CN104398510B - 一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂及其制备方法。本发明的苄星氯唑西林***注入剂,采用苄星氯唑西林与聚乙二醇6000、硬脂酸铝、大豆卵磷脂、维生素E,微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物、注射用大豆油进行复配,协同作用,使药物成分分散均匀、一致性高,载药量高,生物相容性好,生物利用度高,缓释效果显著,对奶牛***炎具有显著的疗效。本发明制备方法,通过温度控制原料的溶解度和溶解速度,强化各辅料间的相容性,延缓或防止药物微粒增大,使药物与辅料间具有很好的协同作用,使混悬液的生物相容性极大提高,稳定性增强。本发明制备方法简单易行,运行成本低,适于工业化推广。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域,特别涉及一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂及其制备方法。
背景技术
奶牛***炎(Mastitis)是乳腺受到物理、化学、微生物等刺激所发生的一种炎性变化。***炎是奶牛的一种常见病和多发病,几乎遍及每一个牛群,特别是奶牛隐性***炎,不易察觉,又可在牛群中普遍流行,在整个***炎病例中占有相当大的比例,为临床型***炎的15~40倍。隐形***炎可引起奶牛产奶量降低4~10%,各养牛业带来极大的经济损失。
据报道,金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌是引起奶牛***炎的重要致病菌,广泛的使用抗菌药物治疗奶牛***炎,苄星氯唑西林是氯唑西林的一种长效制剂,对葡萄球菌产生的耐青霉素β-内酰胺酶(青霉素酶)稳定,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌具有较强的体外抗菌作用,可用于治疗奶牛***炎。
但是目前的苄星氯唑西林***注入剂大多为复方制剂或水剂注射剂。例如中国专利CN103181921A公开了一种氨苄西林苄星氯唑西林***注入剂组合物及制备方法,该***注入剂一方面需要苄星氯唑西林与氨苄西林复方使用才能具有治疗奶牛***炎的作用,另一方面,该***注入剂为稠膏剂,需要特殊的注射器械才能推注入***,而且稠膏剂的密度较注射剂大,会对奶牛***造成异物负担,不利于提高治疗效果;另外,目前的苄星氯唑西林***水剂注射剂存在混合不均匀,易破乳导致含量降低,温度降低有不溶结晶物析出等问题,使其单方水剂注射剂存在运输储存条件要求高,治疗效果不显著的技术缺陷。
因此,研究开发一种单方的苄星氯唑西林***注入剂,克服水剂注射剂运输储存困难,不稳定,药效不显著的缺陷,及复方注入剂组分含量多,成本高等缺陷,对提高奶牛***炎的治疗效果,提供奶牛养殖业的经济效益具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明的第一个目的在于提供一种苄星氯唑西林***注入剂,该注入剂为油混悬剂,性质稳定,采用普通的注射器即可实现***直接注入、无刺激作用、生物利用度高、释放缓慢、作用时间长、抑菌效果显著。
本发明的第二个目的在于提供一种苄星氯唑西林***注入剂的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林5%~10%、大豆卵磷脂1.0%~3.0%、硬脂酸铝2.0%~4.0%、聚乙二醇60008.0%~10.0%、维生素E 0.1%~0.5%、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物2.0%~3.0%,余量为注射用大豆油。
优选的,一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林7.0%、大豆卵磷脂1.0%、硬脂酸铝2%、聚乙二醇60008.0%、维生素E 0.5%、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物RC-A591NF 2.0%,余量为注射用大豆油。
上述***注入剂的制备方法的具体操作步骤如下:
(1)取注射用大豆油全量的20~40%,加热搅拌,温度升温至130℃,同时加入硬脂酸铝和聚乙二醇6000,保温0.5~1h,形成油胶;
(2)待步骤1)所得油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,搅拌溶解后继续加入20~40%注射用大豆油稀释,得稀释油胶;
(3)待步骤2)所得稀释油胶温度降至30~40℃,加入维生素E,最后加入苄星氯唑西林及微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物,得混合液;
(4)向步骤3)所得混合液中加入剩余的注射用大豆油,乳化,即得。
步骤(4)所述乳化为将混合体系在胶体磨中以10000~12000r/min的转速乳化搅拌0.5~1小时。
本发明原料复配机理:
硬脂酸铝与注射用大豆油复配使用,可形成典型的触变胶,触变胶静置时形成凝胶防止微粒沉降,振摇时变为溶胶有利于倒出,硬脂酸铝与大豆油复配后的触变性有利于混悬剂的稳定,提高生物相容性。
聚乙二醇6000促进主药成分很好的均匀分布,增加混悬剂的稳定性,并提高混悬剂的稠度,使其呈良好的乳液状,同时增大其生物利用度。
RC-A591NF具有分散剂、增稠剂的作用,使产品的混合均一性提高,生物相容性好,缓释效果增强。
大豆卵磷脂作为两性离子表面活性剂,能使液体的表面张力显著下降,提高液体的生物相容性和稳定性。
维生素E是脂溶性有机物,具有抗氧化作用,能够与大豆油具有很好的相容性。
本发明苄星氯唑西林***注入剂,采用苄星氯唑西林与聚乙二醇6000,硬脂酸铝,大豆卵磷脂,抗氧剂VE,增稠剂RC-A591NF,注射用大豆油进行复配,协同作用,使药物成分分散均匀、一致性高,载药量高,生物相容性好,生物利用度高,缓释效果显著,且药物以固体颗粒形式存在于油相中,沉降体积比大于0.9,不易发生结块现象,稳定性好,对奶牛***炎,尤其是隐形***炎,具有显著的疗效。
本发明苄星氯唑西林***注入剂的制备方法,首先在特定的温度下溶解硬脂酸铝和聚乙二醇6000形成油胶后,然后在一定温度下溶解大豆卵磷脂、VE、苄星氯唑西林及RC-A591NF,通过温度控制原料的溶解度和溶解速度,强化各辅料间的相容性,进而控制微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,延缓或防止药物微粒增大,使药物与辅料间具有很好的协同作用,使混悬液的生物相容性极大提高,稳定性增强。本发明制备方法简单易行,运行成本低,适于工业化推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明,但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
本实施例苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林5%、大豆卵磷脂3%、硬脂酸铝2%、VE 0.1%、PEG-6000为9%、RC-A591NF 2.5%,余量为注射用大豆油。
本实施例苄星氯唑西林***注入剂的制备方法为,具体操作步骤如下:
(1)配料罐内打入已过滤灭菌的注射用大豆油全量的30%,加热搅拌,温度升至130℃,同时加入硬脂酸铝和PEG-6000,待形成透明凝胶体系,搅拌停止,保温0.5h,形成油胶;
(2)监测罐内液体温度,待油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,不断搅拌,使其完全溶解,继续加入25%注射用大豆油稀释,得稀释油胶,进行等待冷却,可开启循环水加速冷却;
(3)待温度降至30℃,向上述稀释油胶内依次加入VE,最后加入原料苄星氯唑西林以及RC-N591NF,并不断搅拌,得混合液;
(4)向上述混合液内加入余量注射用大豆油,在胶体磨中以12000r/min转速乳化搅拌0.5小时,分装,密封,即得。
实施例2
本实施例苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林10%、大豆卵磷脂2%、硬脂酸铝4%、VE 0.3%、PEG-6000为8%、RC-A591NF 3%,余量为注射用大豆油。
本实施例苄星氯唑西林***注入剂的制备方法为,具体操作步骤如下:
(1)配料罐内打入已过滤灭菌的注射用大豆油全量的20%,加热搅拌,温度升至130℃,同时加入硬脂酸铝和PEG-6000,待形成透明凝胶体系,搅拌停止,保温0.8h,形成油胶;
(2)监测罐内液体温度,待油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,不断搅拌,使其完全溶解,继续加入40%注射用大豆油稀释,进行等待冷却,可开启循环水加速冷却;
(3)待温度降至30℃,向上述稀释油胶内依次加入VE,最后加入原料苄星氯唑西林以及RC-N591NF,并不断搅拌,得混合液;
(4)向上述混合液内加入余量注射用大豆油,在胶体磨中以10000r/min转速乳化搅拌0.8小时,分装,密封,即得。
实施例3
本实施例苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林7%、大豆卵磷脂1%、硬脂酸铝2%、VE 0.5%、PEG-6000为8%、RC-A591NF 2%,余量为注射用大豆油。
本实施例苄星氯唑西林***注入剂的制备方法为,具体操作步骤如下:
(1)配料罐内打入已过滤灭菌的注射用大豆油全量的40%,加热搅拌,温度升至130℃,同时加入硬脂酸铝和PEG-6000,待形成透明凝胶体系,搅拌停止,保温1.0h,形成油胶;
(2)监测罐内液体温度,待油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,不断搅拌,使其完全溶解,继续加入20%注射用大豆油稀释,得稀释油胶,进行等待冷却,可开启循环水加速冷却;
(3)待温度降至30℃,向上述稀释油胶内加入VE,最后加入原料苄星氯唑西林以及RC-N591NF,并不断搅拌,得混合液;
(4)向上述混合液内加入余量注射用大豆油,在胶体磨中以12000r/min转速乳化搅拌1小时,分装,密封,即得。
实施例4
本实施例苄星氯唑西林***注入剂,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林5%、大豆卵磷脂1%、硬脂酸铝3%、VE 0.25%、PEG-6000为10%、RC-A591NF 2%,余量为注射用大豆油。
本实施例苄星氯唑西林***注入剂的制备方法为,具体操作步骤如下:
(1)配料罐内打入已过滤灭菌的注射用大豆油全量的35%,加热搅拌,温度升至120℃,同时加入硬脂酸铝和PEG-6000,待形成透明凝胶体系,搅拌停止,保温0.5h,形成油胶;
(2)监测罐内液体温度,待油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,不断搅拌,使其完全溶解,继续加入38%注射用大豆油稀释,得稀释油胶,进行等待冷却,可开启循环水加速冷却;
(3)待温度降至30℃,向上述稀释油胶内加入VE,最后加入原料苄星氯唑西林以及RC-N591NF,并不断搅拌,得混合液;
(4)向上述混合液内加入余量注射用大豆油,在胶体磨中以12000r/min转速乳化搅拌0.9小时,分装,密封,即得。
辅料筛选试验例
试验例1助悬剂的筛选
分别选择硬脂酸铝、氢化蓖麻油作为助悬剂,固定其他乳化剂、抗氧化剂,结果显示与硬脂酸铝一样同为助悬剂的氢化蓖麻油,在试验过程中,未能形成透明凝胶体系,助悬效果不佳,所制得的混悬液分层严重,在制备该混悬液时不考虑添加。
确定助悬剂为硬脂酸铝,筛选用量,其中主药苄星氯唑西林的重量百分用量为7.0%,结果如下表1:
表1助悬剂用量选择结果表
结果显示助悬剂硬脂酸铝用量为2%-4%均合格,考虑到生产成本最低,和沉降比结果,优选用量为2%即可。
试验例2大豆卵磷脂的用量优化
大豆卵磷脂为两性表面活性乳化剂,可降低粒子间表面张力,减少絮沉,同时,性状为黄色蜡状固体的大豆卵磷脂还可起到给混悬液着色的作用。因此出现大豆卵磷脂作为本发明的乳化剂,对其用量进行优化。结果见表2。
表2乳化剂用量选择结果表
结果显示乳化剂大豆卵磷脂用量为1.0%-3.0%均得到合格产品,考虑到生产成本最低,结合沉降比结果,优选乳化剂大豆卵磷脂用量为1.0%即可。
试验例3RC-A591NF的用量优化
RC-A591NF可以在水中分散并形成触变胶;按照以下比例准备各组分,所有组分均为药用常规用料,对其用量进行优化。结果见表3:
表3RC-A591NF用量选择结果表
结果显示RC-A591NF用量为2.0%-3.0%均得到合格产品,考虑到生产成本最低,结合沉降比结果,优选乳化剂大豆卵磷脂用量为2.0%即可。
试验例4聚乙二醇6000用量优化:
按照以下比例准备各组分,所有组分均为药用常规用料,对其用量进行优化,结果如表4:
表4聚乙二醇6000用量选择结果表
结果显示聚乙二醇6000用量为8.0%-10%均得到合格产品,考虑到生产成本最低,结合沉降比结果,优选聚乙二醇6000用量为8.0%即可。
辅料筛选结果:根据硬脂酸铝这一助悬剂添加量的优化,以及表面活性剂大豆卵磷脂和固体分散剂PEG-6000的量的优化,并用检验方法进行检测,结果发现,2%的硬脂酸铝添加量助悬效果最佳,1.0%的大豆卵磷脂的添加量在保持混悬液粘稠度以及性状(黄色)方面,为最佳添加量,固体分散剂PEG-6000的添加量以8%为宜,RC-A591NF 2%的添加量助悬效果最佳。
产品性能检测试验:
试验1:产品含量和长期稳定性检测:
本发明实施例1~4制备的注入剂的含量检测和长期稳定性考察结果,如下表5所示:
表5产品含量检测和长期稳定性考察结果
样品 | 含量检测 | 性状 | 室温存放6个月 |
实施例1 | 合格 | 淡黄色的油混悬液 | 含量、性状、沉降比均合格 |
实施例2 | 合格 | 淡黄色的油混悬液 | 含量、性状、沉降比均合格 |
实施例3 | 合格 | 淡黄色的油混悬液 | 含量、性状、沉降比均合格 |
实施例4 | 合格 | 淡黄色的油混悬液 | 含量、性状、沉降比均合格 |
检测结果表明,本发明***注入剂药物分散均匀,一致性高,药物以颗粒形式存在于油相中,不易发生结块现象,稳定性好。
试验2:临床试验:
用本发明实施例1~4制备的***注入剂治疗奶牛由金黄色球菌、无乳链球菌、停乳链球菌等敏感菌引起奶牛***炎。
实验动物:100头河南省焦作市某奶牛场奶牛,经临床诊断为奶牛***炎。
实验分组方法:将诊断为***炎的患牛随机分为4组实验组和1组对照组,每20头一组。
实验给药方式:实验组:4组实验组奶牛分别采用本发明实施例1~4的***注入剂,封口剪下后连接到输精管将药物灌注到***内,挤奶后,对乳区进行彻底消毒,每个乳区一支;
对照组:采用市售苄星氯唑西林***注入剂,挤奶后,对乳区进行彻底消毒,每个乳区一支;
疗效诊断标准:用药后随时观察患牛表现、奶产量变化、***分泌物排出情况,并进行直肠检查。发情后适时配种,配后3个月进行怀孕诊断,并按下述标准判定疗效:
(1)临床治愈:***大小、形状和质地恢复正常,收缩反应基本正常。
(2)临床好转:***大小、形状基本恢复正常,收缩反应尚差,发情时排出的粘液混有少量絮片,配种不能怀孕。
(3)临床无效:***大小、形状基本无变化,收缩反应仍微弱或无收缩反应,发情时仍排出卡他性或卡他脓性粘液。
试验结果见表6。
表6本试验例动物实验的临床治疗结果
实验结果:上述试验结果表明:实验组最高治愈率为90%,比对照组高35%;实验组治疗最高总有效率为95%,比对照组高15%;实验组奶牛用药2~3天即可发现明显好转,奶牛采食量、产奶量显著上升,可使85%以上的奶牛治愈,且治愈后3个情期受胎率最高达95%。由此可见,使用本发明***注入剂治疗奶牛***炎,具有效果好,见效快,治愈率高等优势,能显著提高牛场的经济效益。
Claims (4)
1.一种奶牛用苄星氯唑西林***注入剂,其特征在于,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林5%~10%、大豆卵磷脂1.0%~3.0%、硬脂酸铝2.0%~4.0%、聚乙二醇8.0~10.0%、维生素E 0.1%~0.5%、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物2.0~3.0%,余量为注射用大豆油;
所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。
2.根据权利要求1所述的奶牛用苄星氯唑西林***注入剂,其特征在于,由以下重量百分比的组分组成:苄星氯唑西林7.0%、大豆卵磷脂1.0%、硬脂酸铝2%、聚乙二醇6000 8.0%、维生素E 0.5%、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物2.0%,余量为注射用大豆油。
3.一种如权利要求1所述的奶牛用苄星氯唑西林***注入剂的制备方法,其特征在于,具体操作步骤如下:
(1)取注射用大豆油全量的20~40%,加热搅拌,温度升温至130℃,同时加入硬脂酸铝和聚乙二醇6000,保温0.5~1h,形成油胶;
(2)待步骤1)所得油胶温度冷却至100℃,加入大豆卵磷脂,搅拌溶解后继续加入20~40%注射用大豆油稀释,得稀释油胶;
(3)待步骤2)所得稀释油胶温度降至30~40℃,加入维生素E,最后加入苄星氯唑西林及微晶纤维素和羧甲基纤维素钠复合物,得混合液;
(4)向步骤3)所得混合液中加入剩余的注射用大豆油,乳化,即得。
4.如权利要求3所述的奶牛用苄星氯唑西林***注入剂的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述乳化为将混合体系在胶体磨中以10000~12000r/min的转速乳化搅拌0.5~1小时。
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