CN104352459A - 生长抑素冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供的生长抑素冻干粉针，属于生物制药领域，生长抑素冻干粉针是由生长抑素、甘露醇、叔丁醇、PH调节剂组成，本发明提供的方法是先将甘露醇溶于注射用水中，再加入叔丁醇及生长抑素，补加注射用水至全量，调节合适的pH值后，灌装于安瓿中，冷冻干燥后，将安瓿拉封即得，配药及冷冻干燥过程充入惰性气体进行保护。本发明制备的生长抑素冻干粉针剂具有水分低，外观好，有关物质低，适用于长期储存等优点。

Description

生长抑素冻干粉针

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种注射用生长抑素冻干粉针

背景技术

生长抑素(somatostatin)是D细胞分泌的一种生长激素释放抑制因子(SRLF，GH-RIF)，存在于胃肠道及中枢神经***，其中消化道含总量最大，但最大浓度见于下丘脑，可抑制多种胃肠道激素的分泌和胃肠蠕动。生长抑素作为一种具有多种生理功能的多肽类激素，人们已经成功地将其开发成人用药品，其适应症包括：(1)严重急性食道静脉曲张出血；(2)严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；(3)胰腺外科术后并发症的预防和治疗；(4)胰、胆和肠瘘的辅助治疗；(5)糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。

另外已有多篇文献报道用生长抑素能治疗消化道出血、食管静脉曲张破碎裂出血、急性胰腺炎、肝癌和神经内分泌肿瘤如胰岛肿瘤，由于生长抑素生物学作用多样，因此具有非常广泛的应用前景。

生长抑素是人工合成的十四肽，其分子链中的肽键稳定性较差，比较易断裂，特别是在水溶液中更易断裂，裂解为小肽，影响产品的质量，将其制备成不含水的冻干粉针剂型能有效的解决这一问题。

中国专利CN11415378A公开了一种生长抑素冻干粉针及其制备工艺，生长抑素冻干粉针由下列组分组成：生长抑素：250mg或3000mg，赋形剂：5000～20000mg，pH调节剂：0～100ml，注射用水至：600ml。它的制备工艺包括下述步骤：(1)将赋形剂置于灭菌过的烧杯中，加入注射用水，搅拌并溶解后，加入0.1～0.3％针用活性炭，20～60℃下搅拌20～80分钟；(2)将生长抑素加入用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭中，充分搅拌使溶解，以PH调节剂调节溶液pH值至4.0～6.0，加注射用水至600ml刻度，以0.22μm滤膜过滤除菌；(3)按每瓶0.6ml的装量分装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖，贴标签即得。

中国专利CN1559396A公开了一种注射用生长抑素制剂及其制备工艺，该技术采用超滤技术制取注射用生长抑素制剂，可避免现有技术中采用活性炭吸附后将活性炭微粒引入制剂中而造成对人体的伤害，提高制剂纯度，同时可保证制剂中有效成分的稳定性、成品的溶解性，易成型，但超滤技术要求的技术复杂，产品的生产成本较高。

中国专利CN103222963A公布了生长抑素冻干粉针剂，该发明涉及一种冻干粉针剂，其中包含生长抑素和甘露醇，其中包含的物料以每0.75重量份的生长抑素计，甘露醇的量为5～200重量份。其制备工艺包括下述步骤：(a)称取处方量的生长抑素和任选的甘露醇、任选的麦芽糖醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；(b)补加注射用水至每1ml溶液中含有的生长抑素量为0.1～20mg，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至4.5～6.5，例如至5.0～6.0；(c)将药液除菌过滤，灌装于玻璃瓶中；(d)冷冻干燥除去水分，密封，即得。

中国专利CN103417499A公开了一种生长抑素冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将甘露醇和生长抑素溶于注射用水制得甘露醇和生长抑素混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为2g/100ml，生长抑素的浓度为0.05～0.6g/100ml；(2)将甘露醇和生长抑素混合溶液用pH调节剂调节pH值到4.5～5.0；(3)将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜或滤芯过滤；(4)将过滤后的溶液进行灌装半加塞，冷冻干燥，真空状态下全压塞，轧盖，即得。

通过对以上生长抑素冻干粉针的研究发现，上述方法制备的生长抑素冻干粉针的水分含量较大，且在存放过程中发现其水分以及有关物质不断增加，复溶后的澄清度不好的现象。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种生长抑素冻干粉针，在配药过程中加入适量的叔丁醇，并灌装于安瓿瓶中，所得的生长抑素冻干粉针水分含量较低，经过长期试验发现含有叔丁醇的生长抑素冻干粉针，水分含量增加不明显，并且复溶效果好，有关物质及含量优于中国药典2010年版第二部的有关规定，适用于长期储存。

本发明所述的生长抑素冻干粉针，配方组成如下：

本发明的配方是经过大量的反复实验筛选得到的，在制备生长抑素冻干粉针过程中发明人意外的发现，加入处方量的叔丁醇之后，除了能溶解生长抑素之外，还能够加快生长抑素冻干粉针的溶解，增加主药的稳定性，尤其是能够降低生长抑素冻干粉中的水分含量，具体表现为经过长期稳定性考察实验之后，样品中水分含量稳定，杂质含量变化较小，冻干制剂稳定性得到提高，并且制备过程简单，成本较低，适合大规模生产。优选地，以重量比计，生长抑素：叔丁醇＝1：16。

所述的生长抑素冻干粉针，以质量比计算，生长抑素：甘露醇＝1：10～100，优选为生长抑素：甘露醇＝1：20～50，更优选为生长抑素：甘露醇＝1：30。优选的比例是发明人经过反复试验获得的，实验过程中发现，当主药的含量一定时，以重量比计，甘露醇与生长抑素的比值为5：1时，产品外观性状不好，长期放置产品萎缩，有关物质增加；但是甘露醇与生长抑素的比值为120：1时，由于甘露醇含量大，在冻干固化时中心受到挤压出现突起的硬盖，从而致使冻干不彻底，含有的水分残留，致使有关物质增加，导致复溶效果不好，另外甘露醇为非活性成分，用量过大，给人体带来一定的副作用，给临床用药带来一定的安全隐患，本发明人优选的比例既能保证产品的安全性，又能保证产品的高质量，当甘露醇与生长抑素的比值为10～100：1，尤其是甘露醇与生长抑素的比值为30：1时的比例，冻干粉针的含水量少于其他比例，长期放置过程水分增加速率最慢，复溶效果也较好。

所述的pH调节剂可以是冰醋酸、枸橼酸、乳酸、盐酸或者甘氨酸，本发明优选为冰醋酸，更优选为1mol/L冰醋酸。

本发明的另一目的在于提供一种生长抑素冻干粉针的制备方法，具体步骤如下：

(1)称取处方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入处方量的叔丁醇，搅拌溶解，再加入处方量的生长抑素，搅拌使主药完全溶解；

(2)加入处方量的活性炭，搅拌15～30分钟，脱炭；

(3)补加注射用水至全量，使用PH调节剂调节pH值至4.0～6.0，配药过程进行充惰性气体保护；

(4)灌装：将药液灌装于安瓿瓶中，冻干；

(5)冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35±5℃预冻，保持1～3小时；升温至-15±5℃，保温2～3小时，再降温至-35±5℃保温1～3小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-15～-10℃，然后保持5～10小时；将隔板温度升温至-5～5℃，然后保持3～5小时；再将隔板温度升温至25～40℃，然后保持3～5小时。冻干结束后，真空状态下充入惰性气体，出锅；

(6)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，环境湿度为相对湿度15％～40％，拉封环境温度控制在15℃～20℃。

本发明在生长抑素冻干粉针制备过程中，充入的惰性气体可以是氮气、氩气、二氧化碳其中的一种，最优选为氮气。

发明人在制备过程中发现，不同环境对生长抑素冻干粉的水分含量有很大的差异，严格的环境温度及湿度控制能防止生长抑素冻干粉吸潮，保证冻干粉针的水分含量合格及稳定性，在配药过程和冻干过程充入氮气等惰性气体，在一定程度上可以限制环境中氧气和水分进入产品，最大限度的避免生长抑素与外界的接触，水分含量降低；本发明最后的灌装过程中选用安瓿瓶作为容器，避免了使用其他带有胶塞容器引起的水分迁移，保证产品经过长时间放置之后，水分含量仍保持在较低的水平。

将实施例和对比例的合格样品长期放置24月，试验条件(2～8℃、相对湿度60％±10％)于第0、6、12、18、24月取样，依据2010版《中国药典》第二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行检测，长期试验结果见表1，实施例1～5第24个月的水分含量为1.75％、1.74％、1.58％、1.73％、1.76％，水分分别增加了0.34％、0.36％、0.27％、0.37％、0.34％，而且实施例组经过24个月的长期试验后溶液均澄清无色，可见异物以及有关物质符合2010版中国药典的规定；而对比例1～6在第24个月水分含量为2.69％、2.15％、2.16％、2.59％、2.68％、2.47％、2.61％，水分分别增加了0.76％、0.56％、0.60％、0.64％、0.68％、0.66％、0.71％，而且对比例1～6在第24个月时溶液均浑浊，可见异物不合格，特别是对比例1在第6个月时溶液开始出现浑浊现象，以上试验结果表明，实施例组制备的生长抑素冻干粉针剂在存放期间稳定性高，产品水分低，外观好，有关物质低，有利于长时间的运输可见异物符合药典要求。本发明制得的产品其质量明显优于对比例组。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方：

具体步骤如下：

(1)称取6.0g的甘露醇，加入320ml的10℃注射用水，搅拌溶解，加入4.8g的叔丁醇，搅拌溶解，再加入0.6g的生长抑素，搅拌完全溶解；

(2)加入0.12g的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭；

(3)补加注射用水至400ml，用1mol/L冰醋酸调节pH值至5，配药过程进行充氮气保护；

(3)灌装：将药液灌装于安瓿瓶中，冻干；

(4)冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35℃预冻，保持3小时；升温至-5℃，保温2小时，再降温至-20℃保温3小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-12℃，保持8小时；将隔板温度升温至0℃，保持4小时；再将隔板温度升温至35℃，保持3小时；冻干结束后，真空状态下充氮气，压塞，出锅；

(5)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，环境湿度为相对湿度25％。

实施例2

处方：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

实施例3

处方：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

实施例5

处方：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

对比例1

处方：

具体步骤如下：

(1)称取18.0g的乳糖，加入320ml的注射用水20℃，搅拌溶解，加入0.6g的生长抑素，搅拌使主药完全溶解；

(2)加入0.30g的活性炭，搅拌15分钟，脱炭；

(3)补加注射用水至400ml，用1mol/L冰醋酸pH值为5.0；

(3)灌装：将药液灌装于西林瓶中，冻干；

(4)冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35℃预冻，保持3小时；升温至-5℃，保温2小时，再降温至-20℃保温3小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-12℃，保持8小时；将隔板温度升温至0℃，保持4小时；再将隔板温度升温至35℃，保持3小时；冻干结束后，真空状态下充氮气，压塞，出锅。

对比例2

处方：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与实施例1基本相同。

对比例3

处方：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与实施例1基本相同。

对比例4

处方：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与实施例1基本相同。

对比例5

处方：

具体操作步骤如下：

(1)将甘露醇置于灭菌过的烧杯中，加入注射用水，搅拌并溶解后，加入0.30g针用活性炭，60℃下搅拌80分钟；

(2)将生长抑素加入用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭中，充分搅拌使溶解，以冰醋酸调节溶液pH值至5.0，加注射用水至600ml刻度，以0.22μm滤膜过滤除菌；

(3)按每瓶0.6ml的装量分装于玻璃管制瓶中；

(4)冻干：预冻(5h，室温冷至-40℃)，保温(1h，-35℃)，抽真空(0.5h，-40℃)，升温(9℃/h，升温至-5℃，5h，然后在以7℃/h升温，每次保温时间4h)，保温(25℃保温3h)，质检合格加盖，贴标签即得。

对比例6

处方：

具体操作步骤如下：

(1)将甘露醇和生长抑素溶于注射用水制得甘露醇和生长抑素混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为2g/100ml，生长抑素的浓度为0.4g/100ml；

(2)将甘露醇和生长抑素混合溶液用乳酸调节pH值到4.5；

(3)将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜或滤芯过滤；

(4)将过滤后的溶液进行灌装半加塞，冷冻干燥，包括预冻：将过滤后的溶液置于-30℃保温4小时；一次升华：在真空度低于10Pa，隔板温度为-10℃条件下升华15小时；再干燥：在真空度低于10Pa，隔板温度为25℃再干燥3小时。

对比例7

处方：

具体操作步骤如下：

(1)称取处方量的生长抑素和甘露醇加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(2)补加注射用水至每1ml溶液中含有的生长抑素量为2.0mg，搅拌均匀，用盐酸调节pH至6.0；

(3)将药液除菌过滤，灌装于玻璃瓶中；

(4)冷冻干燥除去水分，密封，即得。

验证实施例

依据2010版《中国药典》第二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行检测，长期试验如表1：

【含量测定】照高效液相色谱法(附录VD)测定：

色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸溶液(取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺调pH值至2.3，用水稀释至1000ml)～乙腈(75：25)为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为215nm；理论板数按生长抑素峰计算应不低于1500；

测定法：取本品5瓶，分别加水适量，使内容物溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，5瓶全量混合并摇匀，作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取生长抑素对照品适量制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；原料药也可类似地测定。

【有关物质】照高效液相色谱法(附录VD)测定：

取本品内容物，加水溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度并摇匀，作为对照溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸溶液(取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺调pH值至2.3，用水稀释至1000ml)为流动相A；乙腈为流动相B；流速为每分钟1.5ml；检测波长为215nm；按下表进行梯度洗脱；理论板数按生长抑素峰计算应不低于1500；

取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的一半(1.0％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。

表1实施例、对比例长期放置稳定性考察结果

由上述表1可以看出，经过长期试验实施例1～5的冻干粉针水分含量保持稳定，水分含量增加不明显，复溶效果、有关物质和可见异物均优于药典要求；对比例1使用乳糖作为赋形剂，水分含量增加明显，在6个月时冻干粉针的溶液就开始浑浊；对比例2、对比例3和对比例4生长抑素与甘露醇的比例分别是1：5、1：120和1：200，经过24个月长期试验水分含量变为2.15％、2.16％、2.59％，可见异物不合格；对比例5～7各个月份的水分含量以及增加速率明显大于实施例各月份水分含量，且在6个月时冻干粉针的溶液就开始浑浊，不适于长期储存。

Claims (8)

1.一种生长抑素冻干粉针，以重量比计，其配方组成如下：

2.如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：甘露醇＝1：20～50。

3.如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：甘露醇＝1：30。

4.如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：叔丁醇＝1：16。

5.如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，所述的PH调节剂可以是冰醋酸、枸橼酸、乳酸、盐酸、甘氨酸中的一种或者两种。

6.如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，它由如下方法制备：

(1)称取处方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入处方量的叔丁醇，搅拌溶解，再加入处方量的生长抑素，搅拌使主药完全溶解；

(2)加入处方量的活性炭，搅拌15～30分钟，脱炭；

(3)补加注射用水至全量，使用PH调节剂调节pH值为4.0～6.0，配药过程进行充惰性气体保护；

(4)灌装：将药液灌装于安瓿瓶中，冻干；

(5)冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35±5℃预冻，保持1～3小时；升温至-15±5℃，保温2～3小时，再降温至-35±5℃保温1～3小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-15～-10℃，然后保持5～10小时；将隔板温度升温至-5～5℃，然后保持3～5小时；再将隔板温度升温至25～40℃，然后保持3～5小时；冻干结束后，真空状态下充惰性气体，出锅；

(6)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，拉封时环境湿度为相对湿度15％～40％。

7.如权利要求6所述的生长抑素冻干粉针制备方法，其特征在于所述惰性气体为氮气、二氧化碳、氩气中的一种。

8.如权利要求6所述的生长抑素冻干粉针制备方法，其特征在于拉封时的环境温度控制在15℃～20℃。