CN104350049B - 作为激酶抑制剂的取代氨基喹唑啉 - Google Patents

作为激酶抑制剂的取代氨基喹唑啉 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类新型喹唑啉以及其衍生物、药学上可接受的盐、前药和水合物。本发明的这些化合物及及其组合物具有蛋白激酶抑制活性并且将有益于蛋白激酶介导的疾病或者病症的治疗。

Description

作为激酶抑制剂的取代氨基喹唑啉
交叉引用
本发明要求2012年5月7日申请的美国临时专利申请号61/687,981以及2013年1月4日申请的61/848,413的权益，并全文引入作为参考。
技术领域
本发明涉及激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备方法，以及这种化合物在治疗激酶介导的疾病和病症诸如癌症上的用途。
背景技术
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。由于在许多细胞过程中它们都有活性，因此蛋白激酶已经成为重要的治疗靶点。
表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够刺激癌细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性激活来标记(Ciardiello等，NewEng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族是由四种结构相关的细胞受体：表皮生长因子受体(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。
喹唑啉是一类已知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制剂。为此，已经进行了识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物(PCTWO00177104；US20050250761；WO2004069791)已经被描述为HER激酶抑制剂。EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼是FDA已批准的对于抑制多发性实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的有效性还受限于抗药性，所述抗药性在后续治疗中频繁出现。
因此，高度期望一种具有改善的功效或者克服抗药性的、能够抑制蛋白质激酶(如HER激酶)的化合物。
发明概述
本发明提供了具有通式I的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1和R2独立地选自氢和C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C3烷基、CN和CF3。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括具有如上述通式I的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于调节激酶信号传导的方法，包括像哺乳动物受试者施用治疗有效量的如上所述的具有通式I的任意一种化合物。
发明详细说明
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中
R1和R2独立地选自氢和C1-C3烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C3烷基、CN和CF3。
在某些实施方案中，R1或R2为氢。在其他实施方案中，R1和R2都为甲基或乙基。在其他实施方案中，R3为F。在一些实施方案中，R3为甲基。在其他实施方案中，R3为氢。在某些优选的实施方案中，R1和R2独立地选自由甲基和乙基组成的组；且R3选自由氢、甲基、Cl、和F组成的组。在最优选的实施方案中，R1和R2都是乙基，且R3是氢、甲基、Cl或F。在另外的实施方案中，具有通式I的化合物是以药学上可接受的盐的形式存在的。在一些实施方案中，通式I的化合物是以一种溶剂化物的形式存在的。在另外的实施方案中，通式I的化合物是以代谢物的形式存在的。在另外的实施方式中，通式I的化合物是以药物前体的形式存在的。在一些实施方案中，通式I的化合物是一种立体异构体。在另外的实施方案中，通式I的化合物是一种互变异构体。在另外的实施方案中，通式I的化合物中氘的富集至少约1％。
在某些实施方式中，本发明提供了(但不限于)选自下组的化合物，该组包括：
(RS，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二丙基氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(乙基(甲基)氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-N-(4-((4-氯-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-甲基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(RS，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-丁-2-烯酰胺；
(R，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-丁-2-烯酰胺；
(R，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二丙基氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
(R，E)-4-(二丙基氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(乙基(甲基)氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟苯)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氯-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-甲基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氯-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氰基-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-甲苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((3-氯-5-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-甲苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((3-氰基-5-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((2-氯-5-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((2-氰基-5-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2，4-二氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氯-5-乙炔基-2-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((5-乙炔基-2，3-二氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4，5-二氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氯-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(乙基(甲基)氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氰基-3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(乙氨基)丁-2-烯酰胺；
且它们中的部分的化学结构式列出如下：
等等，或者是它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药，或者是它们的代谢物。在一些实施方案中，选定的化合物以药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，选定的化合物以溶剂化物的形式存在。在另外的实施方案中，选定的化合物以代谢物的形式存在。在一些实施方案中，选定的化合物以立体异构体的形式存在。在另外的实施方案中，选定的化合物以互变异构体的形式存在。在另外的实施方案中，选定的化合物以前药的形式存在。在另外的实施方案中，选定的化合物中氘的富集至少约1％。
在优选的实施方案中，本发明提供了(RS，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺、(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺或(R，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有通式I的化合物和一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些药物组合物用于治疗一种由蛋白激酶调控的疾病。在某些实施方案中，这些组合物用于治疗一种高度增殖性的病症。在其他的实施方案中，这些药物组合物适合口服给药、非肠道给药或者是静脉给药。
在一些实施方案中，通式I的化合物通过将所述化合物作为药物组合物进行给药来治疗受试者。为此，在某一种实施方案中，该(这些)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合一起来形成一种合适的组合物，所述赋形剂包括载体、稀释剂或助剂，在此将更加详细地描述该组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于调节激酶信号传导的方法，该方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的具有通式I的一种化合物。
在其他的实施方案中，在此本发明提供了用于治疗或者预防HER激酶(包括所有的突变激酶)介导的疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的具有通式I的一种化合物。
在另一方面，本发明在此提供了用于抑制EGFR激酶的方法，所述的方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的具有通式I的一种化合物。
在其他的实施方案中，本发明提供了用于***形成的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物受试者治疗有效量的具有通式I的一种化合物。在某些实施方案中，所述肿瘤形成选自肝癌、皮肤癌、白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠道间质瘤、实体癌肿瘤、骨髓瘤、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌和***癌。在某些实施方案中，所述肿瘤形成为皮肤癌。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种抗癌药剂。
在其他的实施方案中，本发明提供了用于治疗或者预防高度增值性疾病的方法，包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的具有通式I的一种化合物。
下述的定义将有助于理解在此描述的本发明。
术语“烷基”是指包括线性的、分支的、环状的碳氢基团，它们可以是未被取代的或者任选地被一个或多个官能团所取代的。C1-C3烷基旨在包括C1、C2和C3烷基基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基等。烷基可以是被取代的或者未被取代的。说明性的取代烷基基团包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、2-氟乙基、2-甲氧乙基等。
卤素是指氟、氯、溴和碘。
本发明还包括本发明的化合物的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中普遍发现的原子质量或质量数不同的原子取代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢(如氘)和碳(如13C)的同位素。本发明的某些同位素标记的化合物在药物和/或基质组织分布研究中是有用的，例如，包含放射性同位素的那些。用较重同位素(如到)置换可能提供一定的治疗优势，这是由更大的代谢稳定性引起的；例如，体内半衰期的增加或者是剂量要求的降低，因此在一些情况下会更加优选。本发明的同位素标记的化合物通常可以利用本领域技术人员熟知的常规技术制备或者是通过类似于那些描述在此的步骤制备，即用一种合适的同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂。
术语“包括”表示的是开放式的，包括所指的组分，但不排除其他的元素。
当用于具有通式I的一种化合物时，术语“药学上可接受的”是指该化合物的这样一种形式，该形式对于受试者的给药是安全的。例如，通式I的一种化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前药或者是衍生物的形式是药学上可接受的，它们已经被政府机构或者监管机构(如美国食品和药物管理局FDA)批准通过口服给药或者其他给药路径用于哺乳动物。
术语“衍生物”在此被广泛地解释，且旨在包含本发明的化合物的盐形式、本发明的化合物的酯形式、或者是任何其他的化合物，当向患者施用该其他的化合物时能够提供(直接或间接)本发明的化合物、或者本发明化合物的代谢物或残留物，利用调控某激酶活性的能力进行表征。
在此使用的术语“代谢物”指当将一种新型的化合物给药于哺乳动物受试者时由该化合物的代谢产生的生理活性化合物。可以使用本领域常规的技术对化合物的代谢物进行鉴定。
在此使用的术语“前药”指示一种化合物，当将该化合物给药于受试者时能够提供(直接或者间接)本发明的化合物。药物前体的实例包括酯化的或者羟基化的化合物，其中，所述的酯基或者羟基基团能够在体内断裂，如在肠道内，从而产生一种依据通式I的化合物。在此使用的一种“药学上可接受的药物前体”指的是一种在药学上是可接受的药物前体。
在此使用的术语“赋形剂”指除了活性药物成分(API)外的任何药学上可接受的添加剂、载体、助剂或其他合适的辅料，通常出于制成制剂和/或给药的目的将其包括在内。“稀释剂”和“助剂”描述在下文中。
在此使用的术语“治疗(treat)”、“用于治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”指的是治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗一般包括预防患者中疾病的一起发生或者延迟病症的临床前明显阶段的发作。
词语“治疗有效量”是指量化每种药剂的用量，经过该用量的治疗在疾病严重性和发生频次方面能够达到改善的目标，同时避免典型的与替代疗法相关的副作用。在一种实施方案中，所述的有效量是以单剂量的形式给药或者是多剂量的形式给药。
在标准参考书中描述了通过保护基团保护功能基团、保护基团本身以及保护基团的去除反应(通常称作“去保护”)，例如，J.F.W.McOmie的《有机化学中的保护基团》，纳姆出版社，伦敦和纽约(1973)；T.W.Greene的《有机合成中的保护基团》，威利，纽约(1981)；以及《多肽》，第三卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑，学术出版社，伦敦和纽约(1981)。
所有在此描述的合成步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选地在描述在此的步骤下进行，在不存在或者存在(通常情况下)溶剂或者稀释剂的条件下进行。
本发明进一步包括“中间体”化合物，包括在得到最终希望的化合物前通过所描述的合成步骤产生的结构，无论是否被分离出来。从执行瞬态起始原料的步骤中产生的结构、在所描述的方法中的任何阶段的分支产生的结构、以及在反应条件下形成初始原料的结构均包含在本发明的“中间体”中。更进一步地，使用以活性衍生物或盐形式的起始原料产生的结构、或者依据本发明的方法可以获得的化合物产生的结构、以及在原位处理本发明的化合物产生的结构都在本发明保护的范围内。
新的起始原料和/或中间体，以及他们的制备方法同样是本发明的主题。在选择的实施方案中，使用这些起始原料和选择的反应条件来得到希望的化合物。
本发明的起始原料是已知的，或市场上可以买到的，或者是可以用类似于本领域熟知的方法进行合成的。许多起始原料可以根据已知的方法进行制备，尤其可以使用描述在实例中的方法进行制备。在合成起始原料中，在某些情况下功能基团在必要时用合适的保护基团保护。前面描述了保护基团的介绍和去除。
在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确包括所有描述在此的互变异构体的形式。
在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。所有这种化合物的所述异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
适应症
本发明提供了可以调控一种或多种信号传导途径的化合物，包括但不限于EGFR和/或ErbB2。
术语“调控”是指所述途径(或者途径的一部分)的功能活性与没有所述化合物时其正常的活性相比发生了变化。这种作用包括调控的任何特性或程度，包括：增加、激动、加强、增强、促进、刺激、降低、阻断、抑制、减少、减弱、拮抗等。
本发明的化合物还可以调控一种或多种下述过程，包括但不限于：例如，细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包括，例如，分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤退化、内皮细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、血管生成(血管生长)、淋巴血管生成(淋巴血管生长)、和/或血细胞生成(例如，T-或B-细胞发育、树突状细胞的发育等)。
尽管不希望被任何理论或作用机理束缚，已经发现本发明的化合物具有调控激酶活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何具体的机理或者这些化合物是如何实现他们的治疗效果的。术语“激酶活性”是指在γ-磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白质底物中的一种氨基酸残基(例如，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可以调控激酶活性，例如，通过直接与ATP竞争所述激酶的ATP结合口袋来抑制激酶活性，通过在酶的结构上产生一个构象变化从而影响它的活性(例如，通过破坏具有生物活性的三维结构)，通过结合并封锁所述激酶处于非活性构象。
如以上所述，在本发明中定义的化合物具有生物活性。可以对这些特性进行评估，例如可以通过下文所列的一种或多种步骤进行评估。
联合用药
尽管本发明的化合物可以以单独的活性药物试剂的形式服用或者给药，他们还可以与一种或多种其他本发明的化合物联合或者其他试剂联合用药。当联合给药时，这些治疗试剂可以制造成单独的制剂，这些制剂在不同的时间同时或者连续的给药；或者这些治疗试剂可以作为单组份进行给药。
在一些实施例中，用于治疗雄性激素受体依赖性或者雄性激素介导的病症或者疾病(如增值性病症，包括癌症)的方法包括将具有结构式I的化合物与至少一种额外的选定试剂联合给药于哺乳动物，举个例子，如阿伦单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐单抗、西妥昔单抗、铂基化合物(如顺铂)、克拉屈滨、道诺霉素/阿霉素/去甲氧基柔红霉素、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、替莫唑胺或巯鸟嘌呤，或者是药物类，包括激素(释放激素类似物的抗***、抗雄激素或者***；干扰素如α干扰素；氮芥类如二甲磺酸丁酯、美法仑或二氯甲基二乙胺；类维生素A类，如维甲酸；拓扑异构酶抑制剂如伊立替康或者拓扑替康；酪氨酸酶抑制剂如吉非替尼或伊马替尼；或者用于治疗由上述治疗诱发的病症体征的试剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼和屈***酚。
特别地，在本发明的一些实施例中，这些化合物与在癌症的预防或治疗中本领域技术人员已知的其他的治疗方法相结合进行施用。前面的描述仅仅是解释本发明而不是将本发明限制在公开的化合物、组合物和方法中。
化合物的合成
对于本领域技术人员，具有通式I的化合物可以根据下面描述的方案中的步骤进行合成，其中，除非进一步指明，取代基如上述通式I中所定义的。下述的合成方法仅是示例性的，并且本发明的化合物还可以根据本领域的技术人员的理解通过替换路线来合成。
化合物7的合成可以通过表述在方案1中的反应进行。可以引导具有通式I的化合物的制备的一些合成方法已经在文献中有报导(US20050250761、US07019012或US20100240649)。
市售的或文献已知的起始原料1和2在醇中(如异丙醇)的反应可以导致化合物3的合成。加热条件下用3-羟基-四氢呋喃钠盐替换化合物3中的氟化物将得到化合物4。用金属(如Fe、Zn或SnCl2等)选择性地将化合物4的硝基基团还原到氨基来产生化合物5。(四面体，64(44)，10195-10200，2008；四面体通讯，42(46)，8141-8142；2001；发明专利申请公开说明书，1313274，2001年9月19)。化合物6的合成已经在文献中报道，且化合物5和6在溶剂中(如DMAC)的反应能够给出化合物7。
方案1
化合物13的合成描述在方案2中。将化合物1在冰水浴中溶解在二氯甲烷中，然后加入化合物8的异丙醇溶液，接着加入三乙胺。得到的混合物在室温下搅拌30min直到形成产物沉淀。15分钟后加入己烷以保证完全沉淀，过滤收集固体得到化合物9。在低温下将钠小心地分批加入到(S)-3-羟基-四氢呋喃中，该反应在室温下搅拌1小时然后加入化合物9。所得的反应混合物首先在80℃加热过夜，然后冷却至室温，随后用水猝灭。在真空下除去溶剂，然后过滤得到的固体得到化合物10。将化合物10在乙醇、水和冰乙酸中的混合溶液中加热回流，然后分批加入铁。将该反应再回流4小时，然后冷却至室温。后处理并使用CH2Cl2和甲醇经快速色谱法得到化合物11。向化合物12的二氯甲烷溶液中加入草酰氯和数滴DMF。将该反应在室温下搅拌1～2小时并且除去所有的溶剂。将得到的残余物溶解于THF中并冷却至0℃，然后加入化合物11和三乙胺的混合物。将该反应在40℃下搅拌1～2小时，加入水，然后真空下去除所有的溶剂。用二氯甲烷萃取产物，MgSO4干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化得到化合物13。
方案2
一种合成化合物13的替代的方法描述在方案3中。利用EDCI使化合物11与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸发生偶联反应得到化合物14，该化合物14在碱性条件下与2-(二甲氨基)-1-羟乙基磺酸钠反应得到化合物13。
方案3：
化合物20的合成描述在方案4中。2-溴-1，1-二乙氧基乙烷16与二乙胺17反应得到化合物18，化合物18进一步与NaHSO3反应得到化合物19。化合物19和14反应制备得到化合物20。
方案4：
具体实施方式说明
这些具体的描述仅以说明性的目的提出，并非旨在作为对本发明保护范围的限制。
质子核磁共振谱
除非另外指明，所有的1HNMR光谱在瓦里安系列(Varianseries)的Mercury300和400的仪器上或是布鲁克系列400MHz的仪器上操作。鉴别如下，在所示的适宜溶剂中，所有观测的质子都从四甲基硅烷(TMS)或其他内标至低场、以百万分之一(ppm)形式记录的。
缩写
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
DCM是指二氯甲烷。
DIPEA是指二异丙基乙胺。
THF指四氢呋喃。
TEA指三乙胺。
EA指乙酸乙酯。
EDC指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
AST指天冬氨酸转氨酶。
ALT指丙氨酸转氨酶。
KI指碘化钾。
实例1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(化合物1)的制备。
将7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(15g，0.072mol)加入到150mLSOCl2中然后加入10滴DMF。将溶液加热回流4小时然后在减压下去除SOCl2得到15.4g黄色粉末，即4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(产率94.4％)。
实例2：N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物9)的制备。
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(12g，0.052mol)溶解于120mL的DCM中。在冰浴中，向上述溶液中逐滴加入200mL含有3-乙炔苯胺(7g，0.060mol)的异丙醇溶液。将上述反应溶液搅拌1小时，然后加入TEA(7g，0.069mol)并在室温下再搅拌0.5小时。将产生的固体过滤并用20mL的异丙醇清洗2次，20mL水清洗两次，然后干燥得到8.2g黄色固体(产率50.3％)，即N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺。
实例3：(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(化合物10)的制备。
在冰浴中小心地将NaH(1.87g，60％，0.046mol)加入到100mL(S)-3-羟基-四氢呋喃(3.43g，0.039mmol)的无水THF溶液中，在室温下搅拌2小时。然后加入N-(3-乙炔基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(10g，0.032mol)并在60℃下搅拌过夜。用1mLH2O上述溶液并浓缩，将残留物用硅胶柱纯化得到7.1g(产率58.1％)的黄色固体，即(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺。
实例4：(S)-N4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4，6-二胺(化合物11)的制备。
将(S)-N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(4g，0.011mol)和盐酸氨(2.4g，0.045mol)在150mL的甲醇、75mLH2O和50mlEA的溶液中混合，然后加热到70℃。加入Fe(4.8g，0.085mol)然后将该反应混合物加热回流4小时。过滤并在减压下浓缩得到的反应溶液从而去除大部分的溶剂。将残留物在100mL水中稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，浓缩有机相得到1.8g灰色固体，即(S)-N4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4，6-二胺(产率48.9％)。
实例5：(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物13)的制备。
步骤1：将(S)-N4-(3-乙炔基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4，6-二胺(1.4g，4.0mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.92g，4.7mmol)和EDC.HCl(1.5g，7.7mmol)加入到15mLDMF中，然后加入DIPEA(1.0g，7.7mmol)然后在50℃下搅拌4小时。将该反应溶液倒入200mL乙酸乙酯中并用3x100mLH2O冲洗。浓缩有机层然后施用到硅胶柱得到1.2g灰白色固体(产率57.1％)，即(S)-二乙基2-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹唑啉-6-基-氨基)-2-氧代乙基磷酸酯(化合物14)。
步骤2：将(S)-二乙基2-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基-氧基)喹唑啉-6-基-氨基)-2-氧代乙基磷酸酯(1g，1.9mmol)和LiCl(90mg，2.1mmol)加入到18mL甲醇中，然后在0℃下加入无水KOH(40％)(2.2g)。接着加入20mL含有2-(二甲氨基)-1-羟乙基磺酸钠(0.73g，3.81mmol)的水。得到的溶液在50℃下搅拌2小时。将反应液导入200mLEA和200mLH2O中，浓缩有机相并应用到硅胶柱得到220mg白色固体(产率24.4％)，即(S，E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12-2.16(m，1H)，2.18(s，6H)，2.30-2.39(m，1H)，3.09(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.82(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，3.99-4.03(m，2H)，4.19(s，1H)，5.29-5.30(m，1H)，6.59(d，J＝15.6Hz，1H)，6.77-6.89(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，735-7.42(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.01(s，1H)，8.52(s，1H)，8.96(s，1H)，9.49(s，1H)，9.78(s，1H).MSm/z458[M+1]。
实例6：2，2-二乙氧基-N，N-二乙基乙胺(化合物18)的制备。
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(10g，0.051mol)、二乙胺(11g，0.15mol)和KI(8.5g，0.051mol)加入到100mL丙酮中，在40℃下搅拌过夜。过滤得到的溶液，浓缩并用硅胶柱纯化得到2.0g棕色油状物，即2，2-二乙氧基-N，N-二乙基乙胺(产率20.8％)。
实例7：2-(二甲氨基)-1-羟乙基磺酸钠(化合物19)的制备。
将2，2-二乙氧基-N，N-二乙基乙胺(140mg，0.75mmol)加入到0.1mLH2O中。在冰浴中逐滴加入浓缩HCl(190mg)。该溶液在40℃下搅拌2小时。在冰浴下，将0.6mL含有NaHSO3(350mg，3.36mmol)的水加入到反应液中并在室温下搅拌1小时，然后加入0.6mL乙醇并在室温下搅拌1小时。浓缩该反应溶液，将得到的残留物直接用于下个步骤。
实例8：(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物20)的制备。
将(S)-二乙基2-(4-(3-乙基苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基氨基)-2-氧代乙基磷酸酯(100mg，0.19mmol)和LiCl(10mg，0.21mmol)加入到1mL甲醇中，然后在0℃下加入无水KOH(40％)(400mg)。向该反应液中加入1mL含有2-(二甲氨基)-1-羟乙基磺酸钠(70mg)的水中。得到的溶液在50℃下搅拌2小时。将反应液倒入20mlEA和20mLH2O的混合液中。浓缩有机层，用快速柱层析在硅胶柱中纯化得到12mg灰白色固体，即(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(产率12.5％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.17(1H，s)，8.67(1H，s)，8.05(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78-7.76(1H，m)，7.60(1H，s)，7.37-7.34(1H，m)，7.29(1H，s)，7.20(1H，s)，7.12-7.07(1H，m)，6.22(1H，d，J＝15.2Hz)，5.19-5.16(1H，m)，4.11-4.07(1H，m)，4.05-4.04(2H，m)，3.98-3.92(1H，m)，3.34-3,32(2H，m)，3.10(1H，s)，(δ2.59(4H，q，J＝7.2Hz)，2.45-2.41(1H，m)，2.29-2.25(1H，m)，1.08(6H，t，J＝7.2Hz).MSm/z487[M+1]。
生物学测试：
测定受试化合物抑制EGFR(T790M/L858R)激酶活性能力的体外试验。
1、材料：EGFR(T790M/L858R)(BPS#40350，Lot#101214，25ng/次反应)；聚(谷氨酸，酪氨酸)钠盐，(4∶1，谷氨酸∶酪氨酸)(Sigma#P7244)；Kinase-Glo激酶发光检测试剂盒(普洛麦格公司#V3772)；底物：0.2mg/ml聚(谷氨酸，酪氨酸)；ATP：10μM；化合物检测范围：0.1nM-3μM。
2、试验使用Kinase-Glo激酶发光检测试剂盒(普洛麦格公司)进行。它通过测定在一个激酶反应后剩余的ATP的量来测定激酶活性。试验中的发光信号与存在的ATP的量相关，并且与激酶的活性呈负相关。将化合物在10％的DMSO中稀释，即50μl的反应液中加入5μl的稀释剂从而在所有的反应中DMSO的最终浓度为1％。所有的酶反应均在30℃下进行25分钟。该50μl的反应混合液包括40mMTris(pH7.4)、10mMMgCl2、0.1mg/mlBSA、1mMDTT、0.2mg/ml聚(谷氨酸、酪氨酸)底物、10μMATP和EGFR(表2.3.1)。酶反应完成后，向每个反应中加入50μl的Kinase-Glo激酶发光检测溶液(普洛麦格公司)然后在室温下将反应板培养5分钟。用BioTekSynergy2酶标仪来检测发光信号。
3、EGFR活性检测试验在每个浓度下重复两次。发光数据用电脑软件绘制医学图表(GraphpadPrism)分析。定义不存在EGFR(Lut)时和存在EGFR(Luc)时的发光强度的差值为100％活性(Lut-Luc)。利用在化合物存在时的发光强度(Lu)计算％活性：％活性＝{(Lut-Lu)/(Lut-Luc)}×100％，其中，Lu＝化合物存在时的发光强度(在表格中，所有低于0的百分比活性显示为0)。使用非线性回归分析来绘制％活性对一系列的化合物浓度的值的S型剂量反应曲线，所述曲线用公式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×希尔斜率)生成，其中，Y＝百分比活性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数以及希尔斜率＝斜率因子或希尔系数。IC50值由引起半数最大百分比活性的浓度来确定。
酶活性测试(EGFR/T790M)：表明化合物20和化合物13的效价(IC5o)均＜100nM。
利用细胞增殖试验测试代表数目的化合物对不同癌细胞系(如A431、BT474、NCI-H1975、SK-OV-3、SK-Br-3和A549)的抗性：
1、在96孔板的每个孔中接种100μl含有5×103个细胞的培养基，这里所述培养基含有5％的FBS。
2、24小时后，向每个孔中加入含有不同浓度的化合物的100μl新鲜培养基，其中，在此加入的培养基不含FBS。
3、当用这些化合物处理细胞72小时后，向每个孔中加入20μlMTT(5mg/ml)，然后将所述分析板在37℃下再培养4小时。
4、在800g下离心所述分析板10min。吸去培养基，向每个孔中加入150μlDMSO。轻轻地摇晃分析板10分钟。
5、在酶标仪中测量在570nm下的吸光度。
6、IR％＝(WC-WT)/WC*100％。
下面的表1中列出了代表本发明的化合物和它们在细胞试验中的活性。
表1
阿法替尼 化合物13 化合物20
A431 NA 3.099uM 1.791uM
BT474 47nM 57nM 6.8nM
在NCI-H1975、SK-OV-3、SK-Br-3和A549细胞试验中，化合物20和化合物13的效价(IC5o)均小于10μM。
体内异体移植试验：
用于体外试验的一个典型的方法如下所示，用于建立裸鼠中皮下NCI-H-1975细胞系异种移植模型以及用以评价所述化合物的体内治疗效果：H1975细胞在含有10％牛胎儿血清、1％L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素G和100μg/mL链霉素的RPMI1640中培养。收集对数生长其的细胞并重分散在1×PBS中用于移植。
在无菌条件下通过皮下注射按5×106/每只小鼠将肿瘤细胞注射到小鼠的右侧腹来进行肿瘤移植。当肿瘤到达合适的尺寸(100-200mm3)时，随机将小鼠按每6只分成一组(对照组为8只)。用卡尺在两个维度上测量肿瘤，即长度(a)和宽度(b)。肿瘤体积按照如下公式根据单个肿瘤的二维尺寸的测量结果来计算：
肿瘤体积(mm3)＝(a×b2)/2
肿瘤的尺寸和动物的体重每周测量两次。每天观察小鼠的临床症状。在最后治疗后的2小时后采集血液样品，准备血浆样品并在-80℃下储存。分离肿瘤组织，称重，拍照然后在-80℃下储存用于后续分析。所有的动物实验均按照中医大学的动物使用和保护规章进行操作。体内效力评价的参数根据SFDA的规程进行计算。百分比T/C(％)用下述公式进行计算：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，其中，TRTV和CRTV分别代表治疗组和溶剂对照组的相对肿瘤体积。相对肿瘤体积(RTV)用如下公式计算：RTV＝Vt/Vo，其中，Vt代表测试日的体积，V0代表治疗第一天的体积。肿瘤生长抑制率(TGI，％)按照TGI(％)＝(Ctw-Ttw)/Ctw×100％进行计算，其中，Ctw和Ttw分贝代表溶剂对照组合治疗组的平均肿瘤重量。
在研究终点，血液采集后，通过颈椎脱臼法对小鼠实行安乐死，首先收集肿瘤组织，然后打开腹腔，切除肝脏和脾脏，然后在移除胆囊后分别对各个器官称重。比较治疗组和对照组的器官重量。化合物20和化合物13在NCI-H1975异种移植研究中表现出良好的效果。
在15mg/kg的同等剂量下，化合物20的体重损失小于化合物13或阿法替尼(表2)。
表2：体内NCI-H1975异种移植研究体重变化率
在15mg/kg的同等剂量下，化合物20的天冬氨酸转氨酶(AST)的增长水平少于阿法替尼(表3)。
表3：体内NCI-H1975AST和ALT变化
体外实验中用于建立裸鼠皮下A431细胞系异体移植模型和评价化合物的体内治疗的典型方法与裸鼠皮下NCI-H1975细胞系异种移植模型中描述的方法类似。化合物20按照10mg/kg的剂量通过灌胃每天一次喂食14天。计算肿瘤生长抑制率(TGI，％)。化合物20表现出显著的肿瘤生长抑制率，TGI＝94％。
在10mg/kg的相同剂量下，化合物20的体重损失小于阿法替尼(表4)。
表4：体内A431异体移植体重变化率
溶解度测定：
参考标准溶液的配制：单独地将9.45mg化合物13或者9.22mg化合物20加入到100mL容量瓶中。将化合物用乙腈稀释到100mL。
样品溶液的配制：单独地将5.26mg化合物13或者6.24mg化合物20加入到2ml的eppendorf管(EP管)中，然后加入1mLpH6.8的缓冲溶液(20mM)。将该溶液摇动2分钟然后在25℃下静置30min。静置30分钟后，在EP管的底部形成沉淀。将上述溶液用0.2μm的膜过滤器过滤，然后用水稀释50倍。
将标准溶液和样品溶液分别以相同的体积注射到Shim-PackCLC-ODSC18柱的HPLC上。流动相由含有2％三氯甲烷的乙腈溶液和20mMKH2PO4缓冲液(pH＝6.8)组成，体积比40：60，流速为1mL/min。检测波长为264nm。计算：样品的溶解度＝标准溶液的浓度×样品溶液的峰面积×50/标准溶液的峰面积。化合物20的溶解度高于化合物13的溶解度。
本发明化合物的溶解度
化合物13 化合物20
pH 6.8下的溶解度 0.150mg/mL 3.373mg/mL
pH 7.6下的溶解度 0.025mg/mL 0.238mg/mL

Claims (13)

1.一种如通式I所述的化合物：
或者其药学上可接受的盐、或者立体异构体或者互变异构体，其中
R1和R2均是乙基；且R3为氢、甲基、Cl或F或CF3。
2.一种选自下组的化合物或者其药学上可接受的盐、或者立体异构体或者互变异构体，该组包括：
(RS，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((4-氯-3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-4-甲苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-((3-氯-5-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-甲苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；以及
(S，E)-N-(4-((2-氯-5-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯酰胺。
3.权利要求2所述的化合物，所述化合物为(RS，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
4.权利要求3所述的化合物，所述化合物为(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；或者(R，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
5.权利要求4所述的化合物，所述化合物为(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
6.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求1～5任一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
7.权利要求1至5任一项所述的化合物或者权利要求6所述的药物组合物在制备治疗或者预防高度增殖性的病症药物中的用途。
8.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备调节激酶信号传导的药物中的用途。
9.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备治疗或者预防HER激酶介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备***形成的药物中的用途。
11.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
12.权利要求1至5任一项所述的化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
13.权利要求1至5任一项所述的化合物与一种或多种抗癌制剂结合在制备***形成的药物中的用途。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014532063A (ja) * 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
US9242965B2 (en) * 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN108779079A (zh) * 2016-01-06 2018-11-09 特里乌姆治疗公司 作为egfr抑制剂的新的氟化喹唑啉衍生物
CN106349230A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 浙江医药高等专科学校 一种含硝基噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN106279135A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 浙江医药高等专科学校 一种噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN106317039A (zh) * 2016-08-09 2017-01-11 浙江医药高等专科学校 一种含噻吩磺酰胺结构的乙氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途
CN106349231A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 浙江医药高等专科学校 一类含卤代噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN106317040A (zh) * 2016-08-09 2017-01-11 浙江医药高等专科学校 含噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途
CN113121372A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 精华制药集团南通有限公司 一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731485A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2280375T3 (es) 2000-04-08 2007-09-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8198301B2 (en) 2006-07-05 2012-06-12 Hesheng Zhang Quinazoline and quinoline derivatives as irreversibe protein tyrosine kinase inhibitors
JP2012531433A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 メドリューション リミテッド キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法
CN105037333A (zh) 2009-12-21 2015-11-11 张强 新的喹唑啉衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731485A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemogenomic Profiling Provides Insights into the Limited Activity of Irreversible EGFR Inhibitors in Tumor Cells Expressing the T790M EGFR Resistance Mutation.;Martin L.Sos, et al.,;《Cancer Research》;20100126;第70卷(第3期);第868-874页 *

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