CN104262322A - 一种制备ml264关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备ML264关键中间体的方法，以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料，经过一步反应合成ML264关键中间体，该方法所用试剂为实验室常用试剂，且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，且反应操作简单，易于处理，可以大量获得ML264关键中间体，以供医药研发的使用。

Description

一种制备ML264关键中间体的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备ML264关键中间体的方法。
背景技术
KLF5，又称为BTEB2和IKLF，属于KLF家族。它作为一个基本的转录因子，调控着很多重要靶基因，如细胞周期蛋白B，cyclinD1，FGF-BP以及PDGFA等。KLF5在细胞周期调控，细胞凋亡，分化和迁移中具有不可或缺的作用。大量研究结果充分证实KLF5在在多种肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤的增殖，是一个潜在的治疗靶标。因此在细胞内及动物体内抑制KLF5将有效抑制这些肿瘤细胞增殖，抑制KLF5的小分子有可能发展成为新型的抗肿瘤药物。
Vincent W. Yang课题组采用超高通量筛选（μHTS）策略，同时在KLF5缺陷IEC-6结肠癌细胞中采用细胞毒性计数的筛选方法来排除假阳性结果，最终发现并确认了一系列具有KLF5特定活动的小分子化合物库。研究人员评价了这些苗头化合物及其类似物，确定这些小分子的活性，选择性和作用机制，建立必要的检测方法（如免疫印迹，毒性评价，和细胞周期的研究）。该团队最终将工作重点放在其中一类KLF5抑制剂：ML264，编号为CID510003603，SID117686865，SR-03000002171。ML264具有较高活性（增殖DLD-1细胞：IC50 = 29 nM；基于细胞的荧光素酶检测：IC50 = 81 nM）。它在ICE-6控制细胞株中没有活性（细胞毒性的IC50 > 50 μM，100 μM，观察到只有<50％抑制）。在挑选的47个激酶的检测结果表明。ML264不抑制与KLF5途径相关的激酶。Western blot分析表明，ML264显著降低KLF5的表达。
ML264的结构式：                                                ，其化学性质稳定，不与谷胱甘肽反应，具有适当的水溶性，在小鼠，大鼠和人肝微粒体中很稳定，具有良好的类药性，且不抑制CYP酶。由于其高活性和选择性，ML264是一个很好的先导化合物，可用于原位研究，阐明KLF5在细胞增殖和肠上皮细胞肿瘤形成的调节作用。但是这类化合物仍然有待进一步研究的地方：其中砜基结构片段合成非常困难，合成过程如下所示：，其成本很高，很难大量获得。
发明内容
本发明的目的在于针对现有各种方法制备和提取ML264关键中间体较困难，例如收率低，提取成本高等缺点，提供一种制备ML264关键中间体的方法，极大地提高了收率，降低了生产成本。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备ML264关键中间体的方法，以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料，经一步反应制得ML264关键中间体：。
包括以下步骤：
（1）将四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物与三乙酰氧基硼氢化钠溶解于有机溶剂中，室温下加入催化剂，混匀后再继续搅拌反应48小时，得到淡黄色液体；
（2）在淡黄色液体中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后加入萃取剂；
（3）经旋干得粗产物；
（4）粗产物经过柱、旋干，得到高纯度的ML264关键中间体。
所述的有机溶剂为甲胺的甲醇溶液。
所述的催化剂为乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
所述的萃取剂为二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
过柱所用的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
本发明的显著优点在于：以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料，经过一步反应合成ML264关键中间体，该方法所用试剂为实验室常用试剂，且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，且反应操作简单，易于处理，可以大量获得ML264关键中间体，以供医药研发的使用。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种制备ML264关键中间体的方法，包括以下步骤：
1）在100mL烧瓶中加入740mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和5.30g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液（30%）12mL，将反应瓶置于搅拌器中，搅拌4min后加入0.58mL冰醋酸，再搅拌48 h；反映过程中点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后可得到的淡黄色液体；
2）室温下，在步骤1）的淡黄色液体中分批加入20mL水和60mL二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液，多次萃取(5次)；
3）步骤2）操作结束后得到的有机相旋干，得到粗产物ML264关键中间体；
4）将粗产物用二氯甲烷/甲醇（10:1）加少量氨水混合液进行柱层析分离后，旋干得到淡黄色固体颗粒0.38g，收率为46.6%。
实施例2
1）在100mL烧瓶中加入1480mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和10.60g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下加入搅拌磁子、乙腈60mL、甲胺的甲醇溶液（30%）24mL，将反应瓶置于搅拌器中，搅拌4min后加入1.2mL冰醋酸，再搅拌48 h；反映过程中点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后可得到的淡黄色液体；
2）室温下，在步骤1）的淡黄色液体中分批加入60mL饱和碳酸氢钠溶液和180mL二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液，多次萃取（4次）；
3）步骤2）操作结束后得到的有机相旋干，得到粗产物ML264关键中间体；
4）将粗产物用二氯甲烷/甲醇（10:1）加少量氨水混合液进行柱层析分离后，旋干得到淡黄色固体颗粒0.75g，收率为46.0%。
实施例3
一种制备ML264关键中间体的方法，包括以下步骤：
1）在100mL烧瓶中加入370mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和2.10g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液（30%）6mL，将反应瓶置于搅拌器中，搅拌4min后加入0.29mL冰醋酸，再搅拌48 h；反映过程中点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后可得到的淡黄色液体；
2）室温下，在步骤1）的淡黄色液体中分批加入20mL碳酸氢钠溶液和60mL二氯甲烷/甲醇溶液（10/1，体积比），多次萃取（6次）；
3）步骤2）操作结束后得到的有机相旋干，得到粗产物ML264关键中间体；
4）将粗产物用二氯甲烷/甲醇（10:1）溶液进行柱层析分离后，旋干得到淡黄色固体颗粒0.283g，收率为69.3%。
实施例4
一种制备ML264关键中间体的方法，包括以下步骤：
1）在100mL烧瓶中加入370mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和3.10g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液（30%）12mL，将反应瓶置于搅拌器中搅拌48 h；反映过程中点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后可得到的淡黄色液体；
2）室温下，在步骤1）的淡黄色液体中分批加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和60mL二氯甲烷/甲醇溶液（10/1，体积比），多次萃取（4次）；
3）步骤2）操作结束后得到的有机相旋干，得到粗产物ML264关键中间体；
4）将粗产物用二氯甲烷/甲醇（10:1）溶液进行柱层析分离后，旋干得到淡黄色固体颗粒0.25g，收率为61.3%。
将实施例中所得的淡黄色固体进行氢谱1H-NMR、碳谱13C-NMR、高分辨率质谱及高效液相色谱HPLC测定，确定为ML264关键中间体，其含量均大于96%，相关测定数据如下：
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d 6)：3.06-3.11(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.59-2.61 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
HRMS (ESI) calcd for C6H14NO2S+：164.0740 (M+H)+, found 164.0737。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料，经一步反应制得ML264关键中间体：                                               。
2.根据权利要求1所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物与三乙酰氧基硼氢化钠溶解于有机溶剂中，室温下加入催化剂，混匀后再继续搅拌反应48小时，得到淡黄色液体；
（2）在淡黄色液体中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后加入萃取剂；
（3）经旋干得粗产物；
（4）粗产物经过柱、旋干，得到高纯度的ML264关键中间体。
3.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲胺的甲醇溶液。
4.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的催化剂为乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的萃取剂为二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
6.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：过柱所用的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
7.根据权利要求5或6所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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