CN104447784B - 一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种可作为他汀类药物中间体的具有如通式I所示结构的化合物及其制备方法和应用。通过引入环己二酮，本发明可经一步反应生成双分子中间体，可以实现利用价廉易得的原料、高收率且环境友好的制备他汀类药物中间体的目的，更适合工业化生产的进行。

Description

一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用，特别是如通式I所示的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。
通式表示的化合物是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。现阶段，针对该通式化合物的合成已经有了很多研究，也有了一些相关报道，但是这些方法均存在明显不足。例如，中国专利CN1662520B公开了一种方法，以通式所示化合物(式中M表示H、碱金属或碱土金属)在惰性溶剂中与酰氯化试剂接触形成相应的酰氯，然后在N-***啉存在下与醇反应生成产物。该方法的报道收率可达到80-90％，但是申请人经过多次实验发现其收率较低，仅为10％左右，并且该方法使用酰氯化试剂，反应较为剧烈，副产物较多，故而不适宜大规模反应的进行。又如，中国专利CN100378091C中公开了一种方法，以通式所示化合物为原料，在酸催化剂的存在下与缩醛化试剂反应。该方法同样具有反应收率较低的问题，并且由于空间位阻等原因很难形成R1所在位置的碳原子数大于3个以上的酯。
发明内容
本发明旨在提供一种新的他汀类药物中间体及其制备方法和应用。通过在制备中引入环己二酮，本发明可经一步反应生成双分子中间体，可以实现利用价廉易得的原料、高收率且环境友好的制备他汀类药物中间体的目的，更适合工业化生产的进行。
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下的技术方案。
本发明的第一个方面是提供一种可作为他汀类药物中间体的具有通式I所示结构的化合物：
其中，
X选自离去基团、叠氮基、-CN、-OH、-OCOR1、-COOR1、-NH2、-NHR1、或-CHO；
R和R1各自独立地表示酯残基。
在上述化合物中，离去基团可选自下列基团：卤素，如Cl、Br或I；甲苯磺酸酯基；甲磺酰基；酰氧基，优选具有1-6个碳原子的酰氧基，特别是乙酰氧基；苯乙酰氧基；烷氧基，优选具有1-6个碳原子的烷氧基；(杂)芳氧基，优选具有6-12个碳原子的(杂)芳氧基。
R1选自酯残基，优选具有1-6个碳原子的烷基、或具有6-12个碳原子的芳基，更优选甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。
优选地，X选自Cl、叠氮基、-CN、-OH、-OCOCH3。
R选自酯残基，优选烷基如具有1-6个碳原子的烷基、或芳基如具有8-12个碳原子的芳基，更优选甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基，特别优选甲基或叔丁基。
本发明的第二个方面是提供一种上述通式I所示化合物的制备方法，其特征在于：将通式II所示的化合物在溶剂中与1，4-环己二酮反应；
其中，X具有与通式I中X相同的定义。
在上述制备方法中，通式II所示的化合物在适宜的溶剂中与1，4-环己二酮反应，该溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇等。
所述反应优选在0～80℃下进行，更优选在20～35℃下进行。
优选地，反应体系在酮羰基保护试剂和酸催化剂作用下进行，所述的酮羰基保护试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原碳酸四甲酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸。
优选地，所述的通式II化合物与1，4-环己二酮的摩尔比为2-10:1，更优选为2-3:1。
优选地，所述的1，4-环己二酮与酮羰基保护试剂的摩尔比为1:2-10，更优选为1:2-3。
优选地，所述的1，4-环己二酮与酸催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，更优选为1:0.02-0.05。
本发明的第三个方面是提供另一种上述通式I所示化合物的制备方法，其特征在于：将通式III所示的化合物在溶剂中与1，4-环己二酮反应；
其中，X和R分别具有与通式I中X和R相同的定义。
在上述制备方法中，通式III所示的化合物在适宜的溶剂中与1，4-环己二酮反应，该溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇等。
所述反应优选在0～80℃下进行，更优选在20～35℃下进行。
优选地，反应体系在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸。
优选地，所述的通式III化合物与1，4-环己二酮的摩尔比为2-10:1；更优选为2-3:1。
优选地，所述的1，4-环己二酮与催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，更优选为1:0.02-0.05。
本发明公开的两种制备方法中，使用的原料均为本领域的已知化合物，可通过商购获得或者由本领域已知的制备方法合成。
本发明的第四个方面是提供上述通式I所示化合物在制备他汀类药物中的应用。
相对于现有技术，本发明提供了一种全新的他汀类药物中间体即通式I所示化合物。通过引入环己二酮，本发明可经一步反应生成双分子中间体，可以实现利用价廉易得的原料、高收率且环境友好的制备他汀类药物中间体的目的，更适合工业化生产的进行。
具体实施方式
下面结合实施例以进一步详细说明本发明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
将1,4-环己二酮(10.0g)溶于100mL甲苯中，室温搅拌下加入原甲酸三甲酯(19.8g)和对甲苯磺酸(0.46g)，搅拌1小时，加入6-氯甲基-4-羟基-四氢吡喃-2-酮(30.0g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物33.5g，摩尔收率为80％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.53-4.62(1H,m),4.31-4.40(1H,m),3.95-4.15(2H,m),3.68(3H,s),3.66(3H,s),3,44-3.56(4H,m),2.35-2.65(4H,m),1.22-2.08(12H,m)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝469.1。
实施例2
将1,4-环己二酮(12.0g)溶于120mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入原甲酸三甲酯(23.8g)和对甲苯磺酸(0.46g)，搅拌1小时，加入6-叠氮甲基-4-羟基-四氢吡喃-2-酮(40.2g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物40.2g，摩尔收率为78％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.48-4.57(1H,m),4.30-4.43(1H,m),3.91-4.12(2H,m),3.64(3H,s),3.61(3H,s),2.32-2.64(4H,m),1.19-2.04(16H,m)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝483.2。
实施例3
将1,4-环己二酮(15.0g)溶于150mL四氢呋喃中，室温搅拌下加入原甲酸三乙酯(42.3g)和对甲苯磺酸(0.67g)，搅拌1小时，加入6-氰基甲基-4-羟基-四氢吡喃-2-酮(44.3g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物50.9g，摩尔收率为82％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ；4.56-4.68(1H,m),4.31-4.40(1H,m),4.13(2H,q),3.44-3.56(4H,m),2.35-2.65(8H,m),1.21-2.06(18H,m)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝479.2。
实施例4
将1,4-环己二酮(10.0g)溶于100mL甲苯中，室温搅拌下加入甲磺酸(0.21g)和6-氯代-3，5-二羟基-己酸甲酯(38.4g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物34.7g，摩尔收率为83％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.53-4.62(1H,m),4.31-4.40(1H,m),3.95-4.15(2H,m),3.68(3H,s),3.66(3H,s),3,44-3.56(4H,m),2.35-2.65(4H,m),1.22-2.08(12H,m)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝469.1。
实施例5
将1,4-环己二酮(15.0g)溶于150mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(0.53g)和6-乙酰氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯(73.4g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物60.3g，摩尔收率为75％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.21-4.3(1H,m),4.03-4.2(1H,m),3.92-4.13(2H,m),3.15(4H,s),2.31-2.62(4H,m),2.06-2.17(6H,s),1.5-1.82(8H,m),1.43(18H,s),1.20-2.05(4H,m)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝601.3。
实施例6
将实施例5制得的产物4g溶于20mL无水甲醇中，加入碳酸钾2g，回流反应4-8小时，反应结束，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物2.96g，摩尔收率为86％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ；4.43(2H,m),3.88(2H,m),3.54-3.79(4H,d),2.26-2.51(4H,d),2.0(2H,s),1.58-1.83(8H,t),1.48-1.73(4H,dd),1.40(18H,s)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝517.2。
实施例7
将1,4-环己二酮(10.0g)溶于100mL四氢呋喃中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(0.37g)和6-氰基-3，5-二羟基-己酸乙酯(37.7g)，继续搅拌反应1小时。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩干柱层析后得到目标产物36.3g，摩尔收率为85％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.43(2H,m),3.8(2H,m),4.12(2H,q),2.41-2.66(4H,d),2.26-2.51(4H,d),1.58-1.83(8H,t),1.48-1.73(4H,dd),1.3(6H,t)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝479.2。
实施例8瑞舒伐他汀钙的合成
1)步骤一：由醇转化成醛
在500mL反应瓶中加入250mL二氯甲烷和10mL草酰氯，氮气保护，降温至-70℃，滴加11.5mL二甲亚砜，加完后保温10分钟，然后在该温度下滴加含13.5g如反应式中所示醇原料的二氯甲烷溶液20mL，10分钟加完，保温30分钟，然后在此温度下滴加9mL三乙胺，加完后保温30分钟；将反应液倒入100mL水中搅拌5分钟，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，80mL 1N盐酸洗一次，5％碳酸氢钠洗一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩除掉溶剂，得到13g无色油状物，得醛，收率97％。
产物结构通过核磁共振氢谱进行确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.7(1H)9.5(1H),4.31-4.2(1H,m),4.08-4.25(1H,m),3.9-4.18(2H,m),2.4-2.57(4H,m),2.03-2.2(6H,s),1.5-1.82(8H,m),1.43(18H,s),1.20-2.05(4H,m)。
2)步骤二：醛与母核连接
在500mL四口瓶中加入17.2g醛(上面反应式中第一个化学结构式所示的化合物，即步骤一的产物)、50g母核(上面反应式中第二个化学结构式所示的化合物)和400mL乙腈，加热至70℃，搅拌至溶解后停止加热，加入2.75g的60％氢化钠，反应60分钟。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后加入400mL乙醇，慢慢冷却至0℃结晶，得粗品，然后使用350mL乙醇重结晶，烘干得到30g白色固体，纯度99％，收率78％。
产物结构通过核磁共振氢谱进行确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(4H,m)，7.13(4H,m),6.56(2H,m),5.5(2H,m),4.31-4.2(1H,m),4.08-4.25(1H,m),3.9-4.18(2H,m),2.4-2.57(4H,m),2.03-2.2(6H,s),1.5-1.82(8H,m),1.43(18H,s),1.20-2.05(4H,m)。
3)步骤三：瑞舒伐他汀钙盐的制备
在反应瓶中加入200mL四氢呋喃和32.4g步骤二的产物，搅拌溶解，25℃下滴加2N盐酸15mL，搅拌反应5h，TLC检测反应完全后减压浓缩，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后溶于500mL甲醇，加入5％的氢氧化钠溶液50mL，40℃搅拌反应6h，反应完毕后减压浓缩除去甲醇，加入水，水相用甲基叔丁基醚洗涤，过滤除去不溶物，冷却至20℃。，向其中滴加0.5g/mL醋酸钙溶液6mL，滴加完毕后搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗两遍，烘干，得产品22g，收率81％。
产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.71(2H,dd),7.14(2H,t),6.63(1H,dd),5.56(1H,dd),4.39(1H,m),4.12(1H,m),3.54(3H,s),3.51(3H,s),3.47(1H,m),2.44(1H,dd),2.33(1H,dd),1.67(1H,dt),1.52(1H,dt),1.27(6H,d)。
MS(ESI)m/z：1001.3(M+H)+。
综上可以看到，本发明通过引入1,4-环己二酮，利用价廉易得的原料，可以高收率且环境友好地经一步反应得到一种全新的双分子型他汀类药物中间体即通式I所示化合物，其更适合工业化生产的进行。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (21)

1.一种可作为他汀类药物中间体的具有通式I所示结构的化合物：
其中，
X选自离去基团、叠氮基、-CN、-OH、-OCOR1、-COOR1、-NH2、-NHR1、或-CHO；
所述离去基团选自卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酰基、具有1-6个碳原子的酰氧基、苯乙酰氧基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-12个碳原子的芳氧基、或具有6-12个碳原子的杂芳氧基；
R1选自具有1-6个碳原子的烷基或具有6-12个碳原子的芳基；
R选自具有1-6个碳原子的烷基或具有8-12个碳原子的芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于：X选自Cl、叠氮基、-CN、-OH、或-OCOCH3。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：将通式II所示的化合物在溶剂中与1,4-环己二酮反应，反应体系在酮羰基保护试剂和酸催化剂作用下进行；
其中，X具有与通式I中X相同的定义；所述的酮羰基保护试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原碳酸四甲酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、或乙醇。
7.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸。
8.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的通式II化合物与1,4-环己二酮的摩尔比为2-10:1。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的通式II化合物与1,4-环己二酮的摩尔比为2-3:1。
10.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与酮羰基保护试剂的摩尔比为1:2-10。
11.权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与酮羰基保护试剂的摩尔比为1:2-3。
12.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与酸催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1。
13.权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与酸催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05。
14.一种如权利要求1-4中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：将通式III所示的化合物在溶剂中与1,4-环己二酮反应；
其中，X和R分别具有与通式I中X和R相同的定义。
15.权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、或乙醇。
16.权利要求14所述的制备方法，其特征在于：反应体系在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸。
17.权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述的通式III化合物与1,4-环己二酮的摩尔比为2-10:1。
18.权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述的通式III化合物与1,4-环己二酮的摩尔比为2-3:1。
19.权利要求16所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1。
20.权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述的1,4-环己二酮与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05。
21.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备他汀类药物中的应用。
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