电偶颗粒。将10g的≤45微米的锌粉均匀铺放到具有0.22微米滤膜的真空过滤布氏漏斗上。然后将5g醋酸铜溶液均匀倾倒在锌粉上，让其反应大约30秒。接着对过滤器施加抽气，直至将滤液全部抽出。然后将所得的粉饼弄松，加入10g去离子水，再将水抽出。然后在抽气条件下将10g乙醇加入到粉末中。随后将粉末从过滤器***小心移除，让其在干燥器中干燥。
(b)在含乙醇介质中：将铜无电镀到锌粉上，由此制备涂覆有0.1％铜的锌电偶颗粒。将10g的≤45微米的锌粉称重到广口玻璃瓶中。将0.61重量％的醋酸铜溶解于100％乙醇中。所得铜溶液为暗蓝色。然后将5g醋酸铜溶液均匀倾倒在锌粉上，让其进行反应，直到铜溶液变清澈。当溶液变清澈时，该反应在室温下持续大约48小时。将该组合物均匀铺放在具有0.22微米过滤器的真空过滤布氏漏斗上。然后对过滤器施加真空进行抽吸，直至将滤液全部抽出。然后将所得的粉饼弄松，加入10g去离子水，再将水抽出。然后在抽气条件下将10g乙醇加入到粉末中。随后将粉末从过滤器***小心移除，让其在干燥器中干燥。
(c)在纯水相介质中：使用在实例1(a)中描述的相同方法，不同之处在于用镁粉代替锌粉，将铜无电镀到镁粉上，由此制备涂覆有大约0.1％铜的镁电偶颗粒。
(d)在纯水相介质中：使用在实例1(a)中描述的相同方法，不同之处在于使用镁粉代替锌粉并且使用氯化亚铁溶液代替乳酸铜溶液，将铁无电镀到镁粉上，由此制备涂覆有大约0.1％铁的镁电偶颗粒。
实例2-将电偶颗粒涂覆到水胶体基底上
(a)通过粉末筛分法沉积到基底上的涂覆工艺：首先，测量自粘水胶体的表面积，并且根据1.2mg/cm2表面涂层计算所需电偶颗粒的量。将实例1(a)的电偶颗粒放置到#325(45微米)筛中，水胶体片放置在该筛下面。轻轻摇动该筛来在水胶体表面上形成均匀的粉末涂层。将PET隔离衬垫放置在电偶颗粒涂覆的水胶体表面上。在使用前去除隔离衬垫。
(b)通过静电将粉末沉积到基底上的涂覆工艺：使用商购的高电压粉末静电涂覆***(HV粉末涂覆***，购自Caswell，Inc.，Lyons，New Yortk)，演示了通过静电粉末沉积技术将电偶颗粒涂覆到基底上的可行性。电偶颗粒和水胶体材料以及样品制备过程与实例2a的相同。HV粉末涂覆***的电压设定在45kV，压缩空气控制在15psi(磅每英寸)。这种简单且高速的涂覆工艺在水胶体片上形成了电偶颗粒均匀涂层。
实例3-电偶颗粒防止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酵母和细菌 的体外功效。
通过将来自实例1(a)的电偶颗粒悬浮在与8ml熔化的琼脂混合的2ml的47℃无菌蒸馏水中制成包含电偶颗粒的琼脂盘。然后将该混合物倒入100×15mm的培养皿中。将该混合物在培养皿中固化，并且使电偶颗粒固定并且均匀分散在琼脂中。使用无菌木塞穿孔器(内径D＝12.2mm)从包含电偶颗粒的琼脂切出较小的琼脂盘，用于进一步测试电偶颗粒。
将包含浓度为0.5％或1％电偶颗粒的琼脂盘(D＝12.2mm，厚度＝1.2mm)放置在接种有约6log CFU的指示微生物的琼脂板表面上。该板在37℃下温育24小时。使用数字卡尺测量抑制区(盘边缘和明显无生长区域边缘之间的距离)。用多个重复样品进行该测试。结果示于表1。
表1
*结果为多个重复样品的平均值
这些结果表明电偶颗粒抑制广泛的微生物，包括耐抗生素细菌(MRSA和MRSE)、酵母(白假丝酵母菌)和气味产生品种(水生棒状杆菌、杰氏棒状杆菌、溶血性葡萄球菌、莱拉微球菌、表皮葡萄球菌)。该体外功效显示出电偶颗粒用于伤口感染产品、***健康产品和气味减小产品的前景。
实施例4-与金属盐对照物对比电偶颗粒防止MRSA和白色念 珠菌的功效
将包含来自实例1(a)的铜-锌电偶颗粒或浓度为0.1％、0.5％或1％的醋酸锌的琼脂盘暴露于微孔板内盐水中的约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃和200rpm下温育24小时。在温育后进行板计数来对可见微生物计数。对数减少定义为对测试物品温育前后接种物的对数差(例如，对于6log的种菌的对数减少6意思是所有种菌被杀死，对于6log的种菌的对数减少3意思是50％的种菌被杀死)。结果示于下面的表2中。
表2
Figure BPA00001476469600211
结果表明，电偶颗粒的抗微生物潜力明显好于金属盐对照物醋酸锌。
实例5-电偶颗粒与铜金属和锌金属粉的抵抗MRSA和VRE的 抗微生物活性比较
在具有实例1(a)的铜金属粉、锌金属粉的琼脂盘或对照物即仅有TSA的琼脂盘上接种10e3 VRE或10e5 MRSA。评估抑制区。记录在表3中的结果表明，1％铜-锌电偶颗粒完全抑制接种物的生长，而对照物、铜金属粉和锌金属粉的琼脂盘显示出未抑制。
表3
 测试材料   MRSA(10e3接种物)   MRSA(10e5接种物)
 对照物：仅为TSA琼脂盘   未抑制   未抑制
 1重量％铜金属   未抑制   未抑制
 1重量％锌金属   未抑制   未抑制
 1重量％铜-锌电偶颗粒   抑制   抑制
实例6-电偶颗粒与醋酸铜和醋酸锌的抵抗白色念珠菌和 MRSA的抗微生物活性比较
在包含实例1(a)的浓度为0.5％的铜-锌电偶颗粒、浓度为0.5％的醋酸锌和浓度为0.1％的醋酸铜的琼脂盘上进行抑制区测试。将这些琼脂盘放置在TSA琼脂表面上，接种约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃下温育24小时。发现0.5％的电偶颗粒对于MRSA和白色念珠菌均显示了明显可见的抑制区。0.5％的醋酸锌显示了较小的抑制区，大约是由0.5％电偶颗粒形成的区的半径的一半。0.1％醋酸铜对于MRSA和白色念珠菌没有显示出任何可见的抑制区。
实例7-通过琼脂盘微孔化验来比较电偶颗粒和醋酸锌及醋酸 铜。
将包含实例1(a)的0.1％的镀铜的锌电偶颗粒或1％的醋酸锌或0.1％的醋酸铜的琼脂盘暴露于微孔板内盐水中的约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并在37℃、200rpm下温育24小时。在温育后进行板计数来对可见微生物进行计数。对数减少定义为对测试物品温育前后接种物的对数差。结果示于下面的表4中。
表4
Figure BPA00001476469600231
实例8-电偶颗粒与醋酸锌相比较来评估长期持续效果
将包含实例1(a)中描述的电偶颗粒或1％醋酸锌的琼脂盘放置在TSA琼脂表面上，接种约6log CFU的MRSA或白色念珠菌，并且在37℃下温育24小时(第1天)。在温育之后，观察琼脂盘的抑制区，然后从该微孔板移开，并放置在新接种的TSA微孔板上，使用相同的种菌温育24小时(第2天)。第1天发现，电偶颗粒盘和醋酸锌盘形成抵抗白色念珠菌和MRSA的抑制区，并且由电偶颗粒形成的区大于醋酸锌盘形成的区。但在第2天，仅为包含电偶颗粒的盘显示出可见的抑制区；包含醋酸锌的盘未显示任何抑制作用。这表明电偶颗粒具有持续时间的抗微生物或抑制效果。
实例9-用PHA刺激人类T细胞细胞因子释放的免疫调节作用
实例1(a)的电偶颗粒调节免疫响应的能力由在下面的分析中受T细胞受体(TCR)活性剂植物血凝素(PHA)刺激的人类T细胞激活的减少细胞因子形成的能力示出。
人类T细胞从健康成年男性通过白细胞单采术收集。T细胞通过Ficol梯度与外周血液隔离，并且将细胞在无血清的淋巴细胞生长介质(ExVivo-15，Biowhittaker，Walkersville，MD)中调节到密度为1×106细胞/mL。在存在或不存在测试化合物的情况下，按照公布的方法(Hamamoto Y.，et al.Exp Dermatol 2：231-235，1993(HamamotoY.等人，《实验皮肤病学》，第2卷，第231-235页，1993年))使用10μg/mL PHA刺激人类T细胞。在37℃下使用5％的CO2温育48小时后，将上清液去除，并且使用市售的多路复用细胞因子检测套件评估细胞因子浓度。结果示于表5中。
表5
Figure BPA00001476469600241
(其中IL-2＝白介素-2(细胞因子))
发现电偶颗粒能够调节由T细胞刺激引起的炎性介质的释放。而且，抗炎活性大于单独的铜金属粉、锌金属粉、铜离子(醋酸铜(II))或锌离子(氯化锌)。
实例10-NF-kB活性的抑制
核因子kβ(NF-kB)为结合到前炎性基因的启动子区上的NF-kB结合位点的转录因子，该基因启动子例如为COX-2和一氧化氮合酶(iNOS)(Bell S，et al(2003)Cell Signal.；15(1)：1-7(Bell S等人，2003年，《细胞信号》；第15卷第1期，第1-7页))。NF-kB涉及通过刺激前炎性蛋白，例如环氧化酶-2(COX-2)，因而导致发炎，来调节在应激、损伤特别是免疫响应通路中的细胞活性的多个方面(Chun KS，t al.(2004)Carcinogenesis 25：445-454(Chun KS等人，2004年，《癌症发生》，第25卷，第445-454页)；Fenton MJ(1992)Int J Immunopharmacol 14：401-411(Fenton MJ，1992年，《免疫药理学》，第14卷，第401-411页))。NF-kB自身由剌激物例如前炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)、细菌毒素(例如LPS和外毒素B)、多种病毒/病毒产物(例如HIV-1、HTLV-I、HBV、EBV和单纯疱疹)以及促凋亡和坏死刺激物(例如氧自由基、UV光和γ照射)诱导。NF-kB活性的抑制可能通过阻挡导致新的前炎性基因转录的后续信号来减轻发炎。
太阳紫外线辐射使转录因子NF-kB活化，诱导可能导致例如弹性蛋白和胶原蛋白等基质蛋白降解的基质金属蛋白酶的形成。NF-kB抑制剂可能抑制会导致基质金属蛋白酶在表皮基质中存在的后续信号，并且被抑制的通路越多，就越有可能不存在基质金属蛋白酶的诱导。近期，NF-kB通路的抑制显示出会导致胶原合成中的后续诱导(Schreiber J，et al.(2005)Surgery.138：940-946(SchreiberJ等人，2005年，《外科手术》，第138卷，第940-946页))。因而，NF-kB活性的抑制也可通过增加胶原合成为皮肤提供抗衰老的有益效果。
为了评估来自实例1(a)的电偶颗粒抑制NF-kB活化的活性，使用包含从Panomics(Fremont，CA)获得的用于NF-kB的报告基因的稳定转入的人类上皮细胞系，FB293细胞。FB293细胞以5×104细胞/mL密度覆盖在加入10％胎牛血清(Invitrogen，San Diego，CA)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中。FB293细胞在存在或不存在电偶颗粒的情况下用50ng/mL的12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)(Sigma St Louis，MO)刺激。在37℃下使用5％CO2温育24小时后，将细胞使用40μl的报告裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)裂解。将20-μl的溶胞产物等分试样用荧光素酶分析套件(Promega)进行测定，并且在化学发光酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中计数10秒，数据以相对光单位/秒表示。发现电偶颗粒可抑制NF-kB活化，如表6中所示。
表6
  NF-kB报告基因活化(发光)   抑制百分比
  未处理的   4.06±0.6   -
  TPA(10ng/ml)刺激   28.46±2.21   -
  TPA+电偶颗粒(100μg/ml)   3.20±1.98   88.7％
  UV(10kJ)刺激   11.45±1.89   -
  UV(10kJ)+电偶颗粒(100μg/ml)   5.51±1.74   51.6％
因而发现电偶颗粒可大大减少NF-kB活化。该实例表明电偶颗粒可调节炎性介质的产生，而炎性介质是皮肤炎症的成因。该实例还表明电偶颗粒也可保护弹性蛋白和胶原纤维免受可导致皮肤衰老的损坏和退化。
实例11-对重建表皮上的UV诱发促炎性介质的释放的抗炎活 性。
评估电偶颗粒对人类表皮等同物上的局部抗炎活性的影响。表皮等同物(EPI200HCF)，包含正常人表皮角质细胞的多层分化表皮购自MatTek(Ashland，MA)。这些表皮等同物在没有氢化可的松的维持介质中在37℃下温育24小时。等同物通常在暴露于阳光紫外光(装备1-mm Schott WG 320滤波器的1000W-Oriel太阳光模拟***；施加的UV剂量：在360nm下测量为70kJ/m2)之前，使用来自实例1(a)的电偶颗粒(1mg/ml)在70％乙醇/30％丙二醇载体中局部处理(2mg/cm2)2小时。等同物在37℃下使用维持培养基温育24小时，然后使用市售的套件(Upstate Biotechnology，Charlottesville，VA)对上清液分析IL-8细胞因子释放。结果示于表7中。
表7
Figure BPA00001476469600271
**使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验表明与“UV、处理的载体”有显著差异。
根据该实例，局部施用电偶颗粒能够显著降低炎性介质的UV刺激释放。因此，电偶颗粒在涂敷到皮肤时有望取得很好的抗炎症效果。
实例12-电偶颗粒促使过氧化氢的产生
过氧化氢(H2O2)具有强氧化性，因此是高效漂白剂。过氧化氢还是有效的抗菌、抗真菌和抗病毒化合物，其甚至可有效抵抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)分离株(Floumoy DJ，Robinson MC.(1990)Methods Find Exp Clin Pharmacol.12：541-544(Flournoy DJ、Robinson MC.，1990年，《实验和临床药理学中的方法和发现》，第12卷，第541-544页))。另外，使用过氧化氢溶液冲洗口腔导致唾液中有氧和厌氧细菌显著减少(Matula C，Hildebrandt M，NahlerG.(1988)J Int Med Res.；16：98-106)。口腔中细菌的减少可有助于降低齿龈炎的发病率。
过氧化物用于牙齿增白已经超过100年，并且过氧化氢为用于牙齿增白的最常用活性剂之一(Li Y.(1996)Food Chem Toxicol.34：887-904(Li Y.，1996年，《食品与化学品毒理学》，第34卷，第887-904页))。过氧化氢还是有效的血管收缩剂，其可减少出现黑眼圈，并且起皮肤增白作用。(Stamatas GN，Kollias N.(2004).J Biomed Opt.9：315-322(Stamatas GN、Kollias N.，2004年，《生物医学光学杂志》，第9卷，第315-322页)；Goette DK，Odom RB.(1977)South Med J.70：620-622(Goette DK、Odom RB.，1977年，《南方医学杂志》，第70卷，第620-622页))。
来自实例1(a)的电偶颗粒诱发生成过氧化氢的能力示于下面的检测分析中。将人角质细胞以相似的密度接种在试验板中，并且在37℃下使用5％CO2培养48小时。为了检测过氧化氢的产生，将5μM过氧化氢敏感荧光探针5-(和6)-氯甲基-2′，7′-二氯荧光黄双乙酸盐、乙酰酯(CM-H2DCFDA，Invitrogen Carlsbad，CA)加入角质细胞温育30分钟时间。在增加的时间上将细胞单独使用电偶颗粒或锌或铜金属粉进行处理。用0.03％过氧化氢处理对照物孔用作阳性对照。使用设定为激发波长485/发射波长530的荧光分析仪对过氧化氢的产生进行定量分析。结果示于表8和9中。
表8
Figure BPA00001476469600281
**使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验，表明在该时间点与基线过氧化氢水平有显著差异。
表9
  化合物   60分钟
  铜金属(0.1％)   62.7±4.27
  锌金属(0.1％)   76.4±10.31
  电偶颗粒(0.1％)   190.5±0.84
根据该实例，电偶颗粒能够显著诱发过氧化氢的产生。而且，由电偶颗粒生成的过氧化氢的产生显著大于单独使用铜金属粉或锌金属粉的效果。因此，当涂覆到皮肤上时，电偶颗粒有望提供增亮皮肤、牙齿增白和抗菌活性。
实例13-抗真菌效果
实例1(a)的电偶颗粒在类似于Yang，et al.Mycopathologia 148：79-82，1999(Yang等人，《真菌病理学》，第148卷，第79-82页，1999年)中描述的体外甲真菌病模型中进行评估。使用牛蹄来模拟脚甲癣。将牛蹄冲压成直径1.3cm的片，然后在高压釜中消毒。将牛蹄片放到消毒的培养皿中，其外表面在浸有一种抗真菌制剂或作为对照物的无菌水的消毒滤纸上。将来自皮癣菌培养基的琼脂块移植到内表面上。将整个装置放到包含无菌水来防止脱水的更大的培养皿中。在接种后，每天使用5微升沙保罗氏葡萄糖肉汤使皮癣菌潮湿。将该肉汤使用微量吸移管沉积在琼脂块底部处牛蹄片的内表面上。将该实验材料在第0天放置在牛蹄装置上，并且每天监控真菌的生长，以确定真菌生长穿过趾甲的第一天。将出现日期和生长量作了记录。将涂覆有3.6mg/cm2电偶颗粒的与未处理对照物进行比较。所有样品重复三次。
结果示于表10中并且显示，对于未处理对照物，真菌生长的首次穿透是2天，而对于电偶颗粒的首次穿透是5天。这表明电偶颗粒抑制真菌生长或具有抗真菌活性。
表10
  化合物   60分钟
  铜金属(0.1％)   62.7±4.27
  锌金属(0.1％)   76.4±10.31
  电偶颗粒(0.1％)   190.5±0.84
根据该实例，电偶颗粒能够显著诱发过氧化氢的产生。由电偶颗粒产生的过氧化氢著大于单独的金属铜粉或金属锌粉。而且，由使用乙醇工艺形成的电偶颗粒产生的过氧化氢显著大于使用水工艺形成的电偶颗粒产生的过氧化氢。因此，当涂覆到皮肤上时，使用乙醇工艺形成的电偶颗粒有望提供增亮皮肤、牙齿增白和抗菌活性。
实例14-电偶颗粒的反应速率、质量和活性控制
改变一种金属到另一种金属的金属电镀条件可影响电偶颗粒的活性。因此可调节反应介质的极性和例如络合剂和螯合剂等其他试剂的存在来形成性能改变的电偶颗粒，该性能改变包括但不限于涂层厚度、涂层密度、涂层模式和/或反应速率。通过下面的实例示出铜到锌粉的电镀速率控制能力。实例1(b)中描述的工艺使用表11中列出的多种类型的0.61重量％的醋酸铜溶液进行，其中反应时间指铜完全沉积到锌粉上花费的时间，由铜盐溶液从蓝色变化到透明的时间表示。
表11
  ％水   ％乙醇   反应时间(小时)
  0   100   48.00
  10   90   5.67
  15   85   0.50
  17   83   0.52
  18   82   0.50
  20   80   0.00
根据该实例，涂层反应速率可通过金属盐溶液的极性来调节。实例14表明所得电偶颗粒的活性受制造条件的影响。
实例15：制备35/65(摩尔比)的ε-己内酯与聚乙二醇的共聚 物(PCL/PGA)溶液
通过将所述聚合物溶解于1，4-二氧六环来制备10％(重量体积比)的35/65 PCL/PGA溶液。将360ml 1，4-二氧六环转移到500-ml烧瓶中，然后预热到70℃。一边搅拌一边将40克35/65 PCL/PGA缓慢加入到该溶剂中。搅拌混合物约4小时直到形成均相溶液。聚合物溶液通过粗陶瓷过滤器进行过滤，并保存在室温下。按照类似步骤制备包含7.5％、5％、2.5％和1％35/65 PCL/PGA的溶液。
实例16：使用网片上浇铸(Cast-On-Mesh)方法制备涂覆有电偶 颗粒/聚合物的聚丙烯网片
将尺寸为5英寸×6英寸的聚丙烯网片放置在特氟隆涂覆的金属托盘(5英寸×6英寸)中。将10毫升溶于1，4-二氧六环的7.5％(重量体积比)35/65 PCL/PGA溶液(实例1中制备)与按照实例1b所述方法制备的500mg涂覆有0.1％铜的锌电偶颗粒混合，并置于放有网片的托盘中。将电偶颗粒悬浮液快速并且均匀地铺展在整个网片上。将带涂层的网片风干过夜并保存在氮气环境中。按照类似步骤制备涂覆有不同量电偶颗粒的网片。
采用扫描电子显微镜法(SEM)评估带涂层的网片原型。在SEM分析前在原型样品上涂覆一层薄碳层以使样品带电量最小。使用Cressington 108C自动镀碳仪涂覆碳层。使用JEOL JSM-5900LVSEM进行SEM分析。使用标准SEM SEI检测器和BEI(背散射)检测器捕捉图像。总体上，该分析表明原型的顶面和底面具有不同形态(参见图1)。A面的形态显示存在粘附于固体膜状底层的网片。所观察到的形态表明，电偶颗粒均匀分布于原型的整个膜状底层。图像表明，电偶颗粒充分粘附于样品并且其中一些完全包封在聚合物层内。SEM图像表明，粒径≤100μm的电偶颗粒呈现一些轻微聚集，尽管大多数珠状颗粒的粒度在5至10μm的范围内。B面的形态示出光滑膜状表面，并且存在均匀分布于整个膜状层的电偶颗粒。
实例17：使用热粘合法制备涂覆有电偶颗粒/聚合物的聚丙烯 网片
采用实例15中制备的5％、2.5％和1％35/65 PCL/PGA溶液，通过浸涂法将35/65 PCL/PGA溶液涂覆在聚丙烯网片上。将带涂层的网片在通风柜中风干过夜。将尺寸为3×6英寸的聚合物涂覆的网片放置在8英寸筛上，然后保存到氮气环境中备用。将大约50克电偶颗粒转移到单独的金属筛(No.635)中并置于充氮烘箱中约5分钟预热到120℃。将载有加热电偶颗粒的筛放置在网片上方，手动摇动载有加热电偶颗粒的筛并越过网片区域，以允许热电偶颗粒粘合网片上。通过摇动筛和网片，去除未粘合到网片的粉末。通过在电偶颗粒涂覆之前和之后称重聚合物涂覆的网片来测定网片上电偶颗粒的量。分别用5％、2.5％和1％的PCL/PGA溶液涂覆的网片达到约10、7和5mg/in2的颗粒粘合度。
在SEM分析前在原型样品上涂覆一层薄碳层以使样品带电量最小。使用Cressington 108C自动镀碳仪涂覆碳层。使用JEOLJSM-5900LV SEM进行SEM分析。使用标准SEM SEI检测器和BEI(背散射)检测器捕捉图像。
图2中示出了使用热粘合方法制备的原型的SEM图像。总体上，该分析表明，原型的顶面和底面具有相似表面形态的开放式网片结构。SEM图像示出存在粘合到网片结构聚丙烯股线的电偶颗粒。电偶颗粒表现出高度集中于网片的股线缠结区域。该分析还表明电偶颗粒沿整个网片样品中的聚丙烯股线表面粘附。SEM图像表明，粒径≤100μm的电偶颗粒呈现一些轻微聚集，尽管大多数珠状颗粒的粒度在5至10μm的范围内。
实例18：使用微喷法制备涂覆有电偶颗粒/聚合物的聚丙烯网 片
在该实验中，使用得自Asymtek(Carlsbad，CA)(NordsonCorporation的分部)的配备有SC-300swirl涂敷器的C-341敷形涂布机来雾化电偶颗粒并将其沉积到3英寸×6英寸的聚丙烯网片上。将网片样品称重并固定于装置内部的14英寸×17英寸平台上喷雾头下方大约1.5英寸处。将45毫升包含575毫克电偶颗粒的10％35/65 PCL/PGA溶液装载到喷嘴内。喷雾器装置的气压设定为50PSI，并且喷嘴平移速度固定在5英寸/秒。用悬浮液在网片样品两面上轻轻喷涂，将网片样品干燥过夜，然后再次称重，计算涂覆金属的总质量。在两个另外的网片上涂覆用量加大的电偶颗粒。这可通过调整喷嘴口以允许更多流体通过喷雾头来实现。下面的插图捕捉到了放大500倍的用量增大的电偶颗粒(参见图3)。
实例19：涂覆有电偶颗粒的网片的抗微生物活性
使用BacT/ALERT***(BioMerieux，Inc.，Durham，N.C.)对实例16、17和18中制备的涂覆有电偶颗粒的网片的抗微生物活性进行了评估。在14天的研究中使用全自动BacT/ALERT***检测35℃下金黄色葡萄球菌(SA)的生长，方式为采用光学比色传感***连续监测CO2生成。简言之，使用无菌钳以无菌方式将大约3英寸×6英寸的各原型样品卷成3英寸纵向束并转移到BacT/ALERT样品瓶中，该样品瓶包含9mL的酪蛋白-大豆基肉汤培养基。在转移到BacT/ALERT样品瓶中后，下表12中指定的涂覆有电偶颗粒的网片原型样品发生退绕而抵靠各样品瓶的内壁。将1mL SA等分试样接种到各样品瓶中，以达到总共10mL的培养基体积和大约2×105CFU/mL的菌落总数，用于抗微生物功效测试。从过夜的SABacT/ALERT培养瓶中取出1mL接种到包含40mL培养基的新BacT/ALERT瓶中，得到命名为“SA-1稀释液”的BacT/ALERT样品瓶，从该样品瓶中取出1mL SA接种物。然后通过将1mL接种物接种到包含40mL培养基的新BacT/ALERT样品瓶中，对命名为“SA-1稀释液”的样品瓶进行连续稀释，分别得到命名为“SA-2稀释液”、“SA-3稀释液”和“SA-4稀释液”的其他SA阳性对照样品瓶。下表14中示出了这些SA阳性对照样品瓶的BacT/ALERT检测时间生长结果。表12中显示在涂覆有电偶颗粒的网片BacT/ALERT样品中未观察到SA生长，这表明涂覆有电偶颗粒的网片原型样品具有抗微生物活性。SA生长受到抑制可归因于由电偶颗粒涂层产生的流电和/或电化学生成物质。
表12
实例20：对重建表皮上的UV诱发促炎性介质的释放的抗炎活 性
评估了实例17中制备且电偶颗粒含量为约7mg/in2的涂覆有电偶颗粒的网片对人表皮等同物的抗炎活性的影响。表皮等同物(EPI200HCF)，包含正常人表皮角质细胞的多层分化表皮购自MatTek(Ashland，MA)。收到以后，表皮等同物在无氢化可的松的维持介质中在37℃下温育24小时。使用圆形活检打孔器打出8mm直径的样品，用于测试涂覆有电偶颗粒的网片和未涂覆的网片。已涂覆的网片和未涂覆的网片在暴露于太阳紫外光(配备1-mm Schott WG 320滤波器的1000W-Oriel太阳光模拟***；施加的UV剂量：360nm下测得为70kJ/m2)之前分别放置于皮肤等同物顶部2小时。等同物在37℃下使用维持培养基温育24小时，然后使用市售的套件(Upstate Biotechnology，Charlottesville，VA)对上清液分析IL-1a细胞因子释放。结果示于下表13中。
表13
**使用显著性水平设为P＜0.05的学生t-检验，表明与“经UV+未涂覆的网片处理”有显著差异。
根据该实例应用，涂覆有电偶颗粒的网片能够显著降低UV刺激的炎性介质释放。因此，涂覆有电偶颗粒的网片有望取得有效的抗炎效果。
实例21：制备加载有电偶颗粒的羧甲基纤维素(CMC)凝胶
制备溶于磷酸盐缓冲液中的2.5％(重量体积比)羧甲基纤维素(CMC)(7HFPH，Aqualon Chemical Company，Wilmington，DE)水溶液，并通过高压蒸汽灭菌法灭菌。通过25KGy剂量的γ照射对包含99.25％锌和0.75％铜的电偶颗粒进行灭菌。在动物试验当天，通过混合无菌CMC凝胶和电偶颗粒来制备包含1mg/ml和0.25mg/ml电偶颗粒的CMC凝胶。
实例22：兔的双子宫角(DUH)模型研究
该研究的目的是评价在外科手术结束时施用于伤口部位的测试制品在21天的时间内对于减少粘连形成的功效。
如表14所示，该研究采用了60只2.4-2.7kg的雌性新西兰白兔。在外科手术开始前，将这些兔子随机分成6个处理组，每组10只(参见下表)。肌内注射55mg/kg开他敏盐酸盐和5mg/kg隆朋的混合物使兔子麻醉。无菌手术准备后，进行中线剖腹手术。从腹内取出子宫角并用纱布磨损浆膜表面直到形成点状出血而使子宫角受到损伤。通过切断侧支供血，引发两个子宫角的局部缺血。供给子宫角的剩余供血是子宫肌层的子宫***动脉供血上行支。在外科手术结束时，采取如下三种处理方式：无处理、施用载体对照(4mL)和施用实例22中所述的包含电偶粉末的CMC凝胶。然后将子宫角放回其正常的解剖位置并用3-0薇乔缝线缝合中线切口。
表14
  组编号   处理   动物数目
  外科手术对照   仅施行外科手术   10
  载体对照   载体对照(2.5％CMC凝胶)   10
  处理组1   2.5％CMC凝胶中的1mg/m电偶颗粒   10
  处理组2   2.5％CMC凝胶中的0.25mg/m电偶颗粒   10
21天后，对兔子处以安乐死，测定子宫角粘连于各个器官的面积百分比。此外，对粘连强度进行了评分。结果示于15中。表中显示，术后未发现生物相容性问题或不利的临床表现；尸检时未观察到炎症；并且加载有电偶颗粒的CMC凝胶表现出对非外科手术和外科手术部位的粘连的减少。
表15
  组   无粘连区所占百分比   评分≤1.5/总数
  外科手术对照   0.0   0/10
  载体对照   21.25   3/10
  处理组1   41.25   7/10
  处理组2   36.25   9/10
实例23：制备涂覆有电偶颗粒的固化有机硅弹性体
该实例描述了如何用电偶颗粒涂覆有机硅***植入物。在未固化/固化有机硅弹性体的12英寸×12英寸双层薄片(0.012英寸厚)上涂覆0.1％的Cu/Zn电偶颗粒。弹性体薄片的顶层经催化处理但未固化。薄片的底层完全固化。该材料被称为“vulc/unvulc片材”。将100ppi(每平方英寸孔数)12英寸×12英寸聚氨酯泡沫薄片翻折到其自身上，并将大约半茶匙的电偶颗粒放置到泡沫顶部表面。轻拍泡沫，使电偶颗粒均匀分布于泡沫中。将unvulc/vulc片材放置到铝锅上，其中该片材的vulc(固化)面朝下并且拐角固定在锅上以防薄片移动。在整个unvulc(未固化)表面上来回刮扫包含分布的电偶颗粒的折叠泡沫，以便得到相当均匀的电偶颗粒薄层。然后对一块新的泡沫薄片进行折叠，并用折叠的边缘刮扫涂布粉末的表面直到不能再去除更多的粉末。然后使用特氟隆管碾压带涂层的表面两到三次，以增强剩余粉末与unvulc(未固化)表面的粘合性。再将所得的带涂层有机硅弹性体薄板放置到铝托盘上并在325℉下固化2小时。然后包装最终的薄片并进行干热灭菌。
虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述，但本领域的技术人员将会理解，在不脱离受权利要求书保护的本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行形式上和细节上的各种更改。

Claims (21)

1.一种包含电偶颗粒的可植入医疗装置。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，其中所述第一导电材料和所述第二导电材料均具有至少部分地暴露的表面，其中所述颗粒的粒度为约10纳米至约100微米，其中所述第二导电材料占所述颗粒总重量的约0.01％重量至约10％重量，并且其中所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少约0.2V。
3.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一导电材料选自锌和镁，并且所述第二导电材料选自铜和银。
4.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述医疗装置选自伤口缝合缝钉、缝线、手术针、导管、缝线锚钉、创口贴、伤口敷料、止血器、支架、血管移植物、血管补片、导管、外科网片、骨植入物、骨移植物、牙植入物、***植入物、组织填充用植入物、整形再造用植入物、可植入的给药泵、诊断用植入物和组织工程支架。
5.根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述电偶颗粒位于所述装置的表面。
6.根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述装置具有主体并且所述电偶颗粒位于所述装置的主体内。
7.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述电偶颗粒位于所述装置的表面并且在所述装置的主体内。
8.一种带涂层的医疗装置，其包括：
具有表面的医疗装置；以及
覆盖所述表面的至少一部分的抗微生物涂层，其中所述涂层包含生物相容性聚合物和电偶颗粒。
9.一种制备具有电偶颗粒的可植入医疗装置的方法，所述方法包括如下步骤：
提供可植入医疗装置，所述医疗装置具有聚合物表面；
将所述电偶颗粒加热到足以有效地至少部分熔化所述聚合物表面的温度；和
将所述加热的电偶颗粒涂覆到所述聚合物表面。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述颗粒至少部分地嵌入到所述聚合物表面内。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述颗粒粘附于所述聚合物表面。
12.一种套件，其包括电偶颗粒、含水凝胶和装置，所述装置用于在临用前将所述电偶颗粒和所述含水凝胶组合。
13.一种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括如下步骤：提供包含电偶颗粒和含水凝胶的医疗装置，以及将所述装置植入关节中。
14.一种预防粘连的方法，所述方法包括如下步骤：施行外科手术，将医疗装置施用到至少一段组织，所述医疗装置包含电偶颗粒和含水凝胶。
15.一种预防感染的方法，所述方法包括如下步骤：施行外科手术以及将涂覆有电偶颗粒的网片施用到至少一段组织。
16.根据权利要求8所述的装置，其中所述电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，其中所述第一导电材料和所述第二导电材料均具有至少部分地暴露的表面，其中所述颗粒的粒度为约10纳米至约100微米，其中所述第二导电材料占所述颗粒总重量的约0.01％重量至约10％重量，并且其中所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少约0.2V。
17.根据权利要求8所述的装置，其中所述涂层还包含治疗有效量的治疗剂。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述电偶颗粒包含第一导电材料和第二导电材料，其中所述第一导电材料和所述第二导电材料均具有至少部分地暴露的表面，其中所述颗粒的粒度为约10纳米至约100微米，其中所述第二导电材料占所述颗粒总重量的约0.01％重量至约10％重量，并且其中所述第一导电材料和所述第二导电材料的标准电势差为至少约0.2V。
19.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述装置包含生物相容性材料。
20.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述医疗装置包含可生物吸收的聚合物。
21.根据权利要求20所述的医疗装置，其中所述生物相容性、可生物吸收的聚合物选自脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、胶原、弹性蛋白、透明质酸、层粘连蛋白和明胶、角蛋白、硫酸软骨素以及它们的组合。
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