CN104323986A

CN104323986A - 一种间苯三酚注射液及其制备方法

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Publication number: CN104323986A
Application number: CN201310308262.XA
Authority: CN
Inventors: 霍立茹; 李新杰; 钟雪彬; 丁南南; 汪礼权; 黄海燕; 杨晓兵
Original assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING
Current assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2013-07-22
Filing date: 2013-07-22
Publication date: 2015-02-04

Abstract

本发明属于药物制剂领域，提供了一种间苯三酚注射液，由活性成分间苯三酚、抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇、选自枸橼酸和枸橼酸钠的pH调节剂以及注射用水组成。本发明还提供了上述注射液的制备方法。本发明制得的间苯三酚注射液解决了目前间苯三酚注射液剂型存在易降解、稳定性差以及长期低温存放易析出结晶而导致使用不便的问题。

Description

一种间苯三酚注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种间苯三酚注射液及其制备方法。

背景技术

间苯三酚又名根皮苷酚、藤黄酚，化学名称为1,3,5-三羟基苯。在临床上广泛应用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病如消化***和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛、急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛等。间苯三酚属于亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时不会产生一系列抗胆碱样副作用如心率加快、心律失常等。动物药理试验表明，间苯三酚只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。

我国于2001年即已批准进口法国Lafon大药厂的间苯三酚注射液（商品名为斯帕丰），2010年国产的间苯三酚注射液也已上市。然而上述注射剂存在一定的缺陷，如由于间苯三酚含有三个酚羟基而导致其易被氧化、对光敏感以及由于在水中溶解度差而导致其长期低温（10℃以下）存放会析出结晶。

因此，开发一种新的处方以解决上述注射液存在的问题是十分迫切的。

发明内容

本发明的目的在于针对间苯三酚注射液易降解生成杂质以及长期低温（10℃以下）存放易析出结晶导致使用不便等问题，提供一种新的间苯三酚注射液及其制备方法。

本发明提供的间苯三酚注射液，由活性成分间苯三酚、抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇、选自枸橼酸和枸橼酸钠的pH调节剂以及注射用水组成，其中间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的重量比为：40：0.05～0.20：200～250：6～10：5～8：3750～3800。

所述的间苯三酚注射液，其活性成分可以是间苯三酚无水物，也可以是间苯三酚的水合物形式，如间苯三酚二水合物。

所述的间苯三酚注射液，其中间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的优选重量比为：40：0.05：200：6：8:3800。

所述的间苯三酚注射液，其中间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的优选重量比为：40：0.20：225：10：5：3775。

所述的间苯三酚注射液，其中间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的优选重量比为：40：0.1：250：8：6.5：3750。

本发明另外提供一种上述的间苯三酚注射液的制备方法，它包括以下步骤：（1）称取处方量的焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚进行溶解，（2）加入活性炭搅拌吸附，（3）过滤后灌装、熔封于安瓿瓶中，灭菌，即得。

本发明还另外提供一种上述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于在溶解、搅拌、灌装步骤进行氮气保护操作，避免活性成分间苯三酚与氧气接触。

具体地讲它是通过以下步骤制备的：（1）称取处方量的焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠溶解于处方量注射用水中，在氮气保护下加入处方量间苯三酚进行溶解，（2）加入活性炭，在氮气保护下搅拌吸附，（3）过滤，在安瓿瓶中通入氮气，灌装药液，再次通入氮气，熔封，灭菌，即得。

所述的活性炭优选为粉状药用炭，其用量为0.01%～0.1%（质量体积比），优选0.1%；搅拌吸附时间为10～20min，优选15min。

步骤（3）中的过滤包括先选用0.45～1μm的微孔滤膜或钛滤棒或聚砜过滤器过滤脱碳，再选用0.22μm的微孔滤膜或聚砜过滤器除菌过滤。

步骤（3）中的灭菌方法为最终灭菌法，灭菌条件为121℃湿热灭菌8～30min，优选121℃湿热灭菌10～20min，进一步优选121℃湿热灭菌15min。

本发明的有益效果：本发明提供的间苯三酚注射液解决了现有技术中间苯三酚注射液易降解生成杂质、因长期低温（10℃以下）存放易析出结晶的问题；同时采用最终灭菌的灭菌工艺，确保了注射液的无菌保证水平。

具体实施例

下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

在参考例和实施1-4中所使用的原料均为按现有技术方法在同一批次生产所得。

参考例1无抗氧剂

制备工艺

称取处方量的辅料丙二醇、枸橼酸钠、枸橼酸先后溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查；灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

参考例2抗氧剂为亚硫酸钠

制备工艺

称取处方量的辅料亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸钠、枸橼酸先后溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查；灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

参考例3无丙二醇

制备工艺

称取处方量的辅料焦亚硫酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸先后溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查；灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

参考例4pH调节剂不同

称取处方量的辅料焦亚硫酸钠、丙二醇先后溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入1mol/L盐酸调节pH至4.5；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查；灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

实施例1

制备工艺

称取处方量的辅料焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸钠、枸橼酸先后溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查；灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

实施例2

制备工艺

实施例3

制备工艺

实施例4

称取处方量的辅料焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸钠、枸橼酸先后溶解于处方量注射用水中，在氮气保护下加入处方量间苯三酚二水合物进行溶解；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，在氮气保护下搅拌吸附15min；先用0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；取部分滤液进行中间体含量检查，其余滤液通入氮气进行保护；充氮气灌装、熔封于安瓿瓶中，121℃×15min灭菌，即得。

实施例5冻融实验

将参考例1、参考例2、参考例3、参考例4、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所得样品进行冻融实验，考察其有关物质、含量、pH及颜色变化，测定方法参照“国家药品标准：间苯三酚注射液YBH22452004”，颜色测定依据中国药典2010版标准比色液。结果如表二所示，表一为冻融前0天所测得的结果，同时对参考例和实施例所用的间苯三酚原料进行有关物质检测，结果为0.12%。表二为冻融后测得的结果。

表一0天测定结果

表二冻融实验结果

实施例624个月长期

将参考例1、参考例2、参考例3、参考例4、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所得样品按照中国药典所述方法进行温度为25℃、湿度为75%条件下的24个月长期稳定性实验。

（1）考察其有关物质、含量、pH及颜色变化，测定方法参照“国家药品标准：间苯三酚注射液YBH22452004”，颜色测定依据中国药典2010版标准比色液。

结果如表三所示。

表三24个月40℃高温实验结果

（2）可见异物检查实验

仪器：YB－2型澄明度检查仪

方法：各取20支样品测定，测定方法参照“中国药典2010年版二部通则（附录ⅨH）”，实验结果如表四所示。

表四可见异物检查实验结果

Claims

1.一种间苯三酚注射液，由活性成分间苯三酚、抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇、选自枸橼酸和枸橼酸钠的pH调节剂以及注射用水组成，其中间苯三酚、抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的重量比为：40：0.05～0.20：200～250：6～10：5～8：3750～3800。

2.权利要求1所述的间苯三酚注射液，其活性成分为间苯三酚无水物或者间苯三酚二水合物。

3.权利要求1所述的间苯三酚注射液，其特征在于间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的重量比为：40：0.05：200：6：8:3800。

4.权利要求1所述的间苯三酚注射液，其特征在于间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的重量比为：40：0.20：225：10：5：3775。

5.权利要求1所述的间苯三酚注射液，其特征在于间苯三酚、焦亚硫酸钠、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水的重量比为：40：0.1：250：8：6.5：3750。

6.权利要求1所述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于它是通过以下方法制备的：称取处方量的抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇及pH调节剂溶解于处方量注射用水中，加入处方量间苯三酚进行溶解；加入活性炭，搅拌吸附；过滤后灌装、熔封于安瓿瓶中，灭菌，即得。

7.权利要求1所述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于它是通过以下方法制备的：称取处方量的抗氧化剂焦亚硫酸钠、丙二醇及pH调节剂溶解于处方量注射用水中，在氮气保护下加入处方量间苯三酚进行溶解；加入活性炭，在氮气保护下搅拌吸附；过滤后充氮气灌装、熔封于安瓿瓶中，灭菌，即得。

8.权利要求6-7所述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于所述活性炭为粉状药用炭，其用量为0.01%～0.1%，优选0.1%；搅拌吸附时间为10～20min，优选15min。

9.权利要求6-7所述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于所述过滤包括先选用0.45～1μm的微孔滤膜或钛滤棒或聚砜过滤器过滤脱碳，再选用0.22μm的微孔滤膜或聚砜过滤器除菌过滤。

10.权利要求6-7所述的间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于所述灭菌方法为最终灭菌法，灭菌条件为121℃湿热灭菌8～30min，优选121℃湿热灭菌10～20min，进一步优选121℃湿热灭菌15min。