CN1044370C - 制备双氢青蒿素醚类衍生物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备双氢青蒿素醚类衍生物的改进方法，该方法包括将双氢青蒿素溶于醇和非质子性溶剂的混合物中，在一种选自三氟甲磺酸或高氯酸的催化剂的作用下，在室温至溶剂沸点的温度范围内，醚化反应1-24小时，然后中和反应生成物，减压蒸去溶剂，将得到的半固体状粗产物溶于一种极性溶剂与水的混合溶液中，经重结晶、过滤、干燥得到双氢青蒿素醚类衍生物。该方法具有成本低、收率高、操作简便、反应稳定、条件温和、产品质量好等特点，适于工业化生产。
Description
本发明涉及一种制备双氢青蒿素醚类衍生物的方法，尤其涉及一种由双氢青蒿素制备其醚类衍生物的改进方法。
青蒿素对治疗各种类型的疟疾具有速效、低毒等优点，但由于其在油或水中的溶解度很小，难于制成合适的剂型，由此在很大程度上限制了其在临床方面的应用。为了解决这一问题，李英等人在《药学学报》第16卷第6期(第429-439页，1981年6月)上发表了题为“青蒿素类似物的研究”的文章，报道了有关以双氢青蒿素(又称还原青蒿素)为中间体制备的三种衍生物并对这些衍生物的抗疟效果作了评价，其目的是借此增进双氢青蒿素的亲脂性以期提高抗疟效果，其中双氢青蒿素的醚类衍生物是通过以下方法制备的：将双氢青蒿素与无水乙醇混合，以BF3Et2O为催化剂，于室温放置，二天后反应基本完全，中和，减压蒸去乙醇，残余物用苯提取，水洗，干燥，浓缩后得到的油状物用柱层析分离[硅胶，石油醚(b.p.60-90℃)∶乙酸乙酯=10∶1作洗脱剂]，得到的第一馏分为β-蒿***，白色结晶，产率为64.1％。用正庚烷重结晶、析出苯环状晶体，m.p.81-83℃。第二馏分为α-蒿***，无包油状物，产率为11.8％。
Peter Buchs等人在EP-A-330520中披露了一种蒿***的制备方法，首先以NaBH4为还原剂将青蒿素还原为双氢青蒿素，然后将双氢青蒿素溶于乙醇与苯、甲苯、戊烷、或己烷的混合溶剂中，在酸催化作用下于50-80℃的温度范围内，反应2-4小时，然后在正己烷中对分离得到的β-蒿***进行重结晶(＜0℃)，收率约为70％。母液中的α-蒿***在所述的催化剂的作用下还可部分地转化为β-蒿***。所述的酸包含三溴化硼，三氯化硼，氢溴酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸及盐酸。
上述文献报道的合成双氢青蒿素醚类衍生物的方法存在以下缺点：
1、在第一种方法中(李英等人)，由于抗疟活性小的α-蒿***含量高，因而造成β-蒿***的收率偏低。而且使用BF3Et2O作催化剂，通常在反应过程中用氮气保护，所以工艺较复杂，难于适应工业化生产的需要。
2、结晶用溶剂正己烷价格贵，工业化生产中几乎不用它作溶剂，而石油醚极性小，不利于α-蒿***的去除。而且产品结晶时在-20℃-0℃的低温下冷冻很长时间，这在工业化生产中也是难以实现的。
由此可知现有技术中的双氢青蒿素醚类衍生物的制备方法具有收率低、成本高、工艺复杂等诸多缺点。
为克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种制备双氢青蒿素醚类衍生物的改进方法。
本发明涉及一种制备双氢青蒿素醚类衍生物的改进方法，该方法包括：
a、将双氢青蒿素溶于醇和非质子性溶剂的混合物中，
b、向步骤a中得到的混合溶液中加入一种选自三氟甲磺酸或高氯酸的催化剂，
c、在室温至溶剂沸点的温度范围内，双氢青蒿素的醚化反应进行1-24小时，
d、用碱中和步骤c中的反应混合物中的酸，
e、减压蒸去溶剂，得到半固体状的粗产物，
f、将步骤e中得到的半固体状粗产物溶于一种极性溶剂与水的混合溶液中，在5℃以下经重结晶、过滤、干燥后得到双氢青蒿素醚类衍生物的白色粒状结晶。
本申请的发明人在对双氢青蒿素的醚化反应进行了深入研究后，着重从以下几个方面对醚化反应的各种反应操作条件进行了改进：
(1)反应溶剂种类及与醚化用醇的用量比例的选择
通过实验发现，如果单纯用醇作溶剂不利于双氢青蒿素醚类衍生物中β-异构体的生成，主要体现在β-异构体的收率较低。改用非质子性溶剂作为醚化用溶剂，则可提高醚类衍生物中β-异构体的比例。可用于本发明的非质子性溶剂包括苯、甲苯、氯仿、***、二氯甲烷等溶剂。由于苯、甲苯、氯仿的毒性较大，因此***、二氯甲烷是本发明方法中优选的醚化用溶剂。醚化用醇包括甲醇和乙醇。经多次实验发现，所述的醇与非质子性溶剂的用量比例对产物醚类衍生物中α及β-异构件的比率有一定影响。在本发明的方法中所述的醇与非质子性溶剂的用量比为1∶1至1∶10，优选为1∶2-1∶6。
2、催化剂的选择及用量
通过实验发现，在前述的现有技术中所采用的催化剂存在许多问题，如用BFaEt2O作催化剂，虽然工艺稳定性好，但反应过程中需氮气保护，而且用量较大；用盐酸作催化剂的缺点是用量控制要求比较严格，易产生水解，影响产品质量；对甲苯磺酸的效果不如前两者，反应慢且不易完全；硫酸的催化效果不好；三氟乙酸来源困难，价格贵。而优选用于本发明方法的高氯酸的催化效果最好，催化速度快，反应产生的杂质少，β-异构体在产物中所占的比例要比用其它催化剂的反应高，因此收率可相应提高。通过下述实施例及对比实施例，可以清楚地看出使用不同的催化剂对醚化反应收率的影响。本发明所采用的催化剂对双氢青蒿素的摩尔比为1∶10-1∶1000，优选为1∶20-1∶100。
3、反应温度和反应时间的选择
通过多次实验发现反应时间的长短依反应温度的高低而定。如果醚化反应温度过高，虽然可缩短反应时间，但产生的杂质会增多；如果温度太低，则反应很慢，不利于工业化生产。在本发明的方法中反应温度范围优选为室温至50℃。反应时间以不超过2小时为佳。
4、结晶溶剂的选择
因为双氢青蒿素醚类衍生物中的α-异构体的极性稍大于β-异构体，所以用极性小的溶剂(如石油醚)不利于α-异构体的除去。本发明方法中所采用的极性溶剂与水的混合溶液优选为甲醇-水、乙醇-水和丙酮-水。所述的极性溶剂与水的用量比例为10∶1至1∶10，优选为5∶1至1∶5。
本发明所述的改进方法优选用于蒿甲醚或蒿***的制备。
本发明的改进方法与现有技术相比具有成本低，收率高，工艺操作简便，反应稳定，条件温和，而且得到的产品质量好，适于工业化生产。
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但并非对本发明作任何限制。
实施例1
蒿甲醚的制备：将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于200ml甲醇和400m1二氯甲烷中，加入5g高氯酸(0.05mol),39℃搅拌反应1小时，加入5g碳酸氢钠，搅拌15分钟，50℃减压蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用丙酮-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶85g(收率81％),mp88-89℃；[α]D 20=+169°(C=1,EtOH)。
实施例2
将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于100ml甲醇和300ml苯中，加入1g高氯酸(0.01mol),80℃反应1小时，加入1g碳酸氢钠，搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，加入200ml甲醇和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用甲醇-水(1∶5)50m1洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶77.5g(收率73.9％),mp86.5-89.0℃；[α]D 20=+168°(C=1,EtOH)。
实施例3
蒿***的制备：将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于300ml乙醇和900ml二氯甲烷中，加入0.75g高氯酸(7.5mmol),39℃反应45分钟，加入0.75g碳酸氢钠，50℃减压蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用乙醇-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥后得白色粒状结晶89.2g(收率81.2％),mp80-82℃；[α]D 20=+155°(C=1,CHCl3)
实施例4
将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于100ml乙醇和300ml苯中，加入1g高氯酸(0.01mol),80℃反应1小时，加入1g碳酸氢钠、搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用丙酮-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶79.0g(收率71.9％),mp79-82℃；[α]D 20=+154.0°(C=1,CHCl3)。
实施例5
将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于200ml乙醇和400ml***中，加入1g三氟甲磺酸(6.7mmol)，于39℃反应45分钟，加入1g碳酸氢钠，搅拌20分钟，蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用丙酮-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶87.7g(收率79.8％),mp79-82℃；[α]D 20=+154°(C=1,CHCl3)。
对比实施例1
将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于200ml甲醇和400ml二氯甲烷中，加入5g对甲苯磺酸(26mmol),39℃反应1小时，加入2g碳酸氢钠，搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用丙酮-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶62g(收率59％),mp78-81℃；[α]D 20=+167.5°(C=1,EtOH)。
对比实施例2
将100g双氢青蒿素(0.35mol)溶于200ml甲醇和400ml二氯甲烷中，加入5ml三氟化硼***溶液，39℃反应1小时，加入2g碳酸氢钠，搅拌20分钟，蒸除溶剂，加入200ml丙酮和1000ml水，于0℃结晶5小时，过滤，用丙酮-水(1∶5)50ml洗涤两次，干燥，得白色粒状结晶65.2g(收率62.1％),mp78-81.5℃；[α]D 20=+167.5°(C=1,EtOH)。
Claims (10)
1、一种制备双氢青蒿素醚类衍生物的改进方法，其特征在于该方法包括：
a、将双氢青蒿素溶于醇和非质子性溶剂的混合物中，
b、向步骤a中得到的混合溶液中加入一种选自三氟甲磺酸或高氯酸的催化剂，
c、在室温至溶剂沸点的温度范围内，双氢青蒿素的醚化反应进行1-24小时，
d、用碱中和步骤c中的反应混合物中的酸，
e、减压蒸去溶剂，得到半固体状的粗产物，
f、将步骤e中得到的半固体状粗产物溶于一种极性溶剂与水的混合溶液中，在5℃以下经重结晶、过滤、干燥后得到双氢青蒿素醚类衍生物的白色粒状结晶。
2、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于所述的醇为甲醇或乙醇。
3、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于所述的非质子性溶剂选自下列溶剂中的一种：***和二氯甲烷。
4、如权利要求1-3中任一项所述的改进方法，其特征在于所述的醇与非质子性溶剂的用量比为1∶1至1∶10。
5、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于所述的双氢青蒿素与所述的催化剂的摩尔比为100∶1-20∶1。
6、如权利要求1或5所述的改进方法，其特征在于所述的催化剂为高氯酸。
7、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于步骤c中的反应温度为室温至50℃，反应时间不超过2小时。
8、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于步骤f中所述的极性溶剂与水的混合溶液为甲醇、乙醇或丙酮与水的混合溶液。
9、如权利要求1或8所述的改进方法，其特征在于所述的极性溶剂与水的比例为10∶1-1∶10。
10、如权利要求1所述的改进方法，其特征在于所制备的双氢青蒿素醚类衍生物为蒿甲醚或蒿***。
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