CN104383123A - 一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法，将金花茶中茶多糖、茶多酚、黄酮等降脂、降糖活性成分分离纯化，并与羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸三脂等药物辅料混合制备包括缓释、控释制剂在内的各种丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等，提高金花茶降脂降糖临床或保健药效，减少给药频率，排除杂质成分对药效的干扰，增强金花茶降脂降糖活性成分的人体相对生物利用度及安全性，提高患者的顺应性。

Description

一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体是一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法。
背景技术
金花茶是我国特有的珍稀植物，有“植物大熊猫”“茶族皇后”的美誉，在民间使用的历史上，除《本草纲目》有记载外，广东、广西《地方志》亦有记载：“金花茶，常绿灌木，生长在荒山野岭中。”“金花茶的叶和花，经加工可作名贵清热、治痢疾、去脂降糖”。在两广地区民间，千百年来百姓广泛应用金花茶泡茶或煲汤以清热解毒，降脂降糖、利尿去湿、降压，金花茶降脂降糖功用具有深厚的民间传承底蕴。
目前已有部分关于金花茶降脂降糖功效的理论及实践研究，如研究者通过除蛋白、透析对粗多糖进行初步分离，以初步分离后的多糖喂食高血脂症的小鼠，实验数据显示金花茶多糖的高、中、低3个剂量组均能极其显著地降低高血脂症小鼠血清中的TC、TG和 LDL-C水平，提高HDL-C/TC比值。灌胃2周后，金花茶组小鼠血清的TC水平均可达到正常组水平，且效果优于血脂康胶囊。结果表明金花茶多糖具有 明显的降血脂功能（韦璐,秦小明,林华娟,宁恩创,杨宏. 金花茶多糖的降血脂功能研究. 食品科技，2008，7，247-249）；宁恩创等用高脂饲料喂养Wistar大鼠15 d,造成大鼠高血脂症模型,然后分别灌胃(ig)给予金花茶叶水提物每天0.8,0.4,0.2 g/kg,以临床降血脂药物洛伐他汀(0.01 g/kg)为阳性对照。灌胃实验第43天后取血清测定总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)。结果表明金花茶叶水提物高、中剂量组均能降低高血脂症模型大鼠血清中TC、TG和LDL-C含量,效果与阳性对照药洛伐他汀相当，与高脂对照组比较,经t检验,差异均有显著性意义；高剂量组和洛伐他汀还能升高高血脂症模型大鼠血清中HDL-C含量。表明金花茶叶水提物具有明显的降血脂作用（宁恩创，秦小明，杨宏. 金花茶叶水提物的降脂功能试验研究. 广西大学学报（自然科学版），2004, 29(4)，350-352 ）；黄永林用高脂饲料饲喂鹌鹑15 d,造成鹌鹑高脂血症模型,然后分别灌胃(ig)给予金花茶叶提取物400 mg/kg,以临床降血脂药物非诺贝特片20 mg/kg为阳性对照,灌胃实验第30天后取血清测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量。金花茶叶水提取物及初步纯化提取物均能降低鹌鹑高脂血症模型血清中的TC及TG含量,醇提取物只能降低高脂血症模型鹌鹑TC含量。金花茶叶提取物具有降低血脂作用并能用D-101树脂富集（黄永林，陈月圆，文永新，李典鹏，梁荣感，韦霄. 不同溶剂提取及初步纯化的金花茶叶提取物降血脂功能实验研究. 时珍国医国药，2009, 20(4)，776-777）。
夏星等用静脉四氧嘧啶造成糖尿病模型，将造模成功的小鼠分为模型组，二甲双胍组，金花茶提取物高剂量、中剂量及低剂量组，另取正常小鼠作为空白对照组，连续灌胃28d，分别于给药前，给药后第7，14，21，28天测定空腹血糖，并于末次空腹血糖测定后给所有动物灌胃6g/kg葡萄糖溶液，测定灌胃30min、60min及120min后的血糖值，考察动物糖耐量水平。结果显示金花茶叶提取物给药1周后能显著降低糖尿病小鼠空腹血糖（P〈0.001），但仅高剂量组的降糖作用能持续出现，至给药第4周高剂量和低剂量组能显著降低糖尿病小鼠的血糖（P〈0.05）。在糖耐量实验中，金花茶叶提取物能显著抑制餐后血糖的升高（P〈0.001），在餐后120min将血糖降低至接近餐前水平。结论金花茶叶提取物毒性较低，对四氧嘧啶致高血糖小鼠有可靠的降血糖作用，可能用于辅助控制糖尿病患者的血糖水平（夏星，黄嘉骏，王志萍，王勤，潘为高. 金花茶叶的降血糖作用及急性毒性研究.时珍国医国药，2013，5，F0003-F0004）；研究者也利用静脉注射四氧嘧啶造成糖尿病模型,将造模成功的小鼠分为模型组,二甲双胍组,金花茶提取物高剂量、中剂量及低剂量组,另取正常小鼠作为空白对照组,连续灌胃28天,于末次给药后测定空腹胰岛素水平,取胰腺HE染色观察胰腺组织结构改变,并测定肝糖原和肌糖原水平。数据显示金花茶叶提取物能显著提高糖尿病小鼠胰岛素水平（P＜0.05）,缓解胰腺病理性损伤,显著增加肝糖原储备（P＜0.05）。结果显示金花茶叶提取物能改善胰腺结构和功能,可能通过这一途径发挥可靠的降血糖作用.（夏星，潘传燊，黄琳，王志萍，王勤，潘为高.金花茶叶的降血糖作用及急性毒性研究. 时珍国医国药，2013，12，2863-2865）。
2003年9月，广西北海市港口医院在同广西大学合作的临床研究中发现，金花茶产品具有较好的降脂调节血糖作用。9月份中参加测试研究的87名职工体检人员（含退休职工）中的部分高血脂者其中也有部分糖尿病患者。所选病例的总胆固醇在5.22mmol/L(220mg/dl)以上；甘油三脂在1.70mmol/L(150mg/dl)以上。患者年龄40-72岁，病史4-15年，均属Ⅱ期和Ⅲ期三高疾病。服用金花茶30天后，37例患者（88%）一些三高疾病的主观症状明显改善，头痛、头晕、耳鸣消失，未见心前区疼痛，心悸和压迫感减轻，体重也减轻。经测试，血脂普遍降低。60天后身体状况良好，常年的不适症状消失，血脂降至健康水平。血脂降低的同时，身体状况均有不同程度的发转，不少人还坚持常年服用。
上述文献或报道表明：“金花茶”在降脂、降糖方面有独特优势，降脂功效甚至优于商用药物“安妥明”。喂食高脂食物的实验动物，主动脉的脂类灶状沉着，纤维组织增生，弹力板增多，血管壁增厚的症状；喂食金花茶的实验组十分明显的少于对照组。这说明金花茶对降低血脂、降固胆醇有着十分显著效果，其中发挥最重要核心作用的主要是金花茶中丰富的茶多糖等活性成分。另一方面，金花茶在降糖方面功效明显，起主要核心作用的是茶多酚、黄酮等活性成分。
但现有技术大多涉及金花茶降脂、降糖药理学研究，或笼统对金花茶水提液或醇提液降脂或降糖功效进行研究，较少涉及实际药物剂型或保健品剂型开发制备等应用领域。且上述工作宽泛开展降脂或降糖功效研究，未能充分发挥金花茶中实际降脂或降糖实际活性成分的最佳临床或保健功效。实际上，金花茶中发挥降脂、降糖功效的仅仅为其活性成分中一种或数种关键组分，其它均对降脂、降糖不起作用，甚至干扰疗效或保健功效。如金花茶中其它成分如皂苷、香草醛、紫罗兰酮、叶绿醇、α-菠菜甾醇、十八醛、1，2-环氧十八烷、十四酸、α-香素精、β-香树素等很可能对金花茶降脂、降糖功效会有较大影响，实际药物制剂开发中，很有必要将最主要的降脂、降糖活性组分各自分离，并按照实际降脂、降糖临床要求进行配伍，制备各类金花茶降脂、降糖制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高降脂、降糖活性成分人体相对生物利用度及安全性的金花茶降脂降糖制剂的制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法，步骤包括：
1）茶多糖分离纯化：新鲜金花茶叶片清洗后, 用高速组织捣碎机破碎再装入三角瓶中, 固定于反应架上, 启动超声波药品处理机，提取工艺条件为料液比1∶45-55、温度75-85℃、时间0.8-1.2h、超声波频率为53.2kHz，离心浸提液：8000r/min，15min，上清液即为金花茶多糖的粗提液；在粗提液中加入2-4倍95%乙醇沉淀金花茶多糖, 然后将所得的茶多糖沉淀用蒸馏水溶解、定容, 经1-4次重结晶制备茶多糖，采用苯酚-硫酸法测定其总糖含量；
2）茶多酚分离纯化，步骤包括：金花茶→粉碎过30目筛→用30%乙醇浸泡20分钟→微波萃取20分钟→提取液经中空纤维膜分离→旋转蒸发浓缩→过大孔树脂XDA-200柱→水洗脱除杂→10%乙醇洗脱除杂→30%乙醇梯度洗脱→洗脱液分别旋转蒸发浓缩→冷冻干燥→得到干燥粉末；经3次重结晶制备茶多酚；茶多酚含量按“GB/T 8313-2008茶叶中茶多酚和儿茶素类含量的检测方法”方法测定，茶多酚含量=（试样粉末中茶多酚质量/试样质量）×100%；
3）金花茶中黄酮类物质萃取分离：将制备得到的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料10g加入到2.0L金花茶叶萃取液中，在400W条件下超声萃取1h，萃取结束后通过磁分离手段将吸附萃取黄酮类物质的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料分离，分离后的吸附有黄酮类物质的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料采用有机溶剂乙醇萃取3-5次，合并萃取液，旋转蒸发得到金花茶中的黄酮类物质，重结晶3次得到纯度较高黄酮类物质，采用紫外分光光度计测定黄酮类物质含量；
将茶多糖、茶多酚、黄酮类物质中的一种或任意组合，与药物辅料混合制备普通丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂。 
作为本发明进一步的方案：茶多糖、茶多酚、黄酮类物质的配伍比例0.1:0.1-1.5:0-1.5。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中提取工艺条件为料液比1∶50、温度80℃、时间1.0h、超声波频率为53.2kHz，离心浸提液：8000r/min，15min，上清液即为金花茶多糖的粗提液，在粗提液中加入3倍95%乙醇沉淀金花茶多糖, 然后将所得的茶多糖沉淀用蒸馏水溶解、定容。
作为本发明进一步的方案：药物辅料包括亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料与不溶性骨架材料中的一种或任意组合，其中亲水凝胶骨架材料包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、多库酯钠、瓜耳胶、壳聚糖、聚乙烯醇、卡波浦、陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或任意组合；溶蚀骨架材料为十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂醇中的一种或任意组合；不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素中的一种或任意组合。
作为本发明进一步的方案：亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯醇、陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或任意组合。
作为本发明进一步的方案：溶蚀骨架材料为十八醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、枸橼酸三乙酯、硬脂醇中的一种或任意组合。
作为本发明进一步的方案：不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或任意组合。
作为本发明进一步的方案：所述金花茶降脂降糖制剂还与乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、十二烷基硫酸钠、司盘、软磷脂、尿素、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁中的一种或任意组合，以及按常规加入的粘合剂、赋形剂、矫味剂、填充剂、润湿剂或润滑剂。
作为本发明进一步的方案：所述方法还适用于富含茶多糖、茶多酚、黄酮的降脂、降糖活性组分的植物。
作为本发明进一步的方案：所述富含茶多糖、茶多酚、黄酮的降脂、降糖活性组分的植物包括绿茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶、全蚕粉、山药、楤木、猕猴桃、姬松茸、苦瓜、肉桂、枸杞、绞股蓝、荞麦、苦荞、燕麦、花锚、芹菜、洋葱、芦笋、金线莲、石斛、蜈蚣藻、螺旋藻、魔芋、龙须菜、桑叶、桑葚、黄精、豹皮樟、罗勒、西红花苷、蒲公英、蜂胶、帽蕊木、玉竹、冬瓜皮、黄花倒水莲、柿叶、癞葡萄、浒苔、文蛤、松针、青钱柳、榛花、玉米须、丹参、香椿、甘草、瘤果黑种草、石莼、荔枝肉、西洋蓍草、薤白、马齿苋、仙人掌、南瓜、百合。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明是研制一种金花茶降脂降糖制剂，主要是解决金花茶降脂、降糖活性成分利用率低，干扰杂质成分影响临床或保健疗效等问题。本发明按照最优化临床药效或保健功效设计配伍的药物混合物与药物辅料将茶多糖、茶多酚、黄酮等金花茶降脂、降糖活性成分制成药物片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等制剂，以最大程度发挥金花茶核心降脂、降糖活性组分临床或保健功效，排除干扰性组分对药效或保健功效的不利影响，提高降脂、降糖活性成分人体相对生物利用度及安全性，减少给药频率，提高患者的顺应性。
附图说明
图1是实施例6中金花茶降脂降糖双相骨架型缓控释胶囊释放曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的工艺：茶多糖、茶多酚、黄酮等金花茶降脂、降糖活性成分中的一种或任意组合先采用PEG、HMPC、PVP、甘露醇、乳糖尿素、聚氧乙烯-聚氧丙烯中的一种或任意组合制成分散体，提高水溶性，随后再加入HMPC、海藻酸钠等骨架材料或其它辅料制备金花茶降脂、降糖制剂，提高金花茶降脂、降糖活性成分利用率，减少给药次数，排除干扰杂质成分对临床或保健疗效的影响。
本发明所述金花茶降脂、降糖制剂可以是普通丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂，片剂包括未包衣片剂、包衣片剂、多层片剂或压制包衣片剂，也可以是控释片剂如膜控释片、渗透泵片、骨架片等，或者是缓释片剂、缓释胶囊、缓释颗粒、缓释丸剂等不同剂型。
本发明通过辅料相容性试验、漏槽试验、体外释放度试验证明了本发明的药物制剂克服了现有技术的缺陷，可以很好地适用于临床。
辅料相容性试验：按照主药：辅料=1：5的比例，采用《中华人民共和国药典》 2010年版二部附录XIX  C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的试验方法，考察鉴别、含量。试验结果表明主药与优选的辅料有相容性。
漏槽条件试验：称取相当于处方中三倍量的金花茶茶多糖、茶多酚、黄酮中的一种或任意组合固体分散体投入释放介质中立即计时，释放介质：蒸馏水900ml/杯、水温：37. 0士0. 5°C、转速：100转/分钟，并观察溶解情况：25分钟时6个溶出杯中的齐墩果酸固体分散体完全溶解；并于30分钟取样10ml，过滤，取续滤液2 ml按金花茶茶多糖、茶多酚、黄酮中的一种或任意组合降脂降糖片、胶囊、丸剂或颗粒剂等含量测定方法检测并计算，从检测结果得出了结论：在900 ml/杯的水温为37.0士0.5°C的蒸馏水中，相当于处方中三倍量的金花茶茶多糖、茶多酚、黄酮中的一种或任意组合固体分散体完全溶解在释放介质中，满足漏槽条件。
体外释放度试验：体外释放度试验参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录中释放度测定法进行。采用溶出度第二法，释放介质：蒸馏水900 ml/杯、水温： 37. 0士0. 5°C、转速：100转/分钟，分别于2小时、6小时、12小时、24小时取样，每次10 ml, 及时用0. 2 μm的滤膜过滤并及时补充相同温度和体积的释放介质蒸馏水，对样品进行检测。精密量取续滤液，置具塞试管中，挥干溶剂，精密加入硫酸-甲醇（7 ：3)溶液l ml，溶解并摇匀，60°C水浴加热15分钟，取出，立即置冰水浴中，加预试量的6mol/L氢氧化钠溶液中和（预试量：以甲基红指示液为指示剂，中和硫酸-甲醇（7 ：3)溶液1 ml所需6 mol/L氢氧化钠溶液的体积）取出，放至室温，用氨-氯化铵缓冲液（pH = 8. 0)分次转移至25ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀。另精密称取茶多糖（或茶多酚）对照品（经五氧化二磷干燥过夜），用70% 乙醇溶解，制成每1 ml含0. 4mg的溶液，按样品的处理方法处理。照分光光度法，测定吸光度，计算，即得。
实施例1
茶多糖、茶多酚、黄酮类物质按前述方法分离纯化。
金花茶口服降脂片                 160mg 规格
茶多糖                            40.0mg
PVP                               40.0mg
多库酯钠                          9.6mg 
交联羧甲基纤维素钠                12.0mg          
月桂基硫酸钠                      1.6mg      
微晶纤维素                        63.4mg
硬脂酸镁                          2.4mg
总计                              160mg
本发明实施例中，将茶多糖与PVP溶解在乙醇中，所得溶液喷雾干燥以得到纳米尺寸的固体分散体颗粒，其中约50%的直径为0.8微米或更小。将固体分散体通过稀释剂、 助流剂好部分润滑剂混合进一步加工程片剂剂型，通过压缩致密化并随后研磨，将崩解剂和余量的润滑剂添加至研磨的颗粒中并混合，将润滑的颗粒压制成片剂，该片剂还可以功能性或非功能性衣膜包衣。
实施例2
金花茶口服降糖片     160mg 规格
茶多酚                           25.0mg
黄酮类物质                       15.0mg
HPMCAS                           40.0mg
交联羧甲基纤维素钠                8.0mg 
二氧化硅                          0.8mg          
月桂基硫酸钠                      0.8mg      
微晶纤维素                       33.5mg
磷酸二钙                         33.5mg
硬脂酸镁                          2.4mg
总计                              160mg
本发明实施例中，将茶多酚、黄酮类物质与HPMCAS溶解在乙醇中，所得溶液喷雾干燥以得到纳米尺寸的固体分散体颗粒，其中约50%的直径为0.8微米或更小。将固体分散体通过稀释剂、助流剂好部分润滑剂混合进一步加工程片剂剂型，通过压缩致密化并随后研磨，将崩解剂和余量的润滑剂添加至研磨的颗粒中并混合，将润滑的颗粒压制成片剂，该片剂还可以功能性或非功能性衣膜包衣。
表1 实例2中金花茶口服降糖片释放数据
取样点 2h 4h 6h 12h 18h 24h
释放量（%） 28.05% 43.12% 51.77% 78.13% 89.13% 99.38%
实施例3
金花茶口服降脂降糖胶囊    160mg 规格
茶多糖                            20.0mg
茶多酚                            20.0mg
黄酮类物质                         6.4mg
多库酯钠                           6.6mg 
月桂基硫酸钠                       3.7mg      
PVP                               14.7mg
交联羧甲基纤维素钠                16.0mg 
乳糖                              60.6mg          
交联聚乙烯吡咯烷酮                11.2mg
硬脂酸镁                           0.8mg
总计                               160mg
本发明实施例中，将所示比例的茶多糖、茶多酚、黄酮类物质与多库酯钠溶解在乙酸乙酯中，所得溶液喷雾干燥以得到纳米尺寸的固体分散体颗粒，其中约50%的直径为0.8微米或更小。将该纳米尺寸的固体颗粒加至聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，且将所得混悬液喷涂在乳糖颗粒上，然后将干燥、包衣的乳糖颗粒与交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠干燥混合。将硬脂酸镁添加至该混合物并混合，然后封囊。
实施例4
金花茶口服降脂胶囊（1000粒量）：
芯材：
茶多糖                          44.6g 
聚乙烯吡咯烷酮（K30)             50g
微晶纤维素                       30g
包衣材料：        
乙基纤维素                       10g
聚乙二醇                         2g
蓖麻油                           1g
枸橼酸三乙酯                     1g
无水乙醇                        适量
制备工艺：将茶多糖与聚乙烯吡咯烷酮（K15，K17，K30，K90等，推荐K30）制备固体分散体，粉碎过100目筛，将上述分散体与微晶纤维素按等量递增法原则机械混匀，加入硬脂酸镁进一步混合均匀，压成微片，用上述包衣材料进行包衣，通过增重量控制其释放度，达到有效释放，再装入胶囊，茶多酚：聚乙烯吡咯烷酮（K30) =0.1:0.83。
实施例5
茶多糖、茶多酚、黄酮类物质按前述方法分离纯化。
金花茶降糖压制包衣片剂  605.7 mg：
茶多酚                              87.8mg
黄酮类物质                           80mg
微晶纤维素                          278mg
交联聚乙烯吡咯烷酮                   5mg
聚乙烯吡咯烷酮                      10mg
HMPC                                 3mg
羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯        21.0mg
硬脂酸镁                             6mg
交联聚乙烯吡咯烷酮                  10mg
聚乙烯吡咯烷酮                      10mg
羟丙甲基纤维素                     4.5mg
羟丙纤维素                         4.1mg
氧化钛                             3.9mg
滑石                               2.4mg
合计                              605.7mg
本发明实施例中，将茶多酚与微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛筛分，并在高速混合器中混合5分钟来制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水来制备粘合溶液（10w/w%）。然后将该粘合溶液喷洒于其上形成颗粒，然后干燥。
向上述颗粒物中添加硬脂酸镁，然后混合4分钟，利用旋转式压片机将最终混合物压成片剂，将所得片剂作为内芯。同时，将羟丙基甲基纤维素和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于并分散于132mg的乙醇和33mg的纯净水中，以制备包衣溶液，将内芯片剂再HI-Coater中用包衣溶液包覆以形成压制包衣片剂形式的缓释包衣内芯。
将黄酮类物质、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合，同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于水来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有20号筛的振荡器将捏合的材料造粒，向混合物中添加硬脂酸镁，置于双椎体混合器中最终混合。
利用压制包衣压片机来制备压制包衣片剂，所述压制包衣片剂包含作为内芯的含有茶多酚的包衣片剂和作为外层的含有黄酮类物质的组合物，同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于132mg的乙醇和33mg的纯净水以制备包衣溶液，将压制的压制包衣片在HI-coater包衣机中以包衣溶液包覆制成金花茶降脂压制包衣片剂。
表2 实例5中金花茶降糖压制包衣片剂释放数据
取样点 2h 4h 6h 12h 18h 24h
释放量（%） 30.08% 40.23% 50.98% 78.26% 90.00% 99.43%
实施例6
茶多糖、茶多酚、黄酮类物质按前述方法分离纯化。
请参阅图1，金花茶降脂降糖双相骨架型缓控释胶囊  429.9mg：
茶多糖                              70mg 
茶多酚                             57.8mg
黄酮类物质                         40.0mg
微晶纤维素                         125mg
Kollicoat SR 30D                    25mg
乳糖                                52mg
玉米淀粉                            25mg
羧甲基纤维素钙                      20mg
聚乙烯吡咯烷酮                      7mg
聚乙二醇                            5mg
硬脂酸镁                            3mg
总计                             429.9mg
本发明实施例中，将茶多糖与微晶纤维素通过35号筛筛分，并在高速混合器中混合5分钟来制备混合物。同时，将巴斯夫公司的Kollicoat SR 30D与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有20号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60℃的热水干燥器中干燥，完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分制备缓释颗粒I。
将茶多酚与黄酮的混合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合，同时，将巴斯夫公司的Kollicoat SR 30D与主要成分的混合物置于高速混合器中混合，同时将聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇溶于水来制备粘合溶液。将粘合溶液与主要成分的混合物捏合，完成捏合过程后，利用具有20号筛的振荡器将捏合的材料造粒，并将颗粒在60℃的热水干燥器中干燥，完成干燥过程后，将颗粒再次通过20号筛进行筛分。
将上述两个过程的最终产物置于双椎体混合器中混合，向混合物中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合，将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备金花茶降脂降糖双相骨架型缓控释片剂。
实施例7
金花茶降脂降糖渗透泵片（1000片量）：
片芯：                    
茶多糖                               2g 
茶多酚                               3g
黄酮类物质                           1g
乳糖                                60g 
滑石粉                              2g    
5% PVP 80%乙醇溶液                 适量
包衣材料：                  
醋酸纤维素                         10g
聚乙二醇                            2g
枸橼酸三乙酯                        1g
无水乙醇                         适量
制备工艺：将茶多酚、茶多糖、黄酮类物质、乳糖按等量递增法原则机械混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60℃干燥，整粒，加入滑石粉进一步混合均匀，混合后的粉末直接用压片机压片，用上述包衣液进行包衣，使得包衣膜厚度在一定范围，在衣膜上打孔，制得渗透泵片，可以达到有效缓释效果。药物：乳糖 =0.1:1.0。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。 
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：
1）茶多糖分离纯化：新鲜金花茶叶片清洗后, 用高速组织捣碎机破碎再装入三角瓶中, 固定于反应架上, 启动超声波药品处理机，提取工艺条件为料液比1∶45-55、温度75-85℃、时间0.8-1.2h、超声波频率为53.2kHz，离心浸提液：8000r/min，15min，上清液即为金花茶多糖的粗提液；在粗提液中加入2-4倍95%乙醇沉淀金花茶多糖, 然后将所得的茶多糖沉淀用蒸馏水溶解、定容, 经1-4次重结晶制备茶多糖，采用苯酚-硫酸法测定其总糖含量，
2）茶多酚分离纯化，步骤包括：金花茶→粉碎过30目筛→用30%乙醇浸泡20分钟→微波萃取20分钟→提取液经中空纤维膜分离→旋转蒸发浓缩→过大孔树脂XDA-200柱→水洗脱除杂→10%乙醇洗脱除杂→30%乙醇梯度洗脱→洗脱液分别旋转蒸发浓缩→冷冻干燥→得到干燥粉末；经3次重结晶制备茶多酚；茶多酚含量按“GB/T 8313-2008茶叶中茶多酚和儿茶素类含量的检测方法”方法测定，茶多酚含量=（试样粉末中茶多酚质量/试样质量）×100%；
3）金花茶中黄酮类物质萃取分离：将制备得到的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料10g加入到2.0L金花茶叶萃取液中，在400W条件下超声萃取1h，萃取结束后通过磁分离手段将吸附萃取黄酮类物质的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料分离，分离后的吸附有黄酮类物质的四氧化三铁磁粒子-PAMAM纳米复合材料采用有机溶剂乙醇萃取3-5次，合并萃取液，旋转蒸发得到金花茶中的黄酮类物质，重结晶3次得到纯度较高黄酮类物质，采用紫外分光光度计测定黄酮类物质含量；
将茶多糖、茶多酚、黄酮类物质中的一种或任意组合，与药物辅料混合制备普通丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述茶多糖、茶多酚、黄酮类物质的配伍比例0.1:0.1-1.5:0-1.5。
3.根据权利要求1所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中提取工艺条件为料液比1∶50、温度80℃、时间1.0h、超声波频率为53.2kHz，离心浸提液：8000r/min，15min，上清液即为金花茶多糖的粗提液，在粗提液中加入3倍95%乙醇沉淀金花茶多糖, 然后将所得的茶多糖沉淀用蒸馏水溶解、定容。
4.根据权利要求1所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，药物辅料包括亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料与不溶性骨架材料中的一种或任意组合，其中亲水凝胶骨架材料包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、多库酯钠、瓜耳胶、壳聚糖、聚乙烯醇、卡波浦、陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或任意组合；溶蚀骨架材料为十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂醇中的一种或任意组合；不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素中的一种或任意组合。
5.根据权利要求4所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯醇、陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或任意组合。
6.根据权利要求4所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，溶蚀骨架材料为十八醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、枸橼酸三乙酯、硬脂醇中的一种或任意组合。
7.根据权利要求4所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或任意组合。
8.根据权利要求1-7任一所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述金花茶降脂降糖制剂还与乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、十二烷基硫酸钠、司盘、软磷脂、尿素、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁中的一种或任意组合，以及按常规加入的粘合剂、赋形剂、矫味剂、填充剂、润湿剂或润滑剂。
9.根据权利要求1-7任一所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述方法还适用于富含茶多糖、茶多酚、黄酮的降脂、降糖活性组分的植物。
10.根据权利要求9所述的金花茶降脂降糖制剂的制备方法，其特征在于，所述富含茶多糖、茶多酚、黄酮的降脂、降糖活性组分的植物包括绿茶、乌龙茶、红茶、普洱茶、黑茶、全蚕粉、山药、楤木、猕猴桃、姬松茸、苦瓜、肉桂、枸杞、绞股蓝、荞麦、苦荞、燕麦、花锚、芹菜、洋葱、芦笋、金线莲、石斛、蜈蚣藻、螺旋藻、魔芋、龙须菜、桑叶、桑葚、黄精、豹皮樟、罗勒、西红花苷、蒲公英、蜂胶、帽蕊木、玉竹、冬瓜皮、黄花倒水莲、柿叶、癞葡萄、浒苔、文蛤、松针、青钱柳、榛花、玉米须、丹参、香椿、甘草、瘤果黑种草、石莼、荔枝肉、西洋蓍草、薤白、马齿苋、仙人掌、南瓜与百合。
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