CN104356121A - 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其制备方法 - Google Patents

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其制备方法 Download PDF

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CN104356121A CN201410542984.6A CN201410542984A CN104356121A CN 104356121 A CN104356121 A CN 104356121A CN 201410542984 A CN201410542984 A CN 201410542984A CN 104356121 A CN104356121 A CN 104356121A
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张炎锋
杨朝惠
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Abstract

本发明涉及一种命名为晶型B的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法。所述晶型B，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、19.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°处具有特征峰。与现有技术相比，晶型B溶解度得到提高。并且，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。制备方法操作简单，有利于工艺化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。

Description

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法。 
背景技术
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(式Ⅰ所示的化合物)，又名坎格列净，是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的结构如下所示： 
众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异,可造成药物溶出度和生物利用度的不同,从而影响药物在体内的吸收利用,继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一,也是药物能否有效吸收的关键之一。许多药物往往难溶于水,所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗效具有重要意义。 
专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型。该晶型最终被用于 工业化生产。 
专利CN101801371B公开了坎格列净的晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。 
专利CN103889429A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形，该专利主要是描述坎格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。 
本发明人在实验研究过程中，发现坎格列净还存在另外一种晶型，不同于现有公开的晶型。令人惊奇的是，这种晶型与专利CN101573368B中公开的半水合物晶型相比，具有更高的溶解更度，有利于提高生物利用度和药物疗效。并且，本发明的晶型具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。制备方法操作简单，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。 
发明内容
本发明的一个目的是提供一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型，本发明中命名为晶型B。 
一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、19.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°处具有特征峰。 
更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°、28.9°±0.2°处具有特征峰。 
更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一 致。 
另一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，在加热至86.2℃附近出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。 
另一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，加热至100℃具有约2.95％的失重。其热重分析图基本上与图3一致。 
本发明的另一个目的是提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶解在水和有机溶剂的混合溶剂体系中，过滤得澄清溶液，通过缓慢挥发、降温的结晶方法得到。 
更进一步的，所述的混合溶剂，水与有机溶剂的体积比介于1：10至10：1之间，更优选体积比1：1。 
更进一步的，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃，优选为乙醇、四氢呋喃。 
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。 
更进一步的，本发明所述的药物组合物中，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基 -3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B可用于制备治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物制剂中的用途。 
本发明的有益效果为： 
本发明提供的晶型，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义。 
本发明提供的晶型，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，收率高，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。 
附图说明
图1为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的XRPD图 
图2为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的DSC图 
图3为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的TGA图 
图4为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B稳定性试验XRPD对比图(上图为晶型B放置之前的XRPD图，下图为晶型B在25℃，60％相对湿度条件下放置30天后的XRPD图) 
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。 
本发明中所用到的缩写的解释如下： 
XRPD：X射线粉末衍射 
DSC：差示扫描量热分析 
TGA：热重分析 
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下： 
X射线反射参数：Cu,Kα 
              1.540598；1.544426 
              Kα2/Kα1强度比例：0.50 
电压：45仟伏特(kV) 
电流：40毫安培(mA) 
发散狭缝：自动 
扫描模式：连续 
扫描范围：自3.0至40.0度 
取样步长：0.013度 
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明 
所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下： 
温度范围/℃：室温-120℃ 
扫描速率/℃/分钟：10℃/分钟 
保护气体：氮气50毫升/分钟 
本发明中具体实施方式所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。 
所述的热重分析(TGA)的方法参数如下： 
温度范围：室温-300℃ 
扫描速率：10℃/分钟 
保护气体：氮气25毫升/分钟 
实施例1 
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备： 
将10.6mg1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶于乙醇：水＝1:1(v:v)的混合体系中，并通过0.45微米的尼龙滤膜将未溶解的固体过滤，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型B。本实施例得到的晶型B的X射线粉末衍射数据如表1所示。 
其X射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示，差示扫描量热分析(DSC)图如图2所示，热重分析(TGA)图如图3所示。 
表1晶型B的X射线粉末衍射数据 
2theta d间隔 强度％
3.79 23.34 4.05
6.26 14.11 100.00
 
6.66 13.26 4.82
7.33 12.06 4.32
9.43 9.38 47.40
10.55 8.39 4.36
11.80 7.50 12.13
12.60 7.02 34.31
13.78 6.42 8.24
14.68 6.04 6.80
15.05 5.89 6.09
15.33 5.78 6.80
15.79 5.61 17.32
16.88 5.25 8.28
17.49 5.07 10.62
17.74 5.00 11.46
18.20 4.88 9.95
18.36 4.83 7.09
18.85 4.71 14.89
19.01 4.67 14.09
19.66 4.52 33.63
19.90 4.46 53.58
20.69 4.29 6.49
21.19 4.19 6.82
21.43 4.15 10.20
21.91 4.06 6.09
22.24 3.99 12.76
22.33 3.99 13.13
22.60 3.93 6.63
23.39 3.80 6.03
23.90 3.72 6.23
24.17 3.68 15.01
24.43 3.64 11.25
24.88 3.58 6.69
25.40 3.50 8.39
26.58 3.35 4.50
26.81 3.32 7.40
27.07 3.29 10.62
27.44 3.25 5.49
28.24 3.16 2.92
28.82 3.10 5.74
29.11 3.07 4.51
29.57 3.02 3.68
30.03 2.97 4.73
 
31.27 2.86 2.93
31.99 2.80 3.83
32.71 2.74 2.86
33.62 2.66 3.06
34.34 2.61 1.53
34.97 2.56 1.92
实施例2 
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备： 
将52.3mg1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶于四氢呋喃：水＝1:1(v:v)的混合体系中，并通过0.45微米的尼龙滤膜将未溶解的固体过滤，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型本实施例得到的晶型B的X射线粉末衍射数据如表2所示。 
表2晶型B的X射线粉末衍射数据 
2theta d间隔 强度％
3.15 28.03 0.87
6.28 14.07 100.00
6.67 13.25 2.06
7.35 12.03 1.26
8.98 9.85 2.45
9.28 9.53 9.78
9.41 9.39 98.37
11.51 7.69 3.75
11.70 7.57 7.40
12.35 7.17 4.89
12.55 7.05 58.47
13.66 6.48 2.90
14.57 6.08 1.78
14.92 5.94 2.24
15.20 5.83 2.99
15.52 5.71 3.08
15.70 5.64 17.35
16.71 5.31 2.87
17.54 5.06 6.12
17.97 4.94 3.81
 
18.23 4.87 6.04
18.86 4.70 26.22
18.91 4.70 19.63
19.63 4.52 7.34
19.74 4.49 7.94
19.88 4.46 6.97
20.03 4.43 5.43
20.63 4.30 2.44
21.26 4.18 5.20
21.81 4.07 2.18
22.02 4.03 6.43
22.36 3.97 3.47
23.36 3.81 2.21
23.71 3.75 3.25
23.93 3.72 3.48
24.14 3.68 4.90
24.54 3.62 2.35
24.76 3.59 5.06
25.12 3.54 3.14
25.24 3.53 3.41
26.38 3.38 1.51
26.81 3.32 11.73
27.08 3.29 3.34
28.12 3.17 1.06
28.36 3.14 1.22
28.70 3.11 1.93
29.05 3.07 0.80
29.85 2.99 1.49
31.18 2.87 1.59
31.83 2.81 6.71
实施例3 
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备： 
将508.1mg1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶于10ml四氢呋喃溶剂中，然后再加入30ml H2O得到澄清溶液，加热该溶液至60℃，并在60℃条件下恒温2小时，然后缓慢降温至20℃，再敞口搅拌过夜， 所得的固体即为晶型B。本实施例得到的晶型B的X射线粉末衍射数据如表3所示。 
表3晶型B的X射线粉末衍射数据 
2theta d间隔 强度％
6.21 14.23 35.70
6.75 13.10 9.67
7.37 12.00 6.84
9.00 9.82 11.90
9.55 9.26 22.48
10.60 8.34 7.40
11.71 7.55 21.45
12.42 7.13 26.51
12.58 7.04 33.61
13.75 6.44 19.38
15.29 5.80 24.45
15.58 5.69 24.53
15.88 5.58 27.97
16.81 5.28 29.57
17.55 5.05 32.37
18.05 4.92 23.60
18.29 4.85 20.60
18.95 4.68 30.34
19.68 4.51 76.97
19.82 4.48 100.00
20.03 4.43 72.65
20.70 4.29 22.76
21.33 4.17 43.49
22.20 4.00 41.24
22.32 3.98 40.53
23.45 3.79 23.82
24.01 3.71 31.99
24.26 3.67 48.67
24.86 3.58 28.58
25.24 3.53 28.50
26.38 3.38 12.29
26.80 3.32 28.09
26.92 3.31 35.51
28.19 3.17 13.44
28.82 3.10 27.26
28.96 3.09 24.67
 
29.76 3.00 25.74
31.09 2.87 12.15
31.81 2.81 13.43
33.74 2.65 14.07
34.34 2.61 7.92
35.50 2.53 10.13
36.64 2.45 12.29
37.18 2.42 9.11
37.63 2.39 10.02
38.96 2.31 6.62
实施例4 
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的稳定性研究： 
取两份晶型B样品分别置于25℃、60％相对湿度和40℃、75％相对湿度的恒温恒湿箱中敞口放置30天，然后取样测X射线粉末衍射(XRPD)，25℃，60％相对湿度下X射线粉末衍射(XRPD)对比图如图4，结果如表4所示。 
表4晶型B稳定性研究 
晶型B在25℃，60％相对湿度和40℃，75％相对湿度条件下，30天晶型不变，上述试验结果表明，晶型B具有良好的稳定性。 
实施例5 
1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B与专利 CN101573368B中半水合物溶解度对比研究： 
在室温条件下，将晶型B与专利CN101573368B中半水合物晶型样品分别用PH5.0 FeSSIF(进食状态下人工肠液)和PH6.5 FaSSIF(空腹状态下人工肠液)配制成饱和溶液，在1个小时候后，4个小时候后和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)测定溶液中样品的浓度。实验结果如表5所示。 
表5晶型B与专利CN101573368B中半水合物溶解度对比研究 
通过上述对比结果可以看出，在FeSSIF和FaSSIF中放置1个小时后，4个小时后和24个小时后本发明的晶型B与专利CN101573368B中半水合物晶型相比，溶解度更高。 

Claims (8)

1.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、19.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°、28.9°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。
5.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，其特征在于，将1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶解于水和有机溶剂的混合溶剂体系中，在室温条件下通过缓慢挥发的方法，得到晶型B，所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是乙醇或四氢呋喃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水与有机溶剂的体积比介于1：10至10：1之间。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水与有机溶剂的体积比是1：1。
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