CN104402706A - 一种高纯度枸橼酸钙的制备方法 - Google Patents

一种高纯度枸橼酸钙的制备方法 Download PDF

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胡玉乾
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Abstract

本发明公开了一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其包含下述步骤：①枸橼酸与碱反应成枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)；②枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)与氯化钙反应得到高纯度枸橼酸钙；本发明具有降低成本，提高枸橼酸钙的产率的优点。

Description

一种高纯度枸橼酸钙的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种高纯度枸橼酸钙的制备方法。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)是一种***性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏,表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。
摄取适量的钙质对预防骨质疏松是很重要的，特别是对女性而言。年轻的男性和女性每天都需要1000mg的钙质，在五十岁之后，这种需求升高为每天1200mg。
枸橼酸钙具有崩解速度快、生物利用度高、不良反应少的优点，在骨质疏松症的预防和治疗方面具有良好的应用前景。枸橼酸钙在国外特别是西欧国家已经广泛用于医药和食品行业，成为理想的补钙和治疗骨质疏松症的药物之一，《美国药典》22版也将枸橼酸钙收载。
枸橼酸钙崩解速度快，钙剂的崩解速度将明显影响其吸收，非崩解部分随粪便排出体外。枸橼酸钙具有口服吸收不受pH和抗酸剂影响的优点。枸橼酸钙生物利用度高，相同元素钙的不同钙剂，枸橼酸钙的生物利用度比碳酸钙高27.2％，疗效不低于碳酸钙，而与食物同服时则高21.6％。
枸橼酸钙不良反应小，服用枸橼酸钙并不增加***形成的危险，长期服用一般钙剂，会引起血钙和尿钙浓度升高，必然增加尿路草酸钙结晶、结石形成的风险，对于结石患者或者有结石病史的患者就更为严重。枸橼酸钙对钙有较强的络合作用，增加枸橼酸浓度时，可以结合游离钙离子和置换草酸钙、磷酸钙盐等，形成易溶于水的络合物，抑制草酸钙超饱和状态析出结晶而形成结石。研究证明枸橼酸钙能增加尿游离枸橼酸的浓度，降低钙/枸橼酸比值，显著抑制***的形成，其抑制***形成的作用与枸橼酸的浓度呈线性相关。
枸橼酸钙胃肠道不良反应少，由于枸橼酸钙不会在胃肠道产生CO2，因此便秘、腹胀和消化不良等不良反应的发生率低，适合于老年骨质疏松症患者长期使用。服用枸橼酸化合物的患者，其血铝水平和尿铝***并无明显变化。结果表明肾功能正常的患者给予枸橼酸化合物长期治疗不会导致体内铝元素严重蓄积而中毒。
枸橼酸钙作为补钙剂治疗和预防骨质疏松症，它具有崩解速度快、生物利用度高、不良反应小的优点，对于不适合碳酸钙制剂者(如胃酸缺乏、结石患者)或者不能耐受碳酸钙者(如老年便秘患者)，具有明显的优越性。
目前市场上的枸橼酸钙的合成路线如下：
该方法存在的缺陷是碳酸钙在水中溶解度很差，不能形成均相，反应产生气体，不易控制，反应效果也不理想，碳酸钙以及枸橼酸中的杂质无法去除。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种高纯度枸橼酸钙制备方法，其能明显改进的枸橼酸钙的产率和质量。
本发明采用的技术方案如下：一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其包含下述步骤：
①枸橼酸与碱反应成枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)。
②枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)与氯化钙反应得到枸橼酸钙。
步骤①或步骤②的反应温度为-50～150℃。
步骤①、步骤②中的溶剂为水。
步骤①中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或数种。
步骤①中化合物I的用量与碱用量的当量比为1:3.2。
步骤②反应为，化合物II或化合物III与氯化钙进行离子交换反应；其中，反应温度为-50～150℃；溶剂为水；化合物的用量与碱用量的当量比为1:3.2。
步骤①可采用本领域常规的氧化反应的方法和条件进行，优选下述条件：步骤①的反应温度为较佳的为-15～150℃，更佳的为15～30℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.5～22h，更佳的为0.5～3h。所述的溶剂为水；溶剂的用量为化合物I的1～20倍，更佳的为5～10倍(此处的比例为体积质量比)。
步骤②可采用氯化钙进行交换反应，优选下述条件：化合物II或III与氯化钙进行交换反应，反应的温度较佳的为20～150℃，更佳的为30～70℃；反应的时间较佳的为(以检测反应完全为止)，一般为2～24h，优选3～5h。所述的溶剂为水；溶剂的用量为氯化钙剂的用量为化合物I的1～20倍，更佳的为5～10倍(此处的比例为体积质量比)。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于提供了一种枸橼酸钙的制备方法，其能明显改进的枸橼酸钙的纯度、产率，简化操作。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：一种枸橼酸钙的制备方法。
于1000ml三口烧瓶中，加入30g枸橼酸(143mmol)和500ml水，加入20.7g氢氧化钠(518mmol)，于20℃下，搅拌1h，抽滤，滤液为枸橼酸钠溶液(II)。量取27.8g氯化钙(250mmol)，溶于200ml水中。将氯化钙溶液分批加入三口瓶中，搅拌3h，逐渐析出白色固体，抽滤，固体水洗、抽滤2次，在45℃干燥2h，得到固体33.5g，收率95.7％，质量符合药典标准。
实施例2：一种枸橼酸钙的制备方法。
于1000ml三口烧瓶中，加入30g枸橼酸(143mmol)和500ml水，加入28.49g氢氧化钠(518mmol)，于20℃下，搅拌1h，抽滤，滤液为枸橼酸钾溶液(III)。量取27.8g氯化钙(250mmol)，溶于200ml水中。将氯化钙溶液分批加入三口瓶中，搅拌4h，逐渐析出白色固体，抽滤，固体水洗、抽滤2次，在45℃干燥2h，得到固体33.1g，收率94.5％，质量符合药典标准。
实施例3：一种枸橼酸钙的制备方法。
于1000ml三口烧瓶中，加入30g枸橼酸(143mmol)和500ml水，加入43.5g碳酸氢钠(518mmol)，于20℃下，搅拌2h，抽滤，滤液为枸橼酸钠溶液(II)。量取27.8g氯化钙(250mmol)，溶于200ml水中。将氯化钙溶液分批加入三口瓶中，搅拌3h，逐渐析出白色固体，抽滤，固体水洗、抽滤2次，在45℃干燥2h，得到固体32.3g，收率92.3％，质量符合药典标准。
实施例4：一种枸橼酸钙的制备方法。
1000ml三口烧瓶中，加入30g枸橼酸(143mmol)和500ml水，加入35.7g碳酸钾(25.9mmol)，于20℃下，搅拌2h，抽滤，滤液为枸橼酸钾溶液(III)。量取27.8g氯化钙(250mmol)，溶于200ml水中。将氯化钙溶液分批加入三口瓶中，搅拌3h，逐渐析出白色固体，抽滤，固体水洗、抽滤2次，在45℃干燥2h，得到固体33.6g，收率96％，质量符合药典标准。
实施例5：一种枸橼酸钙的制备方法。
于1000ml三口烧瓶中，加入30g枸橼酸(143mmol)和500ml水，加入42.5g醋酸钠(518mmol)，于20℃下，搅拌2h，抽滤，滤液为枸橼酸钠溶液(II)。量取27.8g氯化钙(250mmol)，溶于200ml水中。将氯化钙溶液分批加入三口瓶中，搅拌3h，逐渐析出白色固体，抽滤，固体水洗、抽滤2次，在45℃干燥2h，得到固体32.1g，收率91.7％，质量符合药典标准。
以上详细说明了本发明的实施方式，但这只是为了便于理解而举的实例，不应被视为是对本发明范围的限制。同样，任何所属技术领域的技术人员均可根据本发明的技术方案及其较佳实施例的描述，做出各种可能的等同改变或替换，但所有这些改变或替换都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其包含下述步骤：
①枸橼酸与碱反应成枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)，
②枸橼酸钠(II)或枸橼酸钾(III)与氯化钙反应得到枸橼酸钙，
2.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其特征在于：步骤①或步骤②的反应温度为-50～100℃。
3.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其特征在于：步骤①、步骤②中的溶剂为水。
4.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其特征在于：步骤①中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或数种。
5.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其特征在于：步骤①中化合物I的用量与碱用量的当量比为1:3.2。
6.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸钙的制备方法，其特征在于：步骤②反应为，化合物II或化合物III与氯化钙进行离子交换反应；其中，反应温度为-50～150℃；溶剂为水；化合物II或化合物III的用量与氯化钙用量的当量比为1:3.2。
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