CN104370825B - 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104370825B
CN104370825B CN201410512764.9A CN201410512764A CN104370825B CN 104370825 B CN104370825 B CN 104370825B CN 201410512764 A CN201410512764 A CN 201410512764A CN 104370825 B CN104370825 B CN 104370825B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cancer
formulas
formula
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410512764.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104370825A (zh
Inventor
王学海
许勇
李莉娥
黄璐
乐洋
田华
盛锡军
张绪文
肖强
冯权武
夏庆丰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc
Original Assignee
Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co filed Critical Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co
Priority to CN201410512764.9A priority Critical patent/CN104370825B/zh
Priority to PCT/CN2015/070904 priority patent/WO2016050016A1/zh
Publication of CN104370825A publication Critical patent/CN104370825A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104370825B publication Critical patent/CN104370825B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途，该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1、R2、R3、R4如说明书所定义。该化合物能够作为激酶抑制剂，用于制备成治疗癌症的药物。

Description

作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途，更具体地，本发明涉及化合物、制备化合物的方法、药物组合物以及化合物在制备药物中的用途。
背景技术
目前靶向治疗是恶性肿瘤治疗中的热点，而多靶点药物的开发也是未来靶向治疗的趋势。表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生。EGF受体(EGFR)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体，大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征，从而EGF和EGFR是癌症治疗的靶点。EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER2，表皮生长因子受体-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变。HER2是乳腺癌领域研究比较透彻的靶标，已经证实酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对HER1、HER2和HER4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用，HER2相关的HER受体可以直接作用HER2受体，从而互相影响他们的活性及后续的肿瘤恶性生长趋势。
因此，目前的癌症治疗药物仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种用作激酶抑制剂的取代杂环化合物。
本发明的另一个目的是提供制备式I所示化合物、或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供一种包含本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明的化合物、或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药。
本发明的又一个目的是提供本发明的化合物、或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物作为酪氨酸激酶抑制剂，可用于制备成抗癌药物，用于HER2阳性的癌患者的治疗。
本发明所示化合物的这些和其它目的、特点和优点在随后本专利公开的详细说明中披露。
下面详细描述本发明：
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，所述化合物为可以用作激酶抑制剂的取代杂环化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或其的可药用盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6酰基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NHR5、NR5R6、N(O)R5R6、(CR5R6)mNR7R8、COR5、COOR5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、SO2NR5R6、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-杂芳基、或-CR5＝CR6C(O)R7；或者，R1和R2形成一个碳环基团，所述碳环基团含有3-7个成环原子，优选含有5-6个成环原子。
根据本发明的实施例，所述碳环基团中的至多4个成环碳原子被独立选自氧、硫或氮的杂原子取代，条件是在所述碳环基团中，至少一个成环原子为碳原子，当所述碳环基团中含有不少于两个环氧原子时，所述环氧原子彼此不相邻。
根据本发明的实施例，所述碳环基团未取代或者被一个、两个或三个各自独立地为卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、羧基烷基、三氟甲基、氨基、(CH2)mC(O)R5R6、或O(CH2)mC(O)OR5的基团取代，m为0～6的整数。
根据本发明的实施例，R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中，所述芳基、杂芳基、或杂芳基烷基未取代或者被一个、两个或三个各自独立地为卤素、羟基、羟基烷基、硝基或酰基的基团取代，或者，当R5和R6连接于同一氮原子时，R5和R6与其所连接的氮原子共同形成一个3-8元杂环A，条件是所述3-8元杂环A中至少一个成环原子为碳原子。
根据本发明的实施例，所述3-8元杂环A中至多四个成环原子独立地为氧、硫、S(O)、S(O)2或氮，当所述3-8元杂环A中含有不少于两个环氧原子时，所述环氧原子彼此不相邻，
根据本发明的实施例，所述3-8元杂环A未取代或者被一个、两个或三个各自独立地为卤素、羟基、羟基烷基、腈、硝基、芳基、杂芳基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)R7、(CH2)m-杂芳基、O(CH2)m-杂芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、或(CH2)SO2NR7R8的基团取代；
根据本发明的实施例，R7和R8各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或杂芳基烷基；或者，当R7和R8连接于同一氮原子时，R7和R8与其所连接的氮原子共同形成一个3-8元杂环B，条件是所述3-8元杂环B中至少一个成环原子为碳原子。
根据本发明的实施例，所述3-8元杂环B中至多四个成环原子独立地为氧、硫、S(O)、S(O)2或氮，其中，当所述3-8元杂环B中含有不少于两个环氧原子时，所述环氧原子彼此不相邻。
根据本发明的实施例，所述3-8元杂环B未取代或者被一个、两个或三个各自独立地为卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、羧基烷基、三氟甲基或氨基的基团取代。
根据本发明的实施例，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、或C3-C7环烷基。
根据本发明的实施例，R4为下列之一：
其中，R9为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羧基、C1-C6羰基烷氧基、C2-C7羰基烷基、苯基、R11-(C(R10)2)s-、R11-(C(R10)2)p-M-(C(R10)2)r-、R12R13-CH-M-(C(R10)2)r-、Het-(C(R10)2)r-、或Het-W-(C(R10)2)r-；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、C2-C8羰基烷基、C2-C8羧基烷基、苯基、任选由一个或多个卤素取代的苯基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、硝基、腈基、卤代甲基、C2-C7烷氧基甲基、C2-C7羰基烷氧基、羟基、羧基、苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、C2-C7链烷酰基氧基甲基、或C1-C6链烷酰基氨基；
特别的，当R10为C2-C8链烯基、或C2-C8炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和的碳原子连接于氮或氧原子上；
R11为-NR10R10、-OR10、-NHR10、-C(R10)3、-CHR10R10、或-CH2R10；
R12和R13各自独立为-(C(R10)2)rNR10R10、或-(C(R10)2)rOR10；
M为＞NR10、-O-、＞N-(C(R10)2)p-NR10R10、或＞N-(C(R10)2)p-OR10；
W为＞NR10、-O-、或为键；
p为1～4的整数；
r为1～4的整数；
s为1～6的整数；
Het为杂环，Het杂环为哌啶、二氢吡啶、吡咯、四氢吡咯、咪唑、噁唑、哌嗪、呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、吡喃、吗啉、硫代吗啉、噻唑、或噻吩。
根据本发明的实施例，所述Het杂环在碳原子或氮原子上由R10单取代或二取代，或者在碳原子上由-CH2OR10-取代。
根据本发明的实施例，所述Het杂环在碳原子上由羟基、苯基、N(R10)2、或OR10单取代或二取代，在碳原子上由单价基团-(C(R10)2)sOR10、或-(C(R10)2)sNR10R10单取代或二取代，或者在饱和碳原子上经二价基团-O-、或-O(C(R10)2)sO-单取代或二取代。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
本发明所使用的术语“烷基”包括可含有多达12个碳原子的直链与支链烷基部分。烷基部分优选含有1到6个碳原子，更优选含有1到4个碳原子。
本发明所使用的术语“烷氧基”是定义为C1-C6烷基-O-，其中烷基如以上所定义。
本发明所使用的术语“卤素”为氟、氯、溴、碘，优选卤素选自氟、氯。
本发明所使用的术语“烯基”是指含有一个双键的脂族烃基且包括含有2到6个碳原子的直链与支链烯基部分。所述烯基部分可以E或Z构型存在，本发明化合物包括两种构型。
本发明所使用的术语“炔基”包括具有至少一个三键的含有有2到6个碳原子的直链与支链部分。
本发明所使用的术语“环烷基”是指具有3到12个碳原子的脂族烃基且包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或金刚烷基。
本发明所使用的术语“芳基”是定义为芳烃部分且可经取代或未经取代。芳基优选含有6到12个碳原子且可选自(但不限于)以下群组：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、茚满基、或亚联苯基。芳基可视情况经选自(但不限于)由以下各基组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代、或四取代：烷基、酰基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2N-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基、-CO2N-(烷基)2。芳基和杂芳基的优选取代基包括：烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基、或烷基芳基。
本发明所使用的术语“杂芳基”是定义为芳香族杂环***(单环或双环)，其中杂芳基部分为含有1到4个选自由S、N和O组成的群组的杂原子的五元或六元环，且包括(但不限于)：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,2,4-***、1-甲基-1,2,4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并咪唑、苯并呋喃、喹唑啉、喹啉、异喹啉、吡咯烷基；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环：(i)与具有一个氮原子的六元芳香族(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有两个氮原子的五元或六元芳香族(不饱和)杂环稠合；(iii)与具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的五元芳香族(不饱和)杂环稠合；或(iv)与具有一个选择O、N或S的杂原子的五元芳香族(不饱和)杂环稠合。双环杂芳基优选含有8到12个碳原子。
本发明所使用的术语“烷硫基”是定义为C1-C6烷基-S-。
本发明所使用的术语“烷氧基烷基”表示进一步如以上所定义的烷氧基取代的如以上所定义的烷基，优选的烷氧基部分为烷氧基甲基(例如烷氧基-CH2-)。
本发明所使用的术语“羟基”是定义为-OH部分。
本发明所使用的术语“羧基”是定义为-COOH部分。
本发明所使用的术语“羟基烷基”是定义为HO-烷基-部分，其中烷基部分由1-6个碳原子组成。
本发明所使用的术语“苯甲酰基”是定义为Ph-OC(O)-部分。
本发明所使用的术语“烷基氨基”、以及“二烷基氨基”是指具有一个或两个烷基的部分，其中烷基链具有1到6个碳且所述基团可相同或不同。
本发明所使用的术语“烷基氨基烷基”、以及“二烷基氨基烷基”是指具有一个或两个与连接处具有1到6个碳原子的烷基的氮原子键结的烷基(相同或不相同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分。二烷基氨基烷基部分优选由3到10个碳原子组成且烷基氨基烷基部分优选由2到9个碳原子组成。
本发明所使用的术语“烷氧羰基”是定义为-COOR，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
本发明所使用的术语“羧基烷基”是定义为HOOCR-部分，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
本发明所使用的术语“氨基烷基”是定义为H2N-烷基，其中烷基由1到5个碳原子组成。
本发明所使用的术语“烷酰基氨基”是定义为-NH-COOR部分，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
本发明所使用的术语“酰基”是定义为式-(C＝O)-烷基的基团，其中烷基具有1到6个碳原子，即C2-C7烷酰基，优选但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基。
本发明所使用的术语“取代基”在本文中用于指置换分子上的氢基的原子基团、官能团或部分。除非另有明确说明，否则将假设任何取代基都可视情况经一个或多个选自以下各基的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧代、烷硫基、巯基、卤代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、酰基、-CO2-烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2N-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基、-CO2N-(烷基)2。
本发明所使用的术语“由取代”是指分子上的氢基已经另一原子基团、官能团或者部分置换的情况，这些基团一般被称为“取代基”。
本发明所使用的术语“产量”是指反应或方法所产生的化合物的量，也称为“得量”。通常，这是指在任何所采用的纯化步骤后(例如重结晶、或色谱分离后)所回收的化合物的量。这个量通常以所回收的产物相对于起始物质原料的量的百分率来表示，且通常以摩尔数量计。举例来说，如果使1.0摩尔起始物质原料反应且纯化后所回收的产物为0.85摩尔，则产物的收率为85.0％。本发明所述技术领域的技术人员将很容易的理解这一概念。
本发明所使用的术语“可药用盐”为通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I所示化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I所示化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式I所示化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
特别的，本发明优选可药用盐为盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、或马来酸盐。
本发明所使用的术语“前药”表示一旦将所述化合物给予受试者，所述化合物就通过代谢过程或化学过程来进行化学转化，从而得到式I所示化合物和/或其盐和/或溶剂化物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
根据本发明的优选实施例，R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6酰基、或腈；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、OR5、NHR5、NR5R6、COR5、COOR5、或CONR5R6；
R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基或芳基，其中芳基未取代或者被一个、两个或三个各自独立地为卤素、C1-C6酰基的基团取代；
R3为C1-C6烷基，优选R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、或叔丁基；
R4为下列之一：
其中，
R9为氢、卤素、C1-C6烷基、R11-(C(R10)2)s-、或Het-(C(R10)2)r-；
R10为氢、或C1-C6烷基；
R11为-NR10R10、-OR10、-NHR10、-C(R10)3、-CHR10R10、或-CH2R10；
s为1～4的整数；
所述Het杂环为哌啶、二氢吡啶、吡咯、四氢吡咯、咪唑、哌嗪、四氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、或噻吩。
还应该理解的是，本发明式I所示化合物的水合物、溶剂化物(例如甲醇化物、DMSO化物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物为选自下列的至少一种：
发明人发现，本发明的化合物可用作激酶抑制剂，调节酪氨酸激酶信号转导。本发明所述的化合物是EGFR和ErbB2(HER2)二者的强效抑制剂，且本发明的化合物对EGFR和ErbB2的抑制作用优于现有药物来那替尼，应用本发明的化合物可有效治疗或预防由EGFR和ErbB2中的至少一种介导的癌症或肿瘤疾病。另外，本发明的化合物还显示出提高的溶解性以及更不易从细胞中流出的性质，从而提高了生物利用度。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式a所示化合物与式b所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物。
其中，R1、R2、R3、R4如前面所定义的。
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作及后处理简单、适合工业化生产。
根据本发明的实施例，所述使式a所示化合物与式b所示化合物进行接触进一步包括：于-10℃～10℃条件下，将式b所示化合物和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液与式a所示化合物混合，并于室温条件下，将所得到的混合物反应8～16小时。
根据本发明的一个具体示例，制备前面所述的化合物的方法包括：在-10℃～10℃条件下，向反应瓶中加入式a所示化合物，向反应液中滴加式b所示化合物和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组成的溶液，15～60分钟内加完，室温反应8～16小时。TLC检测反应完全后，加入适量水，将所得到的混合溶液用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH至10.0～11.0，析出大量固体，将所得固体依次进行抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，将所述类白色固体用溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为前面所述的化合物(即本发明的化合物)。
在本发明的实施例中，本发明的化合物可为：式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药。
在本发明的第三方面，本发明提供一种药物组合物，根据本发明的实施例，所述药物组合物包含前面所述的化合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。
根据本发明的实施例，基于药物组合物的总质量，本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1％～95％的前面所述的化合物作为活性成份，更优选的是，前面所述的化合物作为活性成分占药物组合物总重量的20％～40％，其余部分为药学上可接受的载体、赋形剂和常规添加剂中的至少一种。
根据本发明的实施例，本发明所提供的药物组合物可以呈多种形式，包括但不限于片剂、胶囊、注射剂、注射用粉针、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。最优选的给药途径为口服。
在本发明的第四方面，本发明提出了式Ι所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用作激酶抑制剂。发明人发现，本发明的化合物可用作激酶抑制剂，调节酪氨酸激酶信号转导。本发明所述的化合物是EGFR和ErbB2(HER2)二者的强效抑制剂，且本发明的化合物对EGFR和ErbB2的抑制作用优于现有药物来那替尼。应用本发明的化合物可有效治疗或预防由EGFR和ErbB2中的至少一种介导的癌症或肿瘤疾病。因此，本发明所述的化合物能够有效作为激酶抑制剂，治疗或预防由EGFR和ErbB2中的至少一种介导的癌症或肿瘤疾病，所述癌症或肿瘤选自白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌、***癌中的至少一种。
进一步的，本发明所制备得到的式I所示化合物对人肺腺癌细胞(A-549)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)，均具有良好的抑制作用(IC50均＜100μg/ml)，其中对人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制作用最强，结果表明，本发明可用于制备成治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、或白血病的抗肿瘤药物，尤其适用于制备成治疗乳腺癌的药物。而且，相对于现有治疗乳腺癌的抗癌药物来那替尼而言，本发明所述化合物抑制人乳腺癌细胞的作用优于来那替尼，本发明实施例的化合物表现出了比来那替尼更好的体外活性及疗效。在本发明的某些实施方案中，最优选所述肿瘤是乳腺癌。
本发明所述的用作激酶抑制剂的式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药，其作为EGFR和/或ErbB2抑制剂，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：式I-1所示化合物的制备
在-10℃～0℃条件下，向反应瓶中加入式a-1所示化合物15.5g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-1所示化合物21.7g(0.1摩尔)和120毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，15分钟内加完，室温反应16小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-1所示化合物28.7g，收率63.0％。
实施例2：式I-13所示化合物的制备
在0℃～10℃条件下，向反应瓶中加入式a-13所示化合物19.8g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-13所示化合物36.1g(0.1摩尔)和200毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，60分钟内加完，室温反应8小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-13所示化合物35.7g，收率55.8％。
实施例3：式I-29所示化合物的制备
在-5℃～5℃条件下，向反应瓶中加入式a-29所示化合物9.3g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-29所示化合物26.1g(0.1摩尔)和150毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-29所示化合物29.3g，收率66.5％。
实施例4：式I-34所示化合物的制备
在-5℃～5℃条件下，向反应瓶中加入式a-34所示化合物19.9g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-34所示化合物36.7g(0.1摩尔)和150毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-34所示化合物33.7g，收率52.0％。
实施例5：式I-38所示化合物的制备
在0℃～10℃条件下，向反应瓶中加入式a-38所示化合物16.8g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-38所示化合物22.5g(0.1摩尔)和180毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，45分钟内加完，室温反应10小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-38所示化合物28.9g，收率60.6％。
实施例6：式I-42所示化合物的制备
在-10℃～0℃条件下，向反应瓶中加入式a-42所示化合物21.0g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-42所示化合物36.1g(0.1摩尔)和120毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-42所示化合物49.3g，收率75.8％。
实施例7：式I-53所示化合物的制备
在-5℃～5℃条件下，向反应瓶中加入式a-53所示化合物22.9g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-53所示化合物41.9g(0.1摩尔)和150毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-53所示化合物50.3g，收率69.2％。
实施例8：式I-66所示化合物的制备
在-5℃～5℃条件下，向反应瓶中加入式a-66所示化合物20.8g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-66所示化合物36.7g(0.1摩尔)和150毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-66所示化合物51.5g，收率78.4％。
实施例9：式I-67所示化合物的制备
在-5℃～5℃条件下，向反应瓶中加入式a-67所示化合物21.1g(0.105摩尔)，向反应液中滴加式b-67所示化合物40.5g(0.1摩尔)和150毫升N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30分钟内加完，室温反应12小时。TLC检测反应完全，加入适量水，用2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液调pH10.0～11.0，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得类白色固体，用乙腈-THF溶剂重结晶纯化得白色固体产物，即为式I-67所示化合物43.2g，收率62.1％。
根据本发明的实施例，制备式Ι所示化合物、或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药的方法包括：使所述式a所示化合物与式b所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物。
其中，R1、R2、R3、R4如前面所定义的。
同理，
式I-2所示化合物至式I-12所示化合物、
式I-14所示化合物至式I-28所示化合物、
式I-30所示化合物至式I-33所示化合物、
式I-35所示化合物至式I-37所示化合物、
式I-39所示化合物至式I-41所示化合物、
式I-43所示化合物至式I-52所示化合物、
式I-54所示化合物至式I-65所示化合物、
式I-68所示化合物至式I-72所示化合物的制备方法同实施例3中制备式I-29所示化合物的方法。
其中式b所示化合物与式a所示化合物为起始原料，式b所示化合物与式a所示化合物的投料摩尔比均为1：1.05。最终得到的具体化合物见本发明说明书中所述的优选化合物，产物收率数据见表1。
表1：
化合物编号 产物收率 化合物编号 产物收率 化合物编号 产物收率
I-1 63.0％ I-25 78.0％ I-49 72.5％
I-2 70.6％ I-26 82.6％ I-50 81.8％
I-3 62.0％ I-27 64.0％ I-51 42.0％
I-4 55.4％ I-28 52.4％ I-52 78.6％
I-5 68.6％ I-29 66.5％ I-53 69.2％
I-6 70.4％ I-30 60.6％ I-54 60.4％
I-7 67.7％ I-31 77.1％ I-55 72.6％
I-8 72.0％ I-32 62.5％ I-56 69.0％
I-9 43.4％ I-33 83.0％ I-57 83.4％
I-10 41.3％ I-34 52.0％ I-58 81.2％
I-11 35.0％ I-35 66.3％ I-59 44.5％
I-12 56.9％ I-36 70.0％ I-60 76.9％
I-13 55.8％ I-37 71.1％ I-61 71.8％
I-14 70.5％ I-38 60.6％ I-62 80.9％
I-15 78.3％ I-39 68.0％ I-63 48.4％
I-16 61.2％ I-40 50.7％ I-64 61.8％
I-17 75.1％ I-41 65.9％ I-65 85.0％
I-18 72.0％ I-42 75.8％ I-66 78.4％
I-19 59.6％ I-43 69.7％ I-67 62.0％
I-20 68.5％ I-44 78.6％ I-68 52.1％
I-21 62.1％ I-45 82.5％ I-69 71.1％
I-22 79.0％ I-46 66.8％ I-70 70.0％
I-23 63.8％ I-47 63.7％ I-71 46.8％
I-24 76.0％ I-48 70.8％ I-72 55.4％
实施例10：激酶测定
试剂和操作：
基础反应缓冲液：20mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes，pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)、0.02％十二烷基聚乙二醇醚(Brij35)、0.02mg/ml牛血清白蛋白(BSA)、0.1mM Na3VO4、2mM二硫苏糖醇(DTT)、1％二甲基亚砜(DMSO)。
准备在新鲜制备的基础反应缓冲液中的指定的底物；
向上述底物溶液中加入任何需要的辅因子；
向所述底物溶液中加入指定的激酶并温和地混合；
向该激酶反应混合物中加入溶于DMSO中的化合物；
向该反应混合物中加入33P-ATP(比活度为0.01μCi/μl终体积)以引发反应。终反应体积为5μl；
在室温下将激酶反应物温育120min；
将反应物点样到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上；
用0.1％磷酸充分洗涤滤纸；
使用Prism程序(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA)中的S型剂量反应(变斜率)算法分析IC50生成数据。
激酶信息：
EGFR-Genbank登录号#NP_005219.2。重组催化域，氨基酸668-1210，GST标记，纯化自昆虫细胞。通过自磷酸化进行体外活化。测定中的终浓度＝4nM。底物：pEY。肽序列：聚Glu-Tyr，比例为4：1。测定中的终浓度＝0.2mg.mL。向该反应混合物中加入作为辅因子的2mM MnCl2。
ErbB2/HER2-Genbank登录号#X03363。重组催化域，氨基酸679-1255，GST标记，纯化自昆虫细胞。测定中的终浓度＝50nM。底物：pEY。肽序列：聚Glu-Tyr，比例为4：1。测定中的终浓度＝0.2mg.mL。向该反应混合物中加入作为辅因子的2mM MnCl2。
生物学评价
测试本发明所制备得到的式I-1所示化合物～式I-72所示化合物。
先以从10μM开始的3倍系列稀释的10剂量IC50模式(10-dose IC50mode)测试本发明式I-1所述化合物。结果表明式I-1化合物是EGFR和ErbB2(HER2)二者的强效抑制剂，且式I-1化合物对EGFR和ErbB2的抑制作用优于现有药物来那替尼(注：来那替尼是美国pumabiotechnology公司研发的一种治疗乳腺癌的新药物，目前处于Ⅲ期临床研究)。
相似地，我们发现本发明所制备得到的式I-2所示化合物～式I-72所示化合物对EGFR和ErbB2测定均具有＜2μM的活性(IC50)，且式I-2所示化合物～式I-72所示化合物对EGFR和ErbB2的抑制作用均强于来那替尼，本发明所述式I所示化合物比来那替尼具有更高的EGFR和ErbB2激酶抑制活性。
激酶 式I-1所述化合物(IC50) 来那替尼(IC50)
EGFR 1.30 2.95
ErbB2 0.89 2.26
在人肿瘤细胞系生长测定中测试本发明所制备得到的化合物。例如，发明人发现按照实施例1制备得到的式I-1化合物在从10μM开始的3倍系列稀释的10剂量IC50模式的条件下抑制数种实体瘤细胞系的生长，所述实体瘤细胞系例如A431(据报道过表达EGFR)；NCI-H1975(据报道表达EGFR突变体L858R/T790M)；NCI-H 1650(据报道表达EGFR突变体E746-A750)；BT-474(据报道过表达ErbB2)；以及SKBR3和A549(据报道过表达EGFR和ErbB2二者)。式I-1所述化合物的IC50如下：
示例性细胞系 式I-1所述化合物(IC50)
A431 ＜1mM
NCI-H1975 ＜10mM
NCI-H1650 ＜10mM
BT-474 ＜1mM
SKBR3 ＜1mM
A549 ＜1mM
相似地，发明人通过实验发现，本发明所制备得到的式I-2所示化合物～式I-72所示化合物对实体瘤细胞系例如A431、NCI-H1975、NCI-H1650、BT-474、SKBR3以及A549均具有式I-1所述化合物所述的活性(IC50)。
实施例11、本发明所述化合物的体外抗肿瘤活性试验
(1)材料
细胞株：人肺腺癌细胞(A-549)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)。
试剂：MTT，Amresco公司；DMEM、DMEM/F12培养基，Gibco公司；小牛血清，兰州民海生物；胰蛋白酶，Amresco公司。
仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERACell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。
(2)方法
细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM或DMEM/F12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3～6×104个/mL)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。Bliss法计算受试化合物IC50值。
(3)结果，见表2。
结果显示：本发明所制备得到的式I-1所示化合物～式I-72所示化合物对人肺腺癌细胞(A-549)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)，均具有良好的抑制作用(IC50均＜100μg/ml)，其中对人乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制作用最强，结果表明，本发明可用于制备成治疗抗肿瘤/抗癌的药物，尤其适用于制备成治疗乳腺癌的药物。而且，相对于现有治疗乳腺癌的抗癌药物来那替尼而言，本发明所述化合物抑制人乳腺癌细胞的作用强于来那替尼。
表2.对体外培养细胞生长的IC50(μg/ml)
实施例12：用于口服给药的胶囊
成分 ％重量/重量
活性成分 40.0％
乳糖 40.0％
微晶纤维素 19.5％
硬脂酸镁 0.5％
将上表中的成分混合，并且活性成分(本发明的化合物)分配在胶囊中，共制备成1000克粉末，灌装成胶囊，每粒胶囊的活性成分为400mg。
实施例13：用于口服给药的片剂
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
乳糖 75.5％
交联羧甲基纤维素钠 3.0％
聚乙烯吡咯烷酮 1.0％
硬脂酸镁 0.5％
将上表中的成分混合，并且使用溶剂如乙醇制粒。然后将制剂干燥，共制备成1000克粉末，并且用合适的压片机形成为片剂，每片的活性成分(本发明的化合物)为200mg。
实施例14：用于口服给药的胶囊
成分 ％重量/重量
活性成分 30.0％
乳糖 45.0％
微晶纤维素 24.5％
硬脂酸镁 0.5％
将上表中的成分混合，并且活性成分(本发明的化合物)分配在胶囊中，共制备成1000克粉末，灌装成胶囊，每粒胶囊的活性成分为300mg。
实施例15：用于注射给药的注射液
成分 ％重量/重量
活性成分 0.25克
氯化钠 适量以等渗
将活性成分(本发明的化合物)溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.45微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装，得注射液。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐，
其中，所述式I所示化合物为下列之一：
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括：
使式a所示化合物与式b所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述使式a所示化合物与式b所示化合物进行接触进一步包括：
于-10℃～10℃条件下，将式b所示化合物和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液与式a所示化合物混合，并于室温条件下，将所得到的混合物反应8～16小时。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1所述的化合物；以及
药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总质量，权利要求1所述的化合物的质量百分比为1％～95％。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总质量，权利要求1所述的化合物的质量百分比为20％～40％。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈选自片剂、胶囊、注射剂、注射用粉针、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂中的至少一种形式。
8.权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用作激酶抑制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用作EGFR和ErbB2中的至少之一的抑制剂。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或预防由选自EGFR和ErbB2的至少之一介导的癌症或肿瘤。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述癌症或肿瘤为选自白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌、***癌中的至少一种。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其特征在于，所述癌症或肿瘤为选自非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、或白血病中的至少一种。
CN201410512764.9A 2014-09-29 2014-09-29 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN104370825B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410512764.9A CN104370825B (zh) 2014-09-29 2014-09-29 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
PCT/CN2015/070904 WO2016050016A1 (zh) 2014-09-29 2015-01-16 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410512764.9A CN104370825B (zh) 2014-09-29 2014-09-29 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104370825A CN104370825A (zh) 2015-02-25
CN104370825B true CN104370825B (zh) 2017-04-19

Family

ID=52550062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410512764.9A Expired - Fee Related CN104370825B (zh) 2014-09-29 2014-09-29 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104370825B (zh)
WO (1) WO2016050016A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016379292B2 (en) * 2015-12-24 2021-03-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. α, β unsaturated amide compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1446214A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
CN101641336A (zh) * 2007-01-25 2010-02-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途
CN102089286A (zh) * 2008-05-07 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
CN102382065A (zh) * 2010-08-30 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB201118654D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103965120B (zh) * 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1446214A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
CN101641336A (zh) * 2007-01-25 2010-02-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途
CN102089286A (zh) * 2008-05-07 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
CN102382065A (zh) * 2010-08-30 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016050016A1 (zh) 2016-04-07
CN104370825A (zh) 2015-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104066718B (zh) 取代苯化合物
CN108601781B (zh) 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
CN108290864B (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CN107849034A (zh) Egfr抑制剂及其使用方法
CN111393431A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
CN104159893B (zh) 哌啶化合物或其盐
CN107406442A (zh) 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CN105934435A (zh) 用作ATR激酶抑制剂的2-氨基-6-氟-N-[5-氟-吡啶-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物，其制备，不同的固体形式，及其放射性标记的衍生物
CN104910137B (zh) Cdk激酶抑制剂
CN108218868B (zh) 多激酶抑制剂化合物、其晶型及用途
JP2012531433A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法
CN107922348A (zh) 双环杂环酰胺衍生物
TW201000451A (en) Acylthiourea compound or salt thereof, and use thereof
HUE028038T2 (en) Pyrazolokinoline Compounds
BR112021005513A2 (pt) derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
TW201805286A (zh) Ｆｇｆｒ４抑制劑及其製備方法和應用
CN110035995A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN107531683A (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
CN109071524A (zh) 作为eaat2活化剂的哒嗪衍生物
CN106414438A (zh) 2‑酰氨基噻唑衍生物或其盐
CN109456331A (zh) 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
CN109575045A (zh) 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
TW201008923A (en) Novel salt
CN109415343A (zh) 用于治疗增殖性疾病的取代的2,4-二氨基-喹啉衍生物
CN109988151B (zh) 一种炔类化合物、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190730

Address after: 430075 C7 Building, 666 High-tech Avenue, Donghu High-tech Development Zone, Wuhan City, Hubei Province

Patentee after: HUBEI BIO-PHARMACEUTICAL INDUSTRIAL TECHNOLOGICAL INSTITUTE Inc.

Address before: 430075 No. 666, hi tech Avenue, East Lake Development Zone, Hubei, Wuhan

Patentee before: HUMANWELL HEALTHCARE (GROUP) Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170419