CN104394852A - 阿贝特罗的新剂型和制剂 - Google Patents
阿贝特罗的新剂型和制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104394852A CN104394852A CN201380028903.4A CN201380028903A CN104394852A CN 104394852 A CN104394852 A CN 104394852A CN 201380028903 A CN201380028903 A CN 201380028903A CN 104394852 A CN104394852 A CN 104394852A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microgram
- abbe
- pharmaceutically acceptable
- special
- sieve
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供的剂量相当于采用
Description
技术领域
本发明涉及阿贝特罗(abediterol)的新剂量以及使用阿贝特罗在哺乳动物中治疗呼吸***疾病(尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的新方法和制剂。
背景技术
WO 2006/122788、WO 2008/095720和WO 2010/072354描述了阿贝特罗[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮]。它具有如下显示的结构:
阿贝特罗是一种有效、长效以及选择性的β2肾上腺素能受体激动剂,意欲通过吸入给药以治疗呼吸***疾病,尤其是哮喘和COPD,目前正在进行临床试验。
干粉吸入器是众所周知的用于向呼吸道给予药物活性剂的装置。它们特别适用于在呼吸道疾病如哮喘、COPD、肺气肿等的治疗中给予活性剂。
吸入器是一种新颖、呼吸致动的多剂量、用于有效递送各种类型吸入药物的干粉吸入器(Greguletz et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009,179,:A4578)。这种吸入器从吸入器(WO97/000703)发展而来,结合了许多技术优势,包括改良的流体和颗粒动力学以确保吸入期间的粉末夹带(powder entrainment)以及即使在低的吸入流速和体积下确保所述吸入粉末的有效松团作用以形成适合的气溶胶(WO 03/000325和WO2006/008027)。此外,吸入器已被用于临床试验,用来可靠地递送作为单一疗法和联合疗法两种疗法的各种类型的药物(H.Chrystyn等,Int.J.Clinical Practice,66,3,309-317,2012,H.Magnussen等,Respiratory Medicine(2009)103,1832-1837.)。
发明内容
现已发现,在治疗人类呼吸***疾病——尤其是哮喘和COPD——方面,当吸入剂量相当于采用吸入器给予的约1.25或至约2.5微克游离碱的定量标称剂量(metered nominal dose)时,阿贝特罗是最有效的。
采用吸入器给药时,约1.25微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量相当于约1.1微克的递送剂量(delivered dose)以及相当于约0.45微克的细颗粒剂量(fine particle dose)。
相似地,采用吸入器给予约2.5微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量相当于约2.3微克的递送剂量以及相当于约1.0微克的细颗粒剂量。
因此,本发明的第一实施方案提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供的剂量相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。
在另一实施方案中,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,提供约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。
该药物组合物可作为单剂量制剂或多剂量制剂提供。在两种情况下,所述吸入器装置是标定过的以提供相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量。该组合物可每日给药一次或多次,优选每日一次或两次,最优选每日一次。
本发明还提供在有需要治疗的患者中治疗呼吸***疾病——例如选自哮喘和慢性阻塞性肺病——的方法,包括给予之前段落中的药物组合物,并提供相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的阿贝特罗剂量。本发明还提供阿贝特罗用于制备之前段落中描述的药物组合物的用途,以用于所述方法中。
阿贝特罗可作为单一疗法给药,或者与一种或多种其它抗炎剂和/或支气管扩张剂组合给药,所述抗炎剂和/或支气管扩张剂例如:皮质类固醇,如布***(budesonide)、莫美他松(mometasone)或氟替卡松(fluticasone);PDE IV抑制剂,如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast);以及M3抗毒簟碱剂,如格隆铵(glycopyrronium)、噻托溴铵(tiotropium)或阿地溴铵(aclidinium)。因此,本发明还提供如上所述的药物组合物,其还包含所述其它活性剂,以及包括给予这些组合物以治疗呼吸***疾病的方法。
具体实施方式
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供的剂量相当于采用吸入器给予的约1.25微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。
一般而言,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供的剂量相当于采用吸入器给予的约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。
术语“治疗有效量”是指给予需要治疗的患者时足以实现治疗作用的量。
术语“定量标称剂量”是指递送装置的计量室(metering chamber)中含有的药物的量,且通常表示为每次吸入的量。
在致动时,药物离开装置且以所谓的“递送剂量”(也称为“喷射剂量(emitted dose)”)供患者使用,由于装置的力学原理,所述“递送剂量”通常小于所述定量标称剂量。因此,所述递送剂量是吸入时供口腔可得的药物的量。所述递送剂量可使用本领域技术人员已知的标准技术来测量。
术语“细颗粒剂量”是指在递送剂量中低于5微米的截止空气动力学临界值(cut off aerodynamic threshold)的药物的量,即空气动力学粒径小于5微克可沉积于肺部的递送剂量。所述细颗粒剂量可使用本领域技术人员已知的标准技术来测量。
在活性剂的剂量的上下文中,本文所使用的“约”指落入由欧洲与美国药典定义的加/减35%的可接受波动的正常限值内;或指落入由现今最严格的要求——美国食品药品监督管理局的关于吸入器的指南草案——定义的加/减25%的优选的可接受波动的正常限值内;或指落入由CHMP关于吸入剂和鼻用产品的药品质量的指南中定义的加/减15%的可接受波动的正常限值内。
因此,“约1.1微克”的递送剂量指目标递送剂量为0.71至1.49微克,优选0.82至1.38微克,更优选0.93至1.27微克。相似地,“约2.3微克”的递送剂量指目标递送剂量为1.49至3.11微克,优选1.72至2.88,更优选1.95至2.65。
相似地,所述细颗粒剂量也适用于与所述递送剂量相同的波动和比例。因此,“约1.1微克”的递送剂量相当于“约0.45微克”的细颗粒剂量,即0.29至0.61微克,优选0.33至0.57微克,更优选0.38至0.52微克。“约2.3微克”的递送剂量相当于约1.0微克的细颗粒剂量,即0.65至1.35微克,优选0.75至1.25微克,更优选0.85至1.15微克。
同样,“约2.5微克”的定量标称剂量意指目标标称剂量为1.62至3.38微克,优选1.87至3.13微克,更优选2.12至2.88微克。相似地,“约1.25微克”的定量标称剂量意指目标标称剂量为0.81至1.69微克,优选0.93至1.57微克,更优选1.06-1.44微克。
因此,在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.71至1.49微克,优选0.82至1.38微克,更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量。
在另一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供1.49至3.11微克,优选1.72至2.88,更优选1.95至2.65阿贝特罗游离碱的递送剂量。
在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.29至0.61微克,优选0.33至0.57微克,最优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量。
在另一实施方案中,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.65至1.35微克,优选0.75至1.25微克,最优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量。
在另一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.81至1.69微克,优选0.93至1.57微克,更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量。
本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供1.62至3.38微克,优选1.87至3.13微克,更优选2.12至2.88微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量。
在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供相当于采用吸入器给予的约0.625微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量。已惊人地发现,0.625g阿贝特罗的剂量是具有与β2肾上腺素能受体激动剂化合物如沙丁胺醇(salbutamol)和茚达特罗(indacaterol)相似治疗效果的最小剂量。
在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,提供约0.625微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量。
当采用吸入器给药时,约0.625微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量相当于约0.562微克的递送剂量以及相当于约0.22微克的细颗粒剂量。
如前所述,所述递送剂量落入如上定义的可接受波动的正常限值内。因此,“约0.562微克”的递送剂量意指0.365至0.759微克,优选0.421至0.703微克,更优选0.477至0.647微克的目标递送剂量。
相似地,“约0.22微克”的细颗粒剂量意指0.14至0.30微克,优选0.16至0.28微克,更优选0.18至0.26微克的目标剂量。
相似地,“约0.625微克”的定量标称剂量也适用与如上定义相同的波动限值,因此,“约0.625微克”的定量标称剂量意指0.406至0.844微克,优选0.468至0.782微克,更优选0.531至0.719微克的目标标称剂量。
因此,在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.365至0.759微克,优选0.421至0.703微克,更优选0.477至0.647微克阿贝特罗游离碱的递送剂量。
在另一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.14至0.30微克,优选0.16至0.28微克,更优选0.18至0.26微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量。
在又一实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐,在吸入时提供0.406至0.844微克,优选0.468至0.782微克,更优选0.531至0.719微克阿贝特罗游离碱的标称剂量。
这些药物组合物可作为单剂量制剂或多剂量制剂提供。在两种情况下,所述吸入器装置是标定过的以提供采用吸入器给予的如上定义的阿贝特罗游离碱的剂量。
本文所用术语“治疗”是指在患者中治疗疾病或医学病症,包括:
(a)防止疾病或医学病症的发生,即患者的预防治疗;
(b)使疾病或医学病症好转,即,使患者的疾病或医学病症消退;
(c)遏制疾病或医学病症,即减缓患者的疾病或医学病症的发展;或
(d)减轻患者疾病或医学病症的症状。
一般而言,阿贝特罗以衍生自药学上可接受的酸的盐的形式给药,所述药学上可接受的酸包括:乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸(萘二磺酸盐)、硝酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、昔美酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)。特别优选为衍生自反丁烯二酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、昔美酸以及酒石酸的盐。最优选为衍生自甲磺酸以及萘-1,5-二磺酸的盐。
衍生自萘-1,5-二磺酸的盐通常是单萘二磺酸盐(mononapadisylate)或半萘二磺酸盐(heminapadisylate)及其药学上可接受的的溶剂化物。阿贝特罗优选以具有以下化学结构的半萘二磺酸盐形式给药:
应理解,本发明中描述的阿贝特罗的所有剂量数值与作为游离碱的阿贝特罗的剂量有关,因此,应考虑相应盐的量。因此,在所用盐为半萘二磺酸盐的情况中,如本文上面定义的1.25微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量将相当于约1.64微克阿贝特罗半萘二磺酸盐的定量标称剂量。同样,如本文上面定义的2.5微克的定量标称剂量将相当于约3.28微克阿贝特罗半萘二磺酸盐的定量标称剂量,并且如本文上面定义的0.625微克的定量标称剂量将相当于约0.82微克阿贝特罗半萘二磺酸盐的定量标称剂量。
在所用盐为甲磺酸盐的情况中,如本文上面定义的1.25微克的定量标称剂量将相当于约1.51微克阿贝特罗甲磺酸盐的定量标称剂量。同样,如本文上面定义的2.5微克的定量标称剂量将相当于约3.02微克阿贝特罗甲磺酸盐的定量标称剂量,并且如本文上面定义的0.625微克的定量标称剂量将相当于约0.755微克阿贝特罗甲磺酸盐的定量标称剂量。
优选阿贝特罗以适合吸入的与载体如乳糖粉末相混合的药学上可接受的盐的干粉形式给药。例如,所述阿贝特罗为与乳糖粉末相混合的阿贝特罗半萘二磺酸盐。
可采用本发明的制剂和方法治疗的呼吸***疾病或病症通常是哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管高反应性或鼻炎,尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
通常,本发明的药物组合物适合通过吸入给药,并可还包括治疗有效量的一种或多种本文定义的其他治疗剂。然而,任何其他形式的局部、肠胃外或口服施用是可能的。吸入的剂型的施用体现了优选的施用形式,尤其是在肺部疾病或病症的治疗中。
本发明的药物组合物可通过药学领域公知的任何方法来制备。所有方法包括使所述活性成分与所述载体结合的步骤。一般而言,该药物组合物是通过使所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或它们两者均匀且密切地结合来制备的,然后,必要时将产品塑造为所需的形式。
用于干粉形式的药物组合物的载体通常选自淀粉或药学上可接受的糖,如乳糖或葡萄糖。优选乳糖。
其它的适合载体可参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。
供吸入的药物组合物借助于吸入器(如干粉吸入器、气溶胶或喷雾器)来递送。所述吸入器通常被设计为在致动时递送治疗有效量的一种或多种如本文定义的其它治疗剂。
将本发明的化合物包装于吸入器中可适合于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下,本发明的化合物可预先计量或在使用时计量。干粉吸入器分为三类:(a)单剂量,(b)多单位剂量和(c)多次剂量装置。
对于第一类型(a)的吸入器,单剂量已由制造商称量至小容器中,主要是硬明胶胶囊。必须从独立盒子或容器中取出胶囊并将其***吸入器的容器区中。接着,必须将胶囊用针或切刀(cutting blade)打开或穿孔以允许在吸入期间一部分吸入的空气流穿过胶囊以夹带粉末或借助于离心力经由这些开孔从胶囊中排出粉末。吸入后,必须再次将空胶囊从吸入器移除。***以及移除胶囊通常需要拆开吸入器,此操作对一些患者而言可能是困难和麻烦的。与使用硬明胶胶囊吸入粉末有关的其它缺点是:(a)防止从周围空气中吸收水分的能力弱,(b)与胶囊预先暴露于极端相对湿度(这会引起断裂或凹痕(indenture))后的打开或穿孔有关的问题,以及(c)可能吸入胶囊碎片。此外,对于许多胶囊吸入器,已报导了不完全的排出。
如WO 92/03175中所述,一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine),单个胶囊可从所述仓匣被转移至接收室,在所述接收室中发生穿孔和排空。其它胶囊吸入器具有配有胶囊室的旋转仓匣,可使所述胶囊室与空气导管在一条直线上从而排出剂量(例如WO91/02558以及GB2242134)。它们包括多单位剂量吸入器(b)以及泡罩式吸入器类型,所述泡罩式吸入器在盘状物或带状物上供应有限数目的单位剂量。
与胶囊吸入器相比,泡罩式吸入器提供较好的药物防潮保护。通过在覆盖物以及泡罩箔上进行穿孔或通过剥开覆盖箔来获得粉末。当使用泡罩式带状物替代盘状物时,可增加剂量数目,但患者更换空带状物不方便。因此,这些具有整体剂量***——包括用于传送带状物以及打开泡罩袋的技术——的装置通常是可抛弃式的。
多剂量装置(c)不含有预先测定量的含药物粉末。它们由相对大的容器以及必须由患者操作的剂量测量组件(dose measuringprinciple)组成。所述容器携带有可通过体积排送(volumetricdisplacement)从粉末主体单独分离出来的多个剂量。存在多种剂量测量组件,包括可旋转的膜(例如EP0069715)或盘状物(例如GB2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋转的圆筒(例如EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)以及可旋转的锥台(frustum)(例如WO 92/00771),全部都具有必须填充来自容器的粉末的空腔。其它的多剂量装置具有测量活塞(measuringplungers),所述测量活塞具有局部的或周围的凹槽以将一定体积的粉末由容器排送至递送室或空气导管中(例如EP 0505321、WO92/04068和WO 92/04928),或测量滑块(measuring slides),如Novolizer SD2FL(例如Sofotec),也称为如上所述。
可再现的剂量测量是多剂量装置的主要关切之一。因为剂量测量杯或空腔的填充主要受重力的影响,所以粉末制剂必须表现出良好且稳定的流动性质。对于再装载型单剂量吸入器以及多单位剂量吸入器,制造商可确保剂量测量的精确度以及再现性。另一方面,多剂量吸入器可含有明显更高的剂量数,而装填剂量的装卸次数一般较低。
因为多剂量装置中的吸入的空气流通常径直穿过剂量测量空腔,并且因为多剂量吸入器的大而刚性的剂量测量***不能被该吸入的空气流搅动,所以粉末团块被简单地从空腔夹带并且在排出期间获得极少的松团作用(de-agglomeration)。
因此,独立崩解构件是必要的。然而,实际上,它们并不总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高次数的剂量,因此必须使空气导管内壁以及松团构件上的粉末粘附最少化,和/或必须可以定期清洁这些部件,而不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有可抛弃式的药物容器,其可在已服用完规定次数的剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于具有可抛弃式药物容器的这种半永久性多剂量吸入器而言,防止药物积聚的要求甚至更严格。
在另一实施方案中,阿贝特罗还可经由单剂量干粉吸入器——如在WO2005/113042或EP1270034中描述的装置——给药。这些装置是低阻力(low resistance)单位剂量形式吸入器。所述干粉制剂的单位剂量形式是通常由明胶或合成聚合物制成的胶囊,所述合成聚合物优选羟丙基甲基纤维素(HPMC),也称为羟丙甲纤维素。优选将所述羟丙甲纤维素包装在泡罩中。所述泡罩优选为剥落箔泡罩(peel foilblister),所述剥落箔泡罩允许患者在不损坏它们的情况下移出贮藏于其中的胶囊并优化产品稳定性。
除通过干粉吸入器施用外,本发明的组合物还可以气溶胶形式施用,其经由气体推进剂或借助所谓的喷雾器或雾化器来操作,由此可在高压下喷射药理学活性物质的溶液或悬浮液从而产生可吸入颗粒的薄雾。
期望供吸入给药的药物具有受控的粒径。用于吸入支气管***中的最佳粒径通常为1-10微米,优选为2-5微米。当吸入到达小气道时,尺寸大于20微米的颗粒一般是过大的。为获得这些粒径,可通过常规方法(例如通过微粉化或超临界流体技术)来减小所产生的活性成分的颗粒尺寸。可通过空气分级(air classification)或筛分而分离出所需部分。优选所述颗粒为结晶。
由于微粉化粉末的不良流动性和极度团聚的倾向而难以实现其高剂量再现性。为提高干粉组合物的效率,所述颗粒在吸入器中时应是大的,但被排入呼吸道中时是小的。因此,通常使用赋形剂,例如单糖、二糖、多糖或糖醇,如乳糖、甘露醇或葡萄糖。在本发明中,赋形剂的粒径通常将比吸入的药物大得多。当赋形剂为乳糖时,其通常作为乳糖颗粒存在,优选结晶α乳糖单水合物,例如,平均粒径为20-1000微米,优选90-150微米。所述平均粒径可使用本领域技术人员已知的标准技术来测量。
中值粒径(median particle size)大致相当于平均粒径,所述中值粒径是当50质量%的颗粒具有较大的等效直径(equivalent diameter)而其余50质量%的颗粒具有较小的等效直径时的直径。因此,在本领域,平均粒径通常是指等效d50。粒径分布可影响流动性质、堆密度等。因此,为表征粒径,除d50外还可使用其它等效直径,如d10和d90。d10是当10质量%的颗粒具有较小的直径(因此,其余90%则较粗)时的等效直径。d90是当90质量%的颗粒具有较小的直径时的等效直径。在一实施方案中,本发明制剂中所用乳糖颗粒的d10为90-160微米,d50为170-270微米且d90为290-400微米。所述d10、d50和d90数值可使用本领域技术人员已知的标准技术来测量。
用于本发明的适合的乳糖材料是可商购的,例如购自DMVInternational(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003或其混合物)、Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac230、Capsulac 60 INH、Sorbolac 400或其混合物)和Borculo Domo(Lactohale 100-200,Lactohale 200-300和Lactohale 100-300,或其混合物)。
在另一实施方案中,所用载体可为不同类型的具有不同粒径的载体的混合物形式。例如,细载体和粗载体的混合物可存在于所述制剂中,其中所述细载体的平均粒径小于所述粗载体的平均粒径。优选所述细载体的平均粒径可为1-50微米,优选2-20微米,更优选5-15微米。所述粗载体的平均粒径可为20-1000微米,优选50-500微米,更优选90-400微米,最优选150-300微米。所述细载体相对于所述粗载体的含量可以为总粗载体重量的1%至10%,优选3%至6%,例如5%。
在一实施方案中,用于本发明制剂的乳糖颗粒是d10为90-160微米、d50为170-270微米且d90为290-400微米的粗乳糖与d10为2-4微米、d50为7-10微米且d90为15-24微米的细乳糖的混合物。
所述乳糖颗粒和阿贝特罗之间的重量比取决于所用的吸入器装置,但通常为,例如,1000:1至40000:1,例如2000:1至20000:1,例如4000-10000:1。
在优选实施方案中,阿贝特罗以与乳糖相混合的药学上可接受的盐的干粉形式给药,所述活性成分与乳糖的重量比为1:20000至1:2000,适合经由干粉吸入器给药,其中所述活性成分颗粒具有直径为1.5至5微米——例如直径小于3微米——的平均粒径,并且所述乳糖颗粒的d10为90-160微米,d50为170-270微米且d90为290-400微米。所述乳糖颗粒任选与粒径d10为2-4微米、d50为7-10微米且d90为15-24微米的细乳糖混合。
本发明的方法和制剂可利用其它活性剂如M3拮抗剂(抗胆碱能药物)、PDE IV抑制剂、皮质类固醇、白三烯D4拮抗剂、egfr-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂或NK1受体激动剂。例如,本发明提供本文所述的阿贝特罗制剂,其还包括有效量的上述其它活性剂,例如,进一步包括有效量的M3拮抗剂、PDE IV抑制剂或皮质类固醇。本发明还提供治疗本文之前所述呼吸***病症例如哮喘或COPD的方法,包括给予本文所述阿贝特罗制剂,并还包括同时给予有效量的所述其它活性剂,例如还包括有效量的M3拮抗剂、PDE IV抑制剂或皮质类固醇。
可与阿贝特罗结合的适合的M3拮抗剂(抗胆碱能药物)的实例为噻托溴铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、达罗溴铵(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地溴铵(aclidinium)盐,更优选阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨甲酰基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司(Merck)的OrM3,7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐,它们全部任选地呈其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式,并任选地呈其药理学上相容的酸加成盐的形式。在所述盐中,优选氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸盐。
可与阿贝特罗结合的适合的皮质类固醇和糖皮质激素(glucocorticoid)的实例为***龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、醋酸***(dexamethasone acetate)、***培酯(dexamethasonecipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤***(halopredone acetate)、布***(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氯可托龙戊酸酯(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisoloneaceponate)、棕榈酸***(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫美他松(mometasone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、***(deltacortisone)、NO-***龙(NO-Prednisolone)、NO-布***(NO-Budesonide)、艾泼诺酯(etiprednol dicloacetate)、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、***(prednisone)、***磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫基)乙酰氧基]-4-孕甾烯-3,20-二酮、消异丁酰基环索奈德(desisobutyrylciclesonide)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、***龙磷酸钠(prednisolonesodium phosphate)以及丙丁酸氢化可的松(hydrocortisoneprobutate)、***龙间磺酸基苯甲酸钠(Prednisolone sodiummetasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
可与阿贝特罗结合的适合的PDE4抑制剂的实例为苯芬群二马来酸盐(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、revamilast、ronomilast、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45):摘要2557)以及PCT专利申请WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693、WO2005/123692以及WO2010/069504中所要求保护的化合物。
特别优选的其它治疗剂选自游离或药学上可接受的盐形式的:噻托溴铵、格隆铵、阿地溴铵、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷、莫美他松、氟替卡松、布***、咯利普兰、罗氟司特和西洛司特,更优选噻托溴铵、阿地溴铵、莫美他松、氟替卡松和罗氟司特。
例如,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量和相当于采用吸入器给予的约50-900微克(例如50、70、80、85、100、110、150、170、200、220、300、330、340、350、400、440、800、880或900微克)游离或药学上可接受的盐形式的莫美他松定量标称剂量的剂量。优选所述莫美他松是糠酸莫美他松。
因此,在优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约1.25微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量和相当于采用吸入器给予的约85微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
在优选实施方案中,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约1.25微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约170微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约1.25微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约340微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
相似地,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约85微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
在优选实施方案中,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约170微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约340微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
当采用吸入器给药时,约85微克糠酸莫美他松的定量标称剂量相当于约76微克的递送剂量以及相当于约30微克的细颗粒剂量。相似地,采用吸入器给予的约170微克糠酸莫美他松的定量标称剂量相当于约150微克的递送剂量以及相当于约65微克的细颗粒剂量。最后,采用吸入器给予的约340微克糠酸莫美他松的定量标称剂量相当于约300微克的递送剂量以及相当于约130微克的细颗粒剂量。
如前所述,糠酸莫美他松的递送剂量也适用于与欧洲和美国药典规定的相同的可接受波动限值。因此,“约76微克”的递送剂量意指目标递送剂量为49.40至102.60微克(加/减35%),优选57至95微克(加/减25%),更优选64.6至87.4微克(加/减15%)。同样,“约150微克”的递送剂量意指目标递送剂量为97.50至202.50微克,优选112.50至187.50微克,更优选127.50至172.50微克。相似地,“约300微克”的递送剂量意指目标递送剂量为195至405微克,优选225至375微克,更优选255至345微克。
如前所述,细颗粒剂量是在递送剂量中低于5微米的截止空气动力学临界值的药物的量,因此也适用于与欧洲和美国药典规定的相同的可接受波动限值以及与递送剂量的比例。
因此,“30微克”的细颗粒剂量意指目标细颗粒剂量为19.50至40.5微克,优选22.5至37.5微克,更优选25.5至34.5微克。同样,“约65微克”的细颗粒剂量意指目标递送剂量为42.25至87.75微克,优选48.75至81.25微克,更优选55.25至74.75微克。相似地,“约130微克”的细颗粒剂量意指目标递送剂量为84.5至175.5微克,优选97.5至162.5微克,更优选110.5至149.50微克。
同样,“约85微克”的定量标称剂量意指目标定量标称剂量为55.25至114.75微克,优选63.75至106.25微克,更优选72.25至97.75微克。相似地,“约170微克”的定量标称剂量意指目标定量标称剂量为110.50至229.50微克,优选127.50至212.50微克,更优选144.50至195.50微克。相似地,“约340微克”的定量标称剂量意指目标定量标称剂量为221至459微克,优选255至425微克,更优选289至391微克。
因此,在优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.365至0.759微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及49.40至102.60微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.421至0.703微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及57至95微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.477至0.647微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及64.6至87.4微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.365至0.759微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及97.50至202.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.421至0.703微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及112.50至187.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.477至0.647微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及127.50至172.50微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.365至0.759微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及195至405微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.421至0.703微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及225至375微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.477至0.647微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及255至345微克糠酸莫美他松的递送剂量。
在优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及49.40至102.60微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.82至1.38微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及57至95微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及64.6至87.4微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及97.50至202.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.82至1.38微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及112.50至187.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及127.50至172.50微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及195至405微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.82至1.38微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及225至375微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及255至345微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.49至3.11微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及49.40至102.60微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选1.72至2.88微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及57至95微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选1.95至2.65微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及64.6至87.4微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.49至3.11微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及97.50至202.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选1.72至2.88微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及112.50至187.50微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选1.95至2.65微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及127.50至172.50微克糠酸莫美他松的递送剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.49至3.11微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及195至405微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选1.72至2.88微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及225至375微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选1.95至2.65微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及255至345微克糠酸莫美他松的递送剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.14至0.30微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及19.50至40.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.16至0.28微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及22.5至37.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.18至0.26微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及25.5至34.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.14至0.30微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及42.25至87.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.16至0.28微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及48.75至81.25微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.18至0.26微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及55.25至74.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.14至0.30微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及84.5至175.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.16至0.28微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及97.5至162.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.18至0.26微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及110.5至149.50微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.29至0.61微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及19.50至40.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.33至0.57微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及22.5至37.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及25.5至34.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.29至0.61微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及42.25至87.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.33至0.57微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及48.75至81.25微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及55.25至74.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.29至0.61微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及84.5至175.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.33至0.57微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及97.5至162.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及110.5至149.50微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.65至1.35微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及19.50至40.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.75至1.25微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及22.5至37.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及25.5至34.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.65至1.35微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及42.25至87.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.75至1.25微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及48.75至81.25微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及55.25至74.75微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.65至1.35微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及84.5至175.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.75至1.25微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及97.5至162.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及110.5至149.50微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.406至0.844微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及55.25至114.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.468至0.782微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及63.75至106.25微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选0.531至0.719微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及72.25至97.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.406至0.844微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及110.50至229.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.468至0.782微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及127.50至212.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选0.531至0.719微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及144.50至195.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.406至0.844微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及221至459微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.468至0.782微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及255至425微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选0.531至0.719微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及289至391微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及55.25至114.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.93至1.57微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及63.75至106.25微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及72.25至97.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.81至1.69微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及110.50至229.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.93至1.57微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及127.50至212.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及144.50至195.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.81至1.69微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及221至459微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.93至1.57微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及255至425微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及289至391微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.62至3.38微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及55.25至114.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选1.87至3.13微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及63.75至106.25微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选2.12至2.88微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及72.25至97.75微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.62至3.38微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及110.50至229.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选1.87至3.13微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及127.50至212.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选2.12至2.87微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及144.50至195.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.62至3.38微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及110.50至229.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选1.87至3.13微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及127.50至212.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选2.12至2.87微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及144.50至195.50微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
在另一实施方案中,本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约1.25微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量和相当于采用吸入器给予的约70微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量和相当于采用吸入器给予的约70微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供相当于约0.625微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量以及相当于采用吸入器给予的约70微克糠酸莫美他松定量标称剂量的剂量。
当采用吸入器给药时,约70微克糠酸莫美他松的定量标称剂量相当于约62微克的递送剂量以及相当于约22微克的细颗粒剂量。
如前所述,糠酸莫美他松的剂量也适用于与欧洲和美国药典规定的相同的可接受波动限值。因此,“约62微克”的递送剂量意指目标递送剂量为40.3至83.7微克(加/减35%),优选46.5至77.5微克(加/减25%),更优选52.7至71.3微克(加/减15%)。因此,“27微克”的细颗粒剂量意指目标细颗粒剂量为14.3至29.7微克,优选16.5至27.5微克,更优选18.7至25.3微克。同样,“约70微克”的定量标称剂量意指目标定量标称剂量为45.5至94.5微克,优选52.5至87.5微克,更优选59.5至80.5微克。
因此,在优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.365至0.759微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及40.3至83.7微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.421至0.703微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及46.5至77.5微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.477至0.647微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及52.7至71.3微克糠酸莫美他松的递送剂量。
在又一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及40.3至83.7微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选0.82至1.38微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及46.5至77.5微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及52.7至71.3微克糠酸莫美他松的递送剂量。
在又一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.49至3.11微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及40.3至83.7微克糠酸莫美他松的递送剂量,优选1.72至2.88微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及46.5至77.5微克糠酸莫美他松的递送剂量,更优选1.95至2.65微克阿贝特罗游离碱的递送剂量以及52.7至71.3微克糠酸莫美他松的递送剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.14至0.30微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及14.3至29.7微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.16至0.28微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及16.5至27.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.18至0.26微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及18.7至25.3微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.29至0.61微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及14.3至29.7微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.33至0.57微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及16.5至27.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及18.7至25.3微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.65至1.35微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及14.3至29.7微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,优选0.75至1.25微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及16.5至27.5微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量,更优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量以及18.7至25.3微克糠酸莫美他松的细颗粒剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.406至0.844微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及45.5至94.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.468至0.782微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及52.5至87.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选0.531至0.719微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及59.6至80.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
在另一优选实施方案中,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供0.71至1.49微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及45.5至94.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选0.93至1.57微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及52.5至87.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及59.6至80.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,本发明提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐以及糠酸莫美他松,在吸入时提供1.62至3.38微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及45.5至94.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,优选1.87至3.13微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及52.5至87.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量,更优选2.12至2.88微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量以及59.6至80.5微克糠酸莫美他松的定量标称剂量。
一般而言,在这些实施方案中,所述药物组合物每日给药一次。该每日一次的剂量可在早晨或晚上给予,优选早晨。
本发明还提供包括阿贝特罗、如上定义的皮质类固醇以及如上定义的抗胆碱能药物的药物组合物。最优选皮质类固醇是如上定义的糠酸莫美他松。最优选抗胆碱能药物是如上定义的阿地溴铵。这三者的结合适合于每日给药一次或两次,优选每日一次。
实施例
实施例1
包括阿贝特罗半萘二磺酸盐和载体的供吸入的药物组合物。
使用以下设备制备本发明的吸入粉末制剂:
混合容器:Bohle Mixer LM 40&Bohle bin 10L(2 31rpm)
Turbula Mixer&Glas bottle 3000mL(33rpm)
筛分设备:Bohle Turbo-sieve BTS 100(800rpm)。
批量为3kg的包括阿贝特罗半萘二磺酸盐和作为载体的α-乳糖一水合物(例如,d10为90-160微米,d50为170-270微米,d90为290-400微米)的药物组合物的制造工艺如下:
1.将20重量%的用作载体的乳糖与阿贝特罗半萘二磺酸盐掺和。将所得混合物过筛并再次混合。
2.将剩余80重量%的乳糖过筛并加至步骤1的混合物中。使整体的混合物掺和、过筛并再次掺和,得到最终的吸入剂粉末掺和物。
当使用两种不同类型的乳糖时,例如使用如上定义的粗乳糖和细乳糖(例如,d10为2-4微米,d50为7-10微米且d90为15-24微米)时,在添加如上定义的阿贝特罗半萘二磺酸盐之前,预先将这些乳糖类型一起混合并掺和。
为了制备每剂量1.25微克阿贝特罗游离碱(即1.641微克阿贝特罗半萘二磺酸盐),使用了如下量的成分:
相似地,为了制备每剂量2.5微克阿贝特罗游离碱(即3.283微克阿贝特罗半萘二磺酸盐),使用了如下量的成分:
使(H.Chrystyn et al.,2009)药筒充满所述组合物。将药筒标定以提供30或60次的定量剂量。的每次致动提供12毫克所述组合物的定量剂量。
实施例1.2.递送剂量的测量。
递送剂量的测量是根据欧洲药典第2.9.18章以及美国药典<601>使用“收集管”装置(CT)而进行的。为此,经由接头使吸入器与收集管匹配,按下吸入器的剂量键并松开,然后经由吸入器和收集管吸入2L或4L空气(在4KPa的压降下,穿过吸入器的吸气流速为约65L/min)。随后,将递送至收集管的吸入剂粉末用溶剂萃取并使用高效液相色谱仪(HPLC)进行分析。
根据本发明,对于2.5微克阿贝特罗游离碱的标称剂量,每剂量递送约2.3微克阿贝特罗游离碱。由CHMP关于吸入剂和鼻用产品的药品质量的指南中定义的可接受波动为1.95-2.65微克阿贝特罗游离碱。
相似地,对于1.25微克阿贝特罗游离碱的标称剂量,每剂量递送约1.1微克阿贝特罗游离碱。由CHMP关于吸入剂和鼻用产品的药品质量的指南中定义的可接受波动为0.93-1.26微克阿贝特罗游离碱。
实施例1.3.细颗粒剂量(FPD)的测量。
所述吸入剂粉末组合物中细颗粒(FPD<5微米)的空气动力学评估试验是与吸入器结合进行。阿贝特罗游离碱的细颗粒部分是根据当前的欧洲药典(欧洲药典第2.9.18章)和美国药典<601>中细颗粒的空气动力学评估原理来计算的,其借助空气动力学冲击取样器(aerodynamic impactor)分析,使用改进的Anderson CascadeImpactor(ACI)、60L/min-配置包括预分离器、阶段-1、-0和阶段1-7(过滤器阶段)。通过HPLC测量冲击取样器每一阶段的活性成分含量。
每剂量中的细颗粒剂量(FPD<5微米)根据欧洲药典第2.9.18章和美国药典<601>通过点对点插值计算。线性点对点插值是在具有相应的有效截止直径(包含5微米标志(mark))的阶段之间完成的。
为了获得细颗粒剂量,测量了数据图中的线穿过5微米标志时的累计百分比数值(y-值)。所得到的累计百分比必须乘以阶段-1至阶段7(过滤器)的每一剂量中活性成分的质量总和,从而得到<5微米的细颗粒剂量,单位微克。
FPD[μg]=yFPD·F/100%
FPD=每剂量中活性成分<5微米的细颗粒剂量[微克]。
yFPD=通过线性点对点插值所评估的粒径为5微米时累计质量百分比的y-数值[%]。
F=每剂量中位于阶段-1至阶段7(过滤器)的质量总和[微克]。
根据本发明,2.5微克阿贝特罗游离碱的标称剂量提供每剂量约1.0微克FPD。由CHMP关于吸入剂和鼻用产品的药品质量的指南中定义的可接受波动为0.85-1.15微克阿贝特罗游离碱。
相似地,对于1.25微克阿贝特罗游离碱的标称剂量,每剂量递送约0.45微克。由CHMP关于吸入剂和鼻用产品的药品质量的指南中定义的可接受波动为0.38-0.52微克阿贝特罗游离碱。
实施例2
IIa期临床研究:在持续性哮喘患者中,利用随机、单剂量、双盲、双模拟、6周期完全交叉、安慰剂和活性对照物对照的试验评价了与安慰剂和活性对照物相比,通过吸入方式每日一次给予单剂量阿贝特罗的有效性、安全性和耐受性。
方法:将在筛选前至少6个月临床诊断为由2011GINA指南定义的持续性哮喘且FEV1为预测正常值(根据Quanjer等人1993)的61%-85%的62例患者(年龄为18-70岁的成年男性和女性)随机进行这样的治疗程序,包括:给予单剂量的阿贝特罗(在装置中,以0.313、0.625、1.25和2.5微克的定量标称剂量给药)、给予一次沙丁胺醇(在Ventolin装置中,以400微克(100微克x4喷射)的定量标称剂量给药)以及安慰剂(在和Ventolin两者中给予),所有这些均通过干粉吸入器给药。每次给药之间的洗脱期为至少7天。
结果:对于所有的阿贝特罗剂量,第1日FEV1的达峰时间在给药后4小时内。第1日,阿贝特罗剂量依赖性地增加FEV1峰值(表1)。
表1:第1日FEV1峰值基于基线的变化
*p<0.001vs安慰剂,**p<0.05vs 0.313微克&安慰剂。
***p<0.05vs 0.625&0.313微克&安慰剂。
与安慰剂相比,阿贝特罗在所有剂量下均明显地增加平均FEV1峰值。与沙丁胺醇相比,阿贝特罗在1.25和2.5微克的剂量下增加支气管扩张作用。此外,阿贝特罗是完全耐受的,对ECG、实验室参数或不良事件没有剂量依赖性效应。
实施例3
IIa期临床研究:在患有稳定的中度至重度慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中,利用随机、单剂量、双盲、双模拟、6周期完全交叉、安慰剂和活性对照物对照的试验评价了与安慰剂和活性对照物相比,通过吸入方式每日一次给予单剂量阿贝特罗的有效性、安全性和耐受性。
方法:临床诊断为由2011GOLD指南定义的稳定的中度至重度COPD的63例患者(年龄≥40岁的男性和女性),在筛选访视前6周内没有恶化的迹象且FEV1为预测正常值(根据Quanjer等人1993)的30-80%,使他们随机进行这样的治疗程序,包括:给予单剂量的阿贝特罗(在装置中,以0.625、2.5、5和10微克的定量标称剂量给药)、给予一次茚达特罗(在Onbrez装置中,以150微克的定量标称剂量每日一次给药)以及安慰剂(在和Onbrez两者中给药)。每次给药之间的洗脱期为至少7天。肺功能测量包括(通过肺活量测量法)FEV1谷值。FEV1谷值被定义为在研究用医药产品(Investigational Medicinal Product(IMP))给药后23和24小时之间的主要的FEV1数值。
结果:在第1日,阿贝特罗剂量依赖性地增加FEV1谷值(表2)。
表2:第2日早晨给药前FEV1(谷值)与基线相比的变化。
*p<0.001vs安慰剂。**p<0.001vs 0.625微克&茚达特罗&安慰剂。
***p<0.05vs 2.5微克&0.625微克&茚达特罗&安慰剂。
与安慰剂相比,阿贝特罗显著地增加平均FEV1谷值。对所有剂量而言,FEV1在24小时时的增加是统计显著的。与茚达特罗150微克剂量相比,阿贝特罗在2.5、5和10微克的剂量下产生较大的FEV1谷值。惊人的是,与茚达特罗相比,FEV1谷值的增加是统计显著的。在所有这些剂量下,阿贝特罗是完全耐受的,对ECG、实验室参数或不良事件没有剂量依赖性效应。2.5微克的剂量被选择为与茚达特罗150微克相比产生更高支气管扩张作用的最小治疗有效剂量。
结论:在所有测试的剂量水平下,阿贝特罗提供持续的支气管扩张作用,其作用时间持续超过24小时。阿贝特罗在0.625微克的剂量下与沙丁胺醇和茚达特罗达到相似水平的支气管扩张作用。与沙丁胺醇相比,阿贝特罗在1.25和2.5微克的剂量下显示增加的支气管扩张作用。此外,与茚达特罗150微克相比,阿贝特罗在2.5微克的剂量下具有更高的支气管扩张作用。在所有测试的剂量下,阿贝特罗提供良好的安全性和耐受性,在安全性结果(HR、QTc、葡萄糖和钾)方面总体来说没有临床相关的变化。根据有效性和耐受性数据,阿贝特罗1.25和2.5微克被选择作为用于将来针对哮喘和COPD患者的长期临床试验的研究剂量。由于0.625微克剂量的阿贝特罗是与沙丁胺醇和茚达特罗具有相似治疗效果的最小剂量,因此也是令人感兴趣的。
Claims (28)
1.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供的剂量相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。
2.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供0.81至1.69微克、优选0.93至1.57微克、更优选1.06至1.44微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量。
3.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供1.62至3.38微克、优选1.87至3.13微克、更优选2.12至2.88微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量。
4.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供0.71至1.49微克、优选0.82至1.38微克、更优选0.93至1.27微克阿贝特罗游离碱的递送剂量。
5.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供1.49至3.11微克、优选1.72至2.88、更优选1.95至2.65阿贝特罗游离碱的递送剂量。
6.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供0.29至0.61微克、优选0.33至0.57微克、最优选0.38至0.52微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量。
7.一种供吸入的干粉形式的药物组合物,包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或药学上可接受的盐,在吸入时提供0.65至1.35微克、优选0.75至1.25微克、最优选0.85至1.15微克阿贝特罗游离碱的细颗粒剂量。
8.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其为包括如权利要求1-7中任一项定义的单剂量阿贝特罗游离碱的单剂量干粉制剂形式。
9.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其为多剂量干粉制剂形式,用于在经过校准的多剂量干粉吸入器装置中给药以提供如权利要求1至7中任一项定义的阿贝特罗游离碱剂量。
10.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述药学上可接受的盐是半萘二磺酸盐。
11.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述药学上可接受的载体是乳糖颗粒。
12.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其中阿贝特罗与载体的重量比为1:1000至1:40000。
13.根据权利要求12的药物组合物,其中阿贝特罗与载体的重量比为1:2000至1:20000。
14.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其中阿贝特罗半萘二磺酸盐的平均粒径在1.5-5微米的范围内。
15.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其中所述载体颗粒的d10为90-160微米,d50为170-270微米且d90为290-400微米。
16.根据权利要求15的药物组合物,其中所述载体颗粒与其它乳糖颗粒相混合,所述乳糖颗粒的d10为2-4微米,d50为7-10微米且d90为15-24微米。
17.根据前述权利要求中任一项的药物组合物,其还包括有效量的一种或多种选自M3拮抗剂、PDE IV抑制剂和皮质类固醇的其它活性剂。
18.根据权利要求17的药物组合物,其中所述其它活性剂选自游离形式或药学上可接受的盐形式的噻托溴铵、阿地溴铵、莫美他松、氟替卡松和罗氟司特。
19.根据权利要求1的药物组合物,其中所述其它活性成分是糠酸莫美他松,所述糠酸莫美他松的剂量相当于采用吸入器给予的约50-900微克的定量标称剂量。
20.根据权利要求19的药物组合物,其中所述糠酸莫美他松以每定量标称剂量约70微克的量存在。
21.根据权利要求19的药物组合物,其中所述糠酸莫美他松以每定量标称剂量约85微克的量存在。
22.根据权利要求19的药物组合物,其中所述糠酸莫美他松以每定量标称剂量约170微克的量存在。
23.根据权利要求19的药物组合物,其中所述糠酸莫美他松以每定量标称剂量约340微克的量存在。
24.一种在需要治疗的患者中治疗选自哮喘和慢性阻塞性肺病的呼吸***疾病的方法,包括给予权利要求1至16中任一项定义的阿贝特罗游离碱剂量。
25.根据权利要求24的方法,其还包括有效量的一种或多种如权利要求17至23中任一项定义的其它活性剂。
26.阿贝特罗用于制备按照权利要求24或25的方法给药的药物中的用途。
27.阿贝特罗用于制备权利要求1-23中任一项的药物组合物的用途。
28.游离形式或药学上可接受的盐形式的阿贝特罗用于权利要求24或25中任一项的方法的用途。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12382221.5 | 2012-05-31 | ||
EP12382221.5A EP2668941A1 (en) | 2012-05-31 | 2012-05-31 | Novel dosage form and formulation of abediterol |
US201261660003P | 2012-06-15 | 2012-06-15 | |
US61/660,003 | 2012-06-15 | ||
PCT/EP2013/061181 WO2013178742A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-30 | Novel dosage form and formulation of abediterol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104394852A true CN104394852A (zh) | 2015-03-04 |
Family
ID=46317311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380028903.4A Pending CN104394852A (zh) | 2012-05-31 | 2013-05-30 | 阿贝特罗的新剂型和制剂 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150140099A1 (zh) |
EP (2) | EP2668941A1 (zh) |
JP (1) | JP6272836B2 (zh) |
KR (2) | KR20150018526A (zh) |
CN (1) | CN104394852A (zh) |
AR (1) | AR091233A1 (zh) |
AU (1) | AU2013269565B2 (zh) |
BR (1) | BR112014029735A2 (zh) |
CA (1) | CA2871358C (zh) |
CL (1) | CL2014003286A1 (zh) |
CO (1) | CO7141434A2 (zh) |
CR (1) | CR20140540A (zh) |
DO (1) | DOP2014000271A (zh) |
EA (1) | EA201401354A1 (zh) |
EC (1) | ECSP14028814A (zh) |
HK (1) | HK1203149A1 (zh) |
IL (1) | IL235831B (zh) |
IN (1) | IN2014DN08672A (zh) |
MX (1) | MX2014014350A (zh) |
MY (1) | MY184654A (zh) |
NI (1) | NI201400139A (zh) |
NZ (1) | NZ701261A (zh) |
PE (1) | PE20150171A1 (zh) |
PH (1) | PH12014502662A1 (zh) |
SG (3) | SG10201609119VA (zh) |
TW (1) | TWI610690B (zh) |
UY (1) | UY34838A (zh) |
WO (1) | WO2013178742A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201407405B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
US20150224197A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-08-13 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions |
WO2015193631A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent |
WO2019142214A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation |
WO2019226697A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | C.R. Bard, Inc. | Catheterization system and methods for use thereof |
JP7314252B2 (ja) | 2018-08-10 | 2023-07-25 | シー・アール・バード・インコーポレーテッド | 自動尿量測定システム |
US11931151B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-03-19 | C. R. Bard, Inc. | Automated urinary output measuring system |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008095720A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Almirall, S.A. | Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor |
WO2010072354A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Almirall, S.A. | MESYLATE SALT OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO }-1-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
WO2010094484A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Almirall, S.A. | 5- (2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl] amino}-l-hydroxyethyl) -8-hydroxyquin olin-2 (1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT7920688V0 (it) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
FI69963C (fi) | 1984-10-04 | 1986-09-12 | Orion Yhtymae Oy | Doseringsanordning |
DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
WO1992003175A1 (en) | 1990-08-11 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Inhalation device |
DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
WO1992004928A2 (en) | 1990-09-26 | 1992-04-02 | Pharbita B.V. | Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber |
GB9026025D0 (en) | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
HU215510B (hu) | 1992-12-18 | 1999-01-28 | Schering Corp. | Inhalátor por alakú gyógyszerekhez |
PT837710E (pt) | 1995-06-21 | 2002-05-31 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Cartucho de po farmaceutico com dispositivo de doseamento integrado e inalador para medicamentos em po |
DE10129703A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren |
ITMI20010357U1 (it) | 2001-06-28 | 2002-12-30 | Plastiape Spa | Dispositivo inalatore |
ES2195785B1 (es) | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
CA2540005A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
ES2232306B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2251867B1 (es) | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
DE602005023690D1 (de) | 2004-07-16 | 2010-11-04 | Almirall Sa | Inhalator für die Abgabe von pharmzeutischen Pulver, und ein Pulverkassette zur Verwendung mit diesem Inhalator |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
-
2012
- 2012-05-31 EP EP12382221.5A patent/EP2668941A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-05-30 AU AU2013269565A patent/AU2013269565B2/en not_active Ceased
- 2013-05-30 CA CA2871358A patent/CA2871358C/en active Active
- 2013-05-30 SG SG10201609119VA patent/SG10201609119VA/en unknown
- 2013-05-30 SG SG10201913424SA patent/SG10201913424SA/en unknown
- 2013-05-30 MY MYPI2014703543A patent/MY184654A/en unknown
- 2013-05-30 JP JP2015514503A patent/JP6272836B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-30 CN CN201380028903.4A patent/CN104394852A/zh active Pending
- 2013-05-30 WO PCT/EP2013/061181 patent/WO2013178742A1/en active Application Filing
- 2013-05-30 EP EP13728344.6A patent/EP2854771A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-30 PE PE2014002064A patent/PE20150171A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-05-30 IN IN8672DEN2014 patent/IN2014DN08672A/en unknown
- 2013-05-30 EA EA201401354A patent/EA201401354A1/ru unknown
- 2013-05-30 TW TW102119230A patent/TWI610690B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-05-30 NZ NZ701261A patent/NZ701261A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-30 MX MX2014014350A patent/MX2014014350A/es unknown
- 2013-05-30 US US14/404,199 patent/US20150140099A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-30 BR BR112014029735A patent/BR112014029735A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-30 KR KR1020147033563A patent/KR20150018526A/ko active Application Filing
- 2013-05-30 SG SG11201407110QA patent/SG11201407110QA/en unknown
- 2013-05-30 KR KR1020187026487A patent/KR20180104197A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-31 UY UY0001034838A patent/UY34838A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-05-31 AR ARP130101927 patent/AR091233A1/es unknown
-
2014
- 2014-10-13 ZA ZA2014/07405A patent/ZA201407405B/en unknown
- 2014-11-20 IL IL235831A patent/IL235831B/en active IP Right Grant
- 2014-11-25 NI NI201400139A patent/NI201400139A/es unknown
- 2014-11-26 CR CR20140540A patent/CR20140540A/es unknown
- 2014-11-26 DO DO2014000271A patent/DOP2014000271A/es unknown
- 2014-11-26 EC ECIEPI201428814A patent/ECSP14028814A/es unknown
- 2014-11-27 CO CO14260864A patent/CO7141434A2/es unknown
- 2014-11-28 PH PH12014502662A patent/PH12014502662A1/en unknown
- 2014-11-28 CL CL2014003286A patent/CL2014003286A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-16 HK HK15103713.3A patent/HK1203149A1/zh unknown
-
2016
- 2016-06-30 US US15/198,289 patent/US20160303108A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008095720A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Almirall, S.A. | Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor |
WO2010072354A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Almirall, S.A. | MESYLATE SALT OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO }-1-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
WO2010094484A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Almirall, S.A. | 5- (2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl] amino}-l-hydroxyethyl) -8-hydroxyquin olin-2 (1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI419691B (zh) | 藥劑組成物(一) | |
TWI439296B (zh) | 藥劑組成物(二) | |
CN104394852A (zh) | 阿贝特罗的新剂型和制剂 | |
US20140343097A1 (en) | 5-(2-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one for the treatment of lung function | |
US20170128426A1 (en) | Novel dosage and formulation | |
JP6346618B2 (ja) | アクリジニウムの新規用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150304 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |