CN104306479A - 水包油型复方磺胺多辛纳米乳 - Google Patents

水包油型复方磺胺多辛纳米乳 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域,具体涉及一种水包油型复方磺胺多辛纳米乳,该纳米乳的有效成分为磺胺多辛和黄连水提物。进一步的,所述有效成分的重量组成为:磺胺多辛1~20、黄连水提物1~20份。本发明将磺胺多辛与黄连水提物复合,抑菌效果更佳;形成的纳米乳体系透明、稳定性好、流动性好,口服给药后能够克服首过效应,促进药物的胃肠道吸收,使黄连水提物与磺胺多辛能迅速被网状内皮细胞吞噬,可使药物迅速起效,并维持恒定的血药浓度及药理效应,提高药物的生物利用度,增强药效、减少药物的用量和使用次数,疗效更佳、药效更为稳定。

Description

水包油型复方磺胺多辛纳米乳
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种水包油型复方磺胺多辛纳米乳。
背景技术
磺胺多辛(Sulfadoxine),别名:磺胺邻二甲氧嘧啶、周效磺胺、磺胺-二甲氧嘧啶等。磺胺多辛属于全身应用的长效磺胺类药物,是一种广谱抗菌剂。它可与氨基苯甲酸(PABA)竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶,从而阻止PABA作为原料合成细菌所需要的四氢叶酸,进而抑制细菌蛋白质的合成而起抗菌作用。本药的抗菌作用弱于磺胺嘧啶,但其有效血药浓度浓度维持时间长,***慢,可每周服用1次,故被称之为周效磺胺。磺胺多辛主要用于气管炎、溶血性链球菌、肺炎、菌痢、***、皮肤软组织感染及预防风湿热等。宜同服适量碳酸氢钠,多饮水。
磺胺多辛为白色或类白色结晶性粉末,几乎不溶于水,口服磺胺多辛片容易出现各种不良反应,比如:1)过敏,可表现为药疹,也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛等血清病样反应;2)引起恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等胃肠道症状;3)损害肝脏,可发生黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死;4)损害肾脏,可发生磺胺结晶尿、血尿和管型尿,偶有发生间质性肾炎或肾小管坏死的报道。基于上述种种问题,本发明期望通过改变磺胺多辛的剂型来改善机体对该药物的吸收和运转能力,降低不良反应率,提高其治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种水包油型复方磺胺多辛纳米乳。
基于上述目的,本发明采取了如下技术方案:水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其有效成分为磺胺多辛和黄连水提物。
所述水包油型复方磺胺多辛纳米乳中,有效成分的重量组成为:磺胺多辛1~20、黄连水提物1~20份。
所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物1~20份、表面活性剂10~35份、助表面活性剂0~25份、磺胺多辛1~20份、油1~20份、水20~70份。
所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物1~10份、表面活性剂15~30份、助表面活性剂 10~20份、磺胺多辛5~15份、油1~15份、水25~65份。
所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物8份、表面活性剂24份、助表面活性剂 4份、磺胺多辛9.4份、油14份、水40.6份。
所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(EL-40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
所述助表面活性剂选自乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和丙三醇。
所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
所述油为油酸乙酯。
本发明的纳米乳可通过以下步骤制备:取磺胺多辛、表面活性剂和助表面活性剂搅拌均匀,然后滴入黄连水提物的水溶液;初期滴加黄连水提物水溶液时体系会变粘稠,随着黄连水溶液的逐渐增加,体系黏稠度增大;当黄连水提物水溶液的量增大到一定程度后,体系由油包水变为水包油型,其黏度会突然转稀,即得到无色透明的水包油型纳米乳;继续加入剩余的黄连水提物水溶液,得到复方磺胺多辛纳米乳成本。也可先取少量水将黄连水提物溶解,将其加入体系后再加入剩余的水。
纳米乳(nanoemulsion)又称微乳(microemulsion),是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成的透明或半透明的均相分散体系。一般来说,纳米乳分为三种类型,即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳米乳(W/O)以及双连续型纳米乳(B.C)。纳米乳具有许多其它制剂无可比拟的优点:①为各向同性的透明液体,属热力学稳定***,经热压灭菌或离心也不能使之分层;②工艺简单,制备过程不需特殊设备,可自发形成,纳米乳粒径一般为1~100nm;③黏度低,可减少注射时的疼痛;④具有缓释和靶向作用;⑤提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收,提高药物的生物利用度。
本发明制得的乳液粒径介于15.7~50.4nm之间,平均粒径为32.9nm。该纳米乳可作为口服液直接口服,也可进一步包封在胶囊中或制成冻干粉。
本发明中,纳米乳为磺胺多辛提供了良好的溶解环境,口服后可经淋巴吸收,克服了药物在体内的首过效应,从而减少胃肠道不良反应和肝损伤;提高磺胺多辛在机体内的运转和吸收能力,降低肾脏损伤。同时,这种剂型上的转变使得磺胺多辛与黄连水提物的复合成为可能,从而使药物整体的抗菌能力能加稳定,药效提升。
黄连,味苦,性寒,归心、脾、胃、肝、胆、大肠经,能清热燥湿,泻火解毒。口服善治湿热痞满、呕吐吞酸、湿热泻痢、高热神昏、痈肿疖疮、目赤牙痛等,外用可治疗湿疹、湿疮、耳道流脓等症。目前,市场上已有现成的黄连水提物出售,如西安金绿生物工程技术有限公司、西安赛奥生物技术有限公司、西安天瑞生物技术有限公司等公司都有相应产品,其成分为黄连的水提物,提取过程一般包括煎煮、渗漉、回流、蒸馏、沉淀、静置、过滤、浓缩、干燥等步骤。
本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400,除助溶作用外,助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB),使得油水界面张力进一步降低增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂渗入到界面膜中促进形成曲率半径很小的膜扩大纳米乳的乳区面积。
与现有技术相比,本发明提供的水包油型复方磺胺多辛纳米乳具有以下优势:
(1)本发明的复方磺胺多辛纳米乳乳液粒径分布较窄,体系透明、稳定性好;有较低的表面张力,具有很好的流动性,服用方便。
(2)磺胺多辛与黄连水提物复合,抑菌效果更佳。
(3)口服给药后能够克服首过效应,促进药物的胃肠道吸收,使黄连水提物与磺胺多辛能迅速被网状内皮细胞吞噬,可使药物迅速起效,并维持恒定的血药浓度及药理效应,提高药物的生物利用度,增强药效、减少药物的用量和使用次数,疗效更佳、药效更为稳定。
(4)纳米乳的制备方法非常简单,耗能低,促使药品更易于推广。
(5)制剂具有很好的流动性,可直接作为口服液使用,也可利用胶囊包封或经冻干粉技术冻干成粉,应用方式灵活丰富。
附图说明
    图1是实施例1中水包油型复方磺胺多辛纳米乳的透射电镜照片;
图2是实施例1中水包油型复方磺胺多辛纳米乳的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合具体实施例及相关测试实验对本发明做进一步说明。
(一)实施例
为使说明书简要,下面以列表的形式给出各具体实施例。
表1  各实施例组份列表
实施例1-10的制备方法为:将黄连水提物溶解于蒸馏水中;称取磺胺多辛、表面活性剂、助表面活性剂,室温下搅拌混合均匀,然后缓慢滴入溶解有黄连水提物的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加,体系黏度增大;当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时,体系粘稠度从最粘稠的状态变稀,形成无色透明的纳米乳体系;加入剩余的黄连水提物水溶液,即得成品。
(二)测试实验
(1) 粒径分析
在透射电子显微镜下对实施例1-10的纳米乳产品进行观察,发现液滴呈类球形,分散性好,无粘连。图1是实施例1中复方磺胺多辛纳米乳的透射电镜照片。利用马尔文粒度分析仪对实施例1的纳米乳进行检测,检测结果如图2所示。从图2可以看出,乳液粒径分布在15.7~50.4nm之间,平均粒径为32.9nm。
(2) 稳定性分析
取实施例1-10的纳米乳产品分别进行高速离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等,观察本发明的复方磺胺多辛纳米乳的稳定性,确认是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象出现。
2.1 高速离心试验
取样品装入离心管中,以15000 r/min的转速离心10 min。离心后对样品进行观察,发现各实施例样品在离心后依然能够保持离心前的澄清透明状态,未出现分层、浑浊或晶体析出等现象。
2.2 光稳定性试验
取各实施例样品装入无色透明的小玻璃瓶中,密封,放置于正常光照条件下10d,分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明,在10d观察期内,各实施例样品均保持澄清透明状态,未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
2.3 温度稳定性试验
取各实施例样品,每各实施例分三份,装入无色透明的玻璃瓶中,密封。将各分样品分别放置于4℃、室温(25℃)和40℃环境中留样考察30d,每隔5d取样观察。结果表明,在30d观察期内,实施例1-10的复方磺胺多辛纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明,未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
2.4 长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内,置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)%条件下12个月,分别于 0、3、6、9和12个月时取样,考察纳米乳的性状及含量变化,并参考文献统计分析方法,计算复方磺胺多辛纳米乳抑菌药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下,复方磺胺多辛纳米乳的外观一直保持澄明、均一,未见分层、色变、絮凝和破乳等现象;体系中的磺胺多辛和黄连取物含量随时间延长而逐渐降低,依据含量—时间变化曲线提供的线性回归方程,计算出复方磺胺多辛纳米乳抑菌药物的有效期为38.25个月(以时间短者为标准)。
(3) 毒性试验
以市售磺胺多辛片为对比药剂,按照新药非临床安全性评价方法进行急性毒性试验:重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验,试验结果如下:
本品对小鼠急性毒性实验结论:与市售磺胺多辛片对比,复方磺胺多辛纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。
本发明产品的Ames试验、小鼠***畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。
大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明:与市售磺胺多辛片对比,在试验期内,复方磺胺多辛纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好,体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内,病理组织学检查亦未见异常。
本品长期毒性实验结论:与市售磺胺多辛片对比,在试验期内,复方磺胺多辛纳米乳剂量内,本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应,各项检查指标均在正常范围内,病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
(4)药物动力学
试验结果表明,复方磺胺多辛抗菌纳米乳口服后本品由红细胞代谢为氰化物,在肝脏内氰化物代谢为氰酸盐,代谢物无扩张血管活性;氰化物也可参与维生素B12的代谢。肾功能正常者半衰期为7天(由硫氰酸盐测定),肾功能不良或血钠过低时延长,经肾***。
(5)体外抑菌试验
对应各实施例中磺胺多辛和黄连水提物的含量,按照表2给出的重量比配制对比药液Ⅰ和对比药液Ⅱ。用打孔器制备直径6mm的滤纸片,干燥灭菌备用。取实施例1-10的纳米乳样品以及各对比药液分别放入小玻璃瓶中,每瓶放入两个滤纸片浸湿,沥净多余药液后烘干,得到药片。。
将玻璃平皿洗净、晾干、消毒后备用。将营养琼脂与生理盐水以3g:100ml的比例加入烧杯中,加热搅拌使营养琼脂溶化均匀;对琼脂进行消毒后趁热引入平皿中,每皿25ml琼脂液,凉透备用。
取不同来源的大肠杆菌(分别标记为A-T)接种到营养琼脂表面,然后用细针头蘸取药片贴到琼脂上,最后放入恒温箱37℃培养48小时后测定抑菌圈直径(mm),测定结果见表2。
表2 大肠杆菌药敏试验
    从表2数据可知,对于不同来源的大肠杆菌,本发明的纳米乳与磺胺多辛或黄连水提物单方相比,均表现出了更优异的抑菌作用,两者复配制成纳米乳具有增效作用。

Claims (9)

1.水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其有效成分为磺胺多辛和黄连水提物。
2.如权利要求1所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述有效成分的重量组成为:磺胺多辛1~20、黄连水提物1~20份。
3.如权利要求2所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物1~20份、表面活性剂10~35份、助表面活性剂0~25份、磺胺多辛1~20份、油1~20份、水20~70份。
4.如权利要求3所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物1~10份、表面活性剂15~30份、助表面活性剂 10~20份、磺胺多辛5~15份、油1~15份、水25~65份。
5.如权利要求4所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述纳米乳的重量组成为:黄连水提物8份、表面活性剂24份、助表面活性剂 4份、磺胺多辛9.4份、油14份、水40.6份。
6.如权利要求3-5任一所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯(40)醚、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
7.如权利要求3-5任一所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述助表面活性剂选自乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和丙三醇。
8.如权利要求3-5任一所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9.如权利要求8任一所述的水包油型复方磺胺多辛纳米乳,其特征在于,所述油为油酸乙酯。
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