CN104254534A - Hec1活性的改善的调控剂及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供调控Hec1/Nek2相互作用的化合物、组合物和方法。所述化合物破坏Nek2/Hec1结合且可用作用于肿瘤疾病的化疗剂。

Description

HEC1 活性的改善的调控剂及其方法
本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61/564773号的优先权，且其还与国际申请WO 2011/115998相关，这两个申请都通过引用结合到本文中来。
发明领域
本发明的领域为与Hec1活性的调控有关的各种化合物、组合物和方法，具体地讲，本发明涉及抑制肿瘤细胞增殖和生长。
背景
虽然与有丝***调节相关的机制在概念上对于试图降低肿瘤细胞生长是一个吸引人的目标，但是具有高比活性和选择性及理想的药理学特性的化合物是难以捉摸的。例如，纺锤体可以靶向具有相对较高活性的纺缍体毒素(例如，紫杉烷、长春花碱等)，但许多纺缍体毒素对于药学干预无法接受，因为这种毒素常常是非特异性的。
为了改善治疗的特异性，可选择用于纺锤体和着丝粒调节或有丝***检验点控制的组分，已经显示这些组分在功能上与癌症相关。例如，Hec1为纺锤体检查点信号中的关键组分，其在癌症中高度表达且在细胞***期间帮助保证染色体的恰当分离。Hec1与包括Nuf2、Spc24、Spc25和Zwint-1的各种其他着丝粒组分以及与有丝***激酶Nek2和Aurora B相互作用。Hec1的过度表达是大量癌症和癌症细胞系的共同特点，且常可充当原发乳癌及其他癌症的预后标记。基于Hec1在肿瘤细胞生长中的显然重要性，已经使用抑制性MA(siMA)来降低Hec1表达且已经显示其至少在动物模型中具有显著的前途。然而，将有效量的具有高特异性的siMA体内传送到肿瘤常常成问题。
近年来，已经研发了各种小分子抑制剂来妨碍Nek2/Hec1相互作用。因为Nek2为在有丝***中Hec1的调节组分，所以预计取消Hec1/Nek2功能引起染色体错误分离和细胞死亡。已经报道了多种有前途的化合物(参见，Qiu等，J. Med. Chem., 2009, 52 (6), 第1757-1767页；Wu等，Cancer Res. 2008 Oct 15; 68(20):8393-9)，这些化合物具有显著的杀死细胞活性且直接靶向Hec1/Nek2途径。在本文中论述的这些和所有其他外来材料全部通过引用结合到本文中。在所结合的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反的情况下，本文提供的术语的定义适用，而参考文献中的术语的定义不适用。然而，虽然所观察到的活性在至少一些情况下为有前途的，然而与溶解性、毒性和必须使用相对较高的浓度以保持其效率的问题仍然存在。
因此，仍然迫切需要用于抑制Hec1的改善的化合物、组合物和方法，具体地讲，本发明涉及所述化合物在癌症及其他增殖疾病的治疗中的用途。
发明概述
本发明人已经发现能够选择性地破坏Hec1/Nek2复合物和/或选择性地防止Hec1与Nek2结合的某些化合物，因此，本文提供的化合物和组合物能够诱发癌症细胞中的异常有丝***和细胞凋亡并且能够聚积亚G1细胞凋亡细胞。用所考虑的化合物处理细胞还可改变许多细胞周期和细胞凋亡调节剂的表达。例如，具体地讲，所考虑的化合物可诱发胱天蛋白酶 3和PARP***，下调抗细胞凋亡调节剂(包括Mcl-1和XIAP)和诱发细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白D1降解。所有上述细胞周期和细胞凋亡调节剂都是正常细胞生长中的关键成员。因此，所考虑的化合物可用于取消Hec1/Nek2功能且可用于抗癌疗法，以抑制癌症细胞增殖和/或诱发细胞死亡。
在本发明构思的一个实施方案中，本发明的主题在于用于抑制Hec1的各种化合物、组合物和方法。更特定地讲，所考虑的化合物可包括根据式I的那些化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如下文描述。在本发明构思的一些实施方案中，化合物可具有根据式II和/或III的结构(其中相应的基团在下文更详细地描述)。
在本发明构思的其他实施方案中，所考虑的化合物可具有根据式IV、V和/或VI的结构。
在本发明构思的一些实施方案中，R1、R2和R3可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb和/或-NRaC(O)NHRb；其中Ra和Rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、羟基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起为杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。在本发明主题的其他实施方案中，R2、R3和R4可独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或ORa。在本发明构思的其他实施方案中，R5可为烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烯基、杂芳基烯基、苯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。所述芳基、杂芳基和/或吡啶基可分别为被取代的芳基、杂芳基和吡啶基。R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb各自可独立地任选被取代；另外，n可为0或1。
在本发明构思的其他实施方案中，X1和X2可独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb、-NRaC(O)NHRb或-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc，其中n、m、p和/或q独立地为4或更小。在这类实施方案中，A1、A2、A3和A4可独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2。类似地，Rc可为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb。在本发明主题的其他方面，Y可为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、S、SO或SO2。X1和X2各自可独立地任选被取代。
在本发明主题的一些实施方案中，在R1和R2为甲基且R3为氢的情况下，R5不可为噻唑基、N,N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基或二甲氧基苯基。在本发明主题的其他实施方案中，在R1、R2和R3为甲基的情况下，R5不可为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基、甲氧基苯基、二羟基苯基、羟基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基。在本发明构思的其他实施方案中，在R1和R2为甲基且R3为羟基或甲氧基的情况下，R5不可为苯基。
在本发明构思的其他实施方案中，噻唑环可被来自以下化合物的化合物取代：
。
在本发明构思的其他实施方案中，
可为以下各物中的一种或多种：
，
其中Rc和/或Rd可为Ra。
本发明构思的化合物可与离子组合以形成盐或作为游离碱。类似地，本发明构思的化合物例如可包括上述化合物的代谢物，其中R1为SRa且其中所述S为砜或亚砜的形式。
在本发明主题的一些方面，所考虑的化合物为Hec1的抑制剂，和/或可表征为破坏Hec1/Nek2相互作用。因此，在本文中提供的化合物可特定地适合用作破坏有丝***途径的治疗剂。本发明构思的另一实施方案为包含本发明构思的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物可配制成经口施用、注射和/或局部施用。所述药物组合物可含有以在将所述药物组合物施用到患者时有效调节和/或破坏所述患者中的Hec1/Nek1相互作用的浓度的本发明构思的化合物。所述药物组合物可任选包含影响微管形成和/或降解的药物。
因此，在本发明主题的另一方面，考虑破坏Nek2/Hec1相互作用的方法，其可包括使Nek2/Hec1复合物与以有效破坏Nek2/Hec1结合的量的本文中提出的一种或多种化合物接触的步骤。虽然通常考虑所有接触方式，但是在所述实施方案中，所述Hec1/Nek2复合物可能在哺乳动物体内形成，因此本发明构思的化合物可经口、局部或肠胃外施用。任选本发明构思的方法可包括共同施用影响微管形成和/或降解的药物。
本发明构思的另一实施方案为治疗哺乳动物的肿瘤疾病的方法，其包括施用有效破坏Hec1/Nec2结合和/或破坏Hec1/Nek2复合物的量的本发明构思的化合物的步骤。在所述实施方案中，本发明构思的化合物可经口、局部或肠胃外施用。任选本发明构思的方法可包括共同施用抗肿瘤药物。
本发明主题的又一实施方案为改变和/或改善本发明构思的化合物的药物动力学参数的方法，其包括形成所述化合物的甲苯磺酸盐的步骤。所述化合物可选自：
。
类似地，本发明主题的另一实施方案为包含载体和本发明构思的化合物的甲苯磺酸盐的药物组合物。
本发明主题的各种目标、特点、方面和优点将从优选实施方案的以下详述以及附图显而易见，在所述附图中相同的数字表示相同的部件。
附图简述
图1示出了证明使用根据本发明主题的例示性化合物破坏Hec1-Nek2相互作用的免疫沉淀研究的结果。
图2示出了证明在用根据本发明主题的例示性化合物治疗的癌症细胞中Nek2蛋白质减少的免疫印迹分析的结果。
图3示出了证明用根据本发明主题的例示性化合物治疗的癌症细胞历时各种时间引起的染色体错排的荧光显微镜检查研究的结果。
图4示出了证明在用根据本发明主题的例示性化合物治疗之后诱发通过细胞周期分析证实的在癌症细胞中的细胞凋亡的荧光活化细胞拣选(FACS)研究的结果。
图5示出了在用根据本发明主题的例示性化合物治疗之后细胞凋亡途径蛋白质的免疫印迹诱发癌症细胞中的细胞凋亡。
图6示出了证明在用根据本发明主题的例示性化合物治疗之后在癌症细胞中的细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白D1降解的免疫印迹研究的结果。
图7示出了肿瘤长出研究的结果。图7A和图7B示出了选择的化合物对MDA-MB-231乳癌异种移植物的影响。图7C示出了选择的化合物对BT474乳癌异种移植物的影响。图7D示出了选择的化合物对Huh7肝癌异种移植物的影响。图7E示出了用选择的化合物再治疗先前治疗过的晚期MDA-MB-231异种移植物的作用。在所有情况下，肿瘤生长都受到抑制。
图8示出了用根据本发明主题的例示性化合物治疗的细胞的渗透率研究的结果，证明在两个方向上的中等Caco-2渗透率，而没有指示显著的活性物流出。
图9示出了结合研究的结果，证明例示性化合物的hERG结合，其中IC50 > 10-100μM。
发明详述
所考虑的化合物
本发明人已经发现，可制备根据式I的某些化合物且所述化合物因为其基团妨碍Hec1而具有有利的性质。特定优选的化合物将包括根据式I的那些化合物：
。
在本发明构思的一些实施方案中，R1可为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；Ra和Rb独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、羟基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起为杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或ORa；且R5为烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烯基、杂芳基烯基、苯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb各自独立地任选被取代。在本发明构思的其他实施方案中，化合物包括化合物(I)，在R1和R2为甲基且R3为氢的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基或二甲氧基苯基；化合物(II)，在R1、R2和R3为甲基的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基、甲氧基苯基、二羟基苯基、羟基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基，和/或化合物(III)，在R1和R2为甲基且R3为羟基或甲氧基的情况下，R5不为苯基。
在本发明构思的一些实施方案中，R1可为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，使得Ra为烷基或任选被取代的芳基，R2、R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基，且R5为任选被取代的杂芳基。本发明构思的其他化合物为如下化合物，其中R1为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，其中Ra为烷基或任选被取代的芳基，其中R2和R3为C1-C6烷基且其中R5为任选被取代的(例如卤代的)吡啶基。在本发明主题的一些实施方案中，R1可为ORa，其中Ra为任选被取代的芳基，R2和R3为C1-C6烷基且R5为任选被取代的吡啶基。
因此且从不同观点考虑，本发明构思的化合物可具有根据式II的结构：
其中X1和X2可独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；供选地，X1和X2可独立地为-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；其中A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；且其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4；Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；n为0、1或2；且其中A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。本发明构思的实施方案可包括如下所示的化合物：
其中X1和X2各自独立地任选被取代，且其中Rc和Rd独立地为Ra。在所述化合物之中，还考虑Y可为O、S或SO2，和/或A可为任选被取代的吡啶基。最典型地，在所述化合物中的X1和X2将独立地为H、烷基和烷氧基，且n为0或1。关于剩余的基团，适用对于式I所提供的相同考虑事项。
本发明主题的更进一步的化合物可具有根据式III的结构：
其中X1和X2可独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb。供选地，X1和X2可独立地为-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；其中，A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa 、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；且其中m、p和q为0、1、2、3或4；Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；n为0、1或2；其中X1和X2各自独立地任选被取代；其中Rc和Rd独立地为Ra，且其中A和Het独立地为芳族且任选被取代的芳基或杂芳基。在其他合适的选择之中，本发明主题的化合物具有如上所述的结构，其中：
且其中：
。
关于剩余的基团，适用如对于式I所提到的相同考虑事项。根据式II的本发明构思的合适化合物可包括以下化合物，其中A为任选被取代的吡啶基和/或其中Y为O、S或SO2。
鉴于上述和进一步的实验数据(参见下文)，本发明构思的化合物可具有如下所示的结构：
。
本发明主题的又一方面包括如下文马上显示的化合物、它们的代谢物、前药和/或其盐：
。
在本发明构思的更进一步的方面，应该了解，如在下文对于式I*-III*所示，具有式I-III的化合物的中心噻唑环可用许多杂环和/或芳族环体系置换：
其中B如下文所示定义(关于剩余基团，适用如上文对于式I-III所提到的相同考虑事项)
。
本文使用的术语“烷基”是指烃基，其可为直链、环状或分支的。术语“烯基”是指具有至少一个双键的烷基。如果存在多于一个双键，则考虑所述双键可共轭或不共轭。本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键的烷基。考虑的炔基还可包含另一三键或双键，其可与第一三键共轭或可能不与第一三键共轭。本文使用的术语“烷氧基”是指O-烷基，其中所述“烷基”如上文所提供来定义。
本文使用的“环烷基”是指具有3-14个碳原子的非芳族一价单环或多环基团，其各自可为饱和或不饱和的，且可未被取代或被一个或多个如本文定义的合适取代基取代，且其可与一个或多个本身可未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎基、十氢萘基、降冰片基、环己基和环戊基。
本文使用的“杂环烷基”是指具有1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族一价单环或多环基团，且其可未被取代或被一个或多个如本文定义的合适取代基取代，且其可与一个或多个本身可未被取代或被一个或多个取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合。杂环烷基的实例包括氧杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃和吗啉基。
本文使用的“芳基”(Ar)是指通常包含5-18个碳环成员的芳族单环或多环基团，其可未被取代或被一个或多个如本文定义的合适取代基取代，且其可与一个或多个本身可未被取代或被一个或多个合适取代基取代的环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合。因此，术语“芳基”包括苄基(Bzl)。实例包括苯基、联苯基、1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基和菲基。
本文使用的“杂芳基”是指通常包含4-18个环成员、包含1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族单环或多环基团，其可未被取代或被一个或多个如下文定义的合适取代基取代，且其可与一个或多个本身可未被取代或被一个或多个合适取代基取代的环烷基、杂环烷基或芳基稠合。实例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、***基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、噻二唑基、噁二唑基、噁噻二唑基、噻***基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指典型地具有4-10个成环原子且含有一个或多个杂原子(典型地O、S或N)的芳族和非芳族杂环基团。非芳族杂环基包括在它们的环体系中仅具有4个原子的基团，但芳族杂环基在它们的环体系中典型地具有至少5个原子。非芳族杂环基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫杂氮杂环庚烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、thiolane、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环(3.i.0)己烷基(hexanyl)、3H-吲哚基和喹嗪基。
芳族杂环基的实例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。考虑的4-10元杂环可为C-连接的或N-连接的(在适当的情况下)。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。
如在本文中进一步使用，本文使用的术语“被取代的”是指用官能团置换或改性在分子中的原子(基团)或化学基团(例如，NH2或OH)以生成被取代的分子，且特别考虑的官能团包括亲核基团(例如，-NH2、-OH、SH、-NC等)、亲电基团(例如，C(O)OR、C(O)OH等)、极性基团(例如，-OH)、非极性基团(例如，芳基、烷基、烯基、炔基等)、离子基团(例如，-NH3 +)和卤素(例如，-F、-Cl)及其所有化学上合理的组合。例如，在所述分子为烷基的情况下，置换的基团为氢基，且所述官能团为羟基，H-原子被OH基团代替以形成被取代的烷基。在另一实施例中，在所述分子为氨基酸的情况下，改性的基团为氨基，且所述官能团为烷基，所述氨基被烷基化以形成N-取代的氨基酸。
例如，合适的取代基包括卤素(氯、碘、溴或氟)；C1-6烷基；C1-6-烯基；C1-6-炔基、羟基、C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸基；膦；羧基；羰基；氨羰基；硫羰基；磺酰基；磺胺；磺酰胺；酮；醛；酯；氧代(=O)；卤烷基(例如，三氟甲基)；碳环环烷基，其可为单环或稠合或非稠合的多环的(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可为单环或稠合或非稠合的多环的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯氨基、仲氨基或叔氨基)；硝基；硫醇；硫醚、O-低级烷基；O-芳基、芳基；芳基-低级烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3等。应该了解本文考虑的所有取代基都可进一步被一个或多个上文提到的取代基任选地取代。合适的取代基包括但不限于羟基、卤素、氧代基、烷基(且特别是低级烷基)、酰基、磺酰基、巯基、烷硫基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基。
此外，还应该了解，根据本发明主题的化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以不同的光学异构体存在，且在本文中特别考虑所考虑化合物的所有光学异构体。因此，在所考虑化合物表现出旋光活性和/或具有立体异构体的情况下，在本文中考虑所有光学活性和/或异构形式。类似地，在双键区分Z-形式与E-形式(或顺-与反-)的情况下，考虑两种异构体。此外，应注意到根据本发明主题的化合物还可为同位素标记的化合物。合适同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F或36Cl。本发明主题的某些同位素标记的化合物，例如结合了14C和/或3H的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定中。供选地，用非放射性同位素(例如，2H或13C)取代可提供由更大的新陈代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，且因此在一些情况下可优选。
所考虑的化合物可制备成药学上可接受的盐，其特别包括可在所考虑化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。例如，在所考虑化合物在本质上为碱性时，则应该注意到所述化合物可与各种无机和有机酸形成多种盐。合适的盐将提供药理学上可接受的阴离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(1,1’-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))阴离子。类似地，在所考虑的化合物在本质上为酸性的情况下，应该注意到所述化合物可与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐，且特别合适的阳离子包括碱金属或碱土金属离子(例如，钠和钾阳离子)。
在更进一步考虑的方面，本文提供的化合物可制备成前药，且考虑适合在本文中使用的所有已知方式和前药类型，只要所述前药将增加药物(或前药的代谢物)在靶器官、靶细胞和/或Hec1处的浓度即可。例如，在所考虑的化合物具有游离氨基、酰氨基、羟基、巯基或羧基的情况下，考虑可采用所述基团以共价或可释放地结合和/或偶合使药物转化成前药的基团。因此，前药特别是包括其中所考虑的化合物与合适部分形成酯、酰胺、双硫键或任何可***的键的那些前药。所述部分可帮助药物的器官或细胞特异性传送，且因此特定地包括受体配体及它们的类似物、抗体或抗体片段、单链抗体、肽、适体或其他高亲和性配体(Kd < 106M)。
例如，羧基可被衍生以形成酰胺或烷基酯，其可包括醚、胺和/或羧酸基团。游离羟基可使用半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基衍生，如由Fleisher等(Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19，115页)所列出。还考虑羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，也考虑羟基的碳酸酯前药和硫酸酯。还考虑使羟基衍生成(酰氧基)甲醚和(酰氧基)***，其中酰基可为烷基酯(任选被取代)或其中酰基为氨基酸酯(该类型的前药描述在R. P. Robinson等, J. Medicinal Chemistry (1996) 39: 10页中)。
在更进一步考虑的方面中，应该了解根据本发明主题的化合物也可以代谢物(前药或非前药形式)形式具有活性且本文考虑所有这些代谢物。例如，合适的代谢物包括羟基化形式、氧化形式、葡糖醛酸化形式、硫酸酯化形式等。此外，还应该注意到所述代谢物可具有比最初施用形式更高的活性。
考虑的组合物和制剂
基于所述化合物作为Hec1调控剂的活性，本发明人考虑可采用本发明主题的化合物和组合物来预防和/或治疗哺乳动物中与Hec1功能障碍和/或过度表达相关的各种疾病和实际上对于所考虑化合物的施用有积极响应的所有疾病。本文使用的术语“Hec1的功能障碍”是指Hec1的任何异常，特别是当其涉及与Nek2功能和纺锤体检查点信号的相关性时。所述异常可归因于突变(例如，对结合配偶体的亲和性增加或降低)、暂时性或永久性过度表达(例如，由不当或突变的启动子活化)、激活剂的不可逆或密切结合、非生理学分子的不当激活等中的一项或多项。因此，特别考虑的疾病包括肿瘤疾病，且特别是癌性肿瘤疾病(例如，乳癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、头部癌症、颈部癌症、食道癌、***癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、妇科癌症或甲状腺癌)。非癌性肿瘤疾病包括皮肤的良性增生(例如，牛皮癣)或***的良性增生(例如，良性***肥大(BPH))。
因此，本发明人还考虑包含本文提供的化合物的许多药物组合物，且通常考虑根据本发明主题的化合物可配制成具有治疗有效量的所考虑化合物(或其药学上可接受的盐、水合物和/或前药)和药学上可接受的载体的药物组合物。
可使用许多已知方案来确立本文提供的化合物的活性、毒性及其他药理学和药效学参数。类似地，细胞毒性可经由在各种细胞系中的MTS测定来确立，而Hec1-Nek2相互作用的破环可经由共免疫沉淀或酵母菌两混杂体系监测。细胞周期分析可通过监测各期群体(例如，亚G1、G0/G1、S等)来进行，且中期染色体错排定量可使用本领域公知的免疫荧光法进行。体内活性可使用各种动物模型且特别是异种移植模型来确立。例示性结果提供在附表和数据中。因此，本发明人考虑包含药学上可接受的载体和本文所考虑的化合物的药物组合物，其中所述化合物以在将所述组合物施用到患者时有效破坏患者的Hec1/Nek2结合的浓度存在。本发明人还发现根据本发明主题的许多化合物可在经口施用后生物利用且可在经口施用或静脉内(i.v.)施用之后在持续的时间内在血清中检测到(参见下文)。
所考虑的化合物可用一种或多种无毒的药学上可接受的载体配制，优选配制成固态或液态形式用于经口施用，或配制用于肠胃外注射。因此，应该了解根据本发明主题的药物组合物可使用包括经口、经眼、经直肠、肠胃外、腹腔内、***内或经局部的各种路径施用到人类及其他动物。
例如，适合注射的药物组合物优选包含药学上可接受的无菌水性或非水溶液、分散液、乳液或悬浮液以及用于在使用前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适混合物、油和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)。所考虑的组合物还可含有各种非活性成分，包括防腐剂、湿润剂、乳化剂和/或分散剂。无菌性可通过包含抗菌和/或防真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯酚山梨酸、氯丁醇等)来确保。在适当的情况下，可包含渗透活性剂(例如，糖、氯化钠等)。
供选地，所考虑的组合物可配制成用于经口施用的固态剂型，且因此可为胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在优选的固态剂型中，将所考虑的化合物与以下各物中的至少一种混合：药学上可接受的赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)、填料或增量剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸)、粘合剂(例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖等)、保湿剂(例如，甘油)、崩解剂(例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠)、溶解迟延剂(例如，链烷烃)、吸收加速剂(例如，季铵化合物)、湿润剂(例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)和吸收剂(例如，高岭土或斑脱土)和润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)。
类似类型的固态组合物也可用作使用在诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬明胶填充胶囊中作为填料。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固态剂型可用诸如肠溶衣及在药物配制领域中公知的其他涂层的涂层或壳来制备。所考虑的组合物还可配制成仅或优选在肠道的某一部分、任选以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合型物质和蜡。所考虑的化合物还可以微囊形式，如果合适的话，具有上述赋形剂中的一种或多种。
用于经口施用的液态剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了所述活性化合物以外，液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如，水或其他溶剂、增溶剂)、乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺)、油(且特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，所述口腔组合物还可包含助剂，诸如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本发明主题的化合物还可以脂质体形式施用，其可为单层、少层或多层的。所考虑的以脂质体形式的组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。用于脂质体形成的优选脂质包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。在本领域中已知形成脂质体的方法(参见，例如，Prescott编，Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33页及以下)。
可改变在根据本发明主题的药物组合物中所考虑化合物的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和施用模式实现所要治疗应答的预期化合物的量。因此，所选择的剂量水平将取决于各种因素，包括特定化合物的活性、施用路径、所治疗病状的严重性和所治疗患者的病状和先前病史。然而，以低于实现所要治疗作用所需要的水平开始给予化合物并逐渐增加剂量直至实现所要作用完全在本领域的技术之内。考虑在患者内的具体浓度范围可具有在低于和高于所述具体范围的浓度下没有发现的理想作用。在本发明构思的一些实施方案中，因此，可监测在源自患者的样品中本发明构思的一种或多种化合物的浓度以维持所述一种或多种化合物的浓度在所要范围内。类似地，考虑可利用患者的遗传特征以提供关于本发明构思的化合物的有效性和合适剂量的指导。通常，可将每公斤体重每日约0.01mg-约500mg、更优选约0.5mg-约50mg的所考虑化合物的剂量水平经口施用到哺乳动物患者。如果需要，则为了施用可将有效日剂量分成多剂量，例如每日2-4单剂量。因此，所考虑的制剂特别包括适合经口施用、肠胃外施用、作为乳膏或作为滴眼剂或其他液态局部制剂施用的那些制剂。
意外地发现Hec1抑制剂与所选择的化学治疗抑制剂表现出协同作用。在其他化学治疗抑制剂之中，包括紫杉醇、长春新碱和长春花碱的化合物表现出协同作用。还可预计Hec1抑制剂对于微管蛋白形成或聚合抑制剂以及pre微管蛋白抑制剂具有协同作用。因此，合适的化学治疗抑制剂可包括影响微管形成或降解的一种或多种药物。因此，认为影响细胞***的任何药物和/或任何抗代谢物可与本文考虑的Hec1抑制剂组合使用。
应该更进一步了解所考虑的药物组合物还可包含其他药学活性化合物，且特别考虑的另外药学活性化合物包括抗瘤剂，其可作用于DNA复制、细胞周期、细胞代谢、血管生成或诱发细胞凋亡。进一步合适的活性剂包括免疫活性剂(例如，消炎剂、免疫抑制剂、类固醇、干扰素(α、β或γ)及其片段和选择性地增加或抑制Th1和/或Th2细胞因子表达的那些分子)。其他合适的活性剂包括抗菌和抗病毒剂、刺激或改进新陈代谢的药物、神经病学活性药物和/或镇痛药物。当然，应该认识到其他药学活性化合物可包含在相同的药物组合物中，或可单独施用，且本领域普通技术人员将容易地确定这些其他药学活性化合物的合适共同施用的日程和路径。
实施例
Hec1抑制剂的例示性合成：
所考虑的化合物可通过许多合成路径制备且提供以下路径以仅给出例示性指导。虽然以下方案可用于制备本文提供的大部分化合物，但其他化合物可能需要对技术人员将显而易见的通用方案进行少许改进。
例示性路径I
上述方案示出了合成4-芳基-2-氨基噻唑E的方法。使包括被取代的苯、吡啶或其他杂环化合物(5-、6-或7-元)的结构A的芳族化合物与乙酰氯在存在AlCl3的情况下反应以提供乙酰化芳烃B。乙酰化芳烃的溴化给出α-Br-乙酰化芳烃C，允许其与硫脲反应以产生在C-4位具有芳基取代基的氨基噻唑D。使氨基噻唑与不同的酸反应以得到最终4-芳基-2-酰氨基噻唑E。
合成A
化合物A可在有或没有催化剂和/或配体和/或碱的情况下由上述两种反应物来制备。所述催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、CuI、Cu、CuBr、CuBr2、Cu2O及其他过渡金属。配体包括PPh3、X-Phos及其他膦配体。碱包括Et3N、Me3N、DIPEA、K2CO3、Na2CO3、DMAP、K3PO4等。化合物A还可通过如在以下方案中所示逆转在反应物(substrate)中的取代基Y和Z来制备。
A的乙酰化.
A的乙酰化可如上述方案中所示通过使用不同试剂来实现。
B的溴化。
所述溴化剂包括在包括醚、THF、卤代烃、酯等各种溶剂中的Br2、HBr、NBS、TBABr3、CuBr2等。
氨基噻唑的酰胺化。
偶合剂包括CDI、EDC、CDC等。
X = Cl或Br；碱 = Et3N、Me3N、DIPEA、K2CO3、Na2CO3、DMAP等。
例示性路径II
或
或
或
。
例示性路径III
上述方案示出了合成4-芳基-2-氨基噻唑E的方法。使包括被取代的苯、吡啶或其他杂环化合物(5-、6-或7-元)的结构A的芳族化合物与乙酰氯在存在AlCl3的情况下反应以提供乙酰化芳烃B。B的溴化给出α-Br-乙酰化芳烃C，使其与硫脲反应以产生在C-4位具有芳基取代基的氨基噻唑D。随后使这样制备的氨基噻唑与不同的酸反应以得到最终4-芳基-2-酰氨基噻唑E。
Ar1的乙酰化：
。
Ar1的乙酰化可如上述方案中所示通过使用不同试剂来实现。
乙酰基Ar1的溴化：
合适的溴化剂包括在包括醚、THF、卤代烃、酯等各种溶剂中的Br2、HBr、NBS、TBABr3、CuBr2等。
氨基噻唑的酰胺化：
。
合适的偶合剂包括CDI、EDC、CDC等。
X典型地为Cl或Br；碱典型地为Et3N、Me3N、DIPEA、K2CO3、Na2CO3、DMAP等。供选地，4-芳基-2-酰氨基噻唑可如下制备：
。
供选地，偶合也可如下进行：
。
向4-芳基噻唑-2-胺(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(3.0当量)或DMAP(3.0当量)，接着加入芳氧基氯(1.5当量)或芳氧基氯盐酸盐(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤，且在真空下过滤以得到相应的4-芳基-2-酰氨基噻唑。
在合成4-芳基-2-酰氨基噻唑的供选程序中，向芳基羧酸(1.5当量)在二氯甲烷中的悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(CDI，3.0当量)。在室温下搅拌2.0小时之后，向该溶液中加入4-芳基噻唑-2-胺(q.O当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩并将残留物再溶解于二氯甲烷中。将该溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到相应的4-芳基-2-酰氨基噻唑。对于合成的具体实例，参见下文。
例示性化合物和相关中间体的合成
N-{4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(1)
1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(1-2). 将N-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(1-1，6.92g，24.4mmol)在20.0ml乙醇和10.2ml浓盐酸中的溶液在回流下加热1.5小时。将该溶液浓缩且加入乙酸乙酯(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(100ml)。将有机层收集，经无水MgSO4(固体)干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色固体的1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(1-2，5.04g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
2-溴-1-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1-3). 将1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(1-2，2.80g，11.6mmol)、碘甲烷(8.21g，57.8mmol)和碳酸钾(4.80g，34.7mmol)在11.6ml丙酮中的混合物在40℃下搅拌2.0小时。将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中20% EtOAc)纯化以得到作为褐色油的2-溴-1-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1-3，0.60g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.35 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.29 (s, 6 H)。
4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1-4)。将2-溴-1-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1-3，0.900g，3.33mmol)和硫脲(0.250g，3.33mmol)在95% EtOH(4.8ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(30ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤且通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为褐色固体的4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1-4，0.50g)，产率61%。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 4.90 (bs, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.15 (s, 6 H)。
N-{4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(1). 向4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1-4，0.50g，2.0mmol)在CH2Cl2(5.1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.61g，6.1mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.54g，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物真空下过滤并干燥以得到作为黄固体的N-{4-(4-(二甲氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(1，0.55g)，产率77%。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 352.6 (M + H)+。
N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(2)
N-{4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-2). 向4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(2-1，500mg，1.5mmol)在乙酸酐(2.0ml)中的溶液中加入乙酸钠(125.7mg，1.5mmol)。将反应物在室温下搅拌1.0小时。向溶液中加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥，且在减压下浓缩以得到作为黄色油的N-{4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-2，465mg)，产率82%：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 5 H), 6.64 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 368.9 (M + H)+。
N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-3). 向N-{4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-2，465mg，1.3mmol)在乙酸(10.2ml)中的溶液中逐滴加入溴(0.060ml，1.3mmol)。将反应物在室温下搅拌4.0小时。向溶液中加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥，且在减压下浓缩以得到作为白色固体的N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-3，547mg)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(2-4). 将含有N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}乙酰胺(2-3，465mg，1.3mmol)和6N盐酸(6.0ml)的甲醇溶液(10.0ml)在回流下加热4.0小时。向该溶液中加入10%NaOH水溶液，且收集所得固体以得到作为白色固体的5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(2-4，325mg)，产率55%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 6.97-7.04 (m, 4 H), 6.65 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 405.3, 407.2 (M + H)+。
N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(2). 向5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(2-4, 325mg, 0.70mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.50ml，1.7mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(302.5mg，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的N-{5-溴-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(2，345mg)，产率99%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.3 (s, 1 H), 8.82 (m, 2 H), 7.98 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 509.6, 511.1 (M + H)+。
N-{4-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(3)
1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-2). 将1-(2-氯-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(3-1，0.720g，2.44mmol)、4-甲氧基苯硫醇(0.45ml，3.7mmol)、氧化铜(I)(17.0mg，0.12mmol)和氢氧化钾(0.34g，6.1mmol)在DMF(2.2ml)和H2O (0.5ml)中的混合物在回流下加热20小时。将该混合物用H2O猝灭且用乙酸乙酯萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以提供作为黄色油的1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-2，0.10g，0.33mmol)，产率13%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-3). 向1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-2，0.10g，0.33mmol)在乙腈(6.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (0.16g，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-3，0.127g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(3-4). 将2-溴-1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)乙酮(3-3，0.127g)和硫脲(30mg，0.33mmol)在95% EtOH(3.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液在减压下浓缩并将残留物再溶解于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的4-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(3-4，70mg，0.19mmol)，产率58%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 1.45 Hz,1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H); ESI-MS m/z 363.1 (M + H)+。
N-{4-(2-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-6-甲基苯基)-噻唑-2-基}异烟酰胺(3). 化合物3由3-4 (70mg，0.19mmol)与DMAP (46mg，0.38mmol)和异烟酰氯盐酸盐(44mg，0.25mmol)的反应合成。该反应提供化合物3 (42mg，89.9mmol)，产率47%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H),7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 466.1 (M-H)-。
N-{4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(4)
1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-3). 将1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，1.00g，10.9mmol)、氯甲基环丙烷(4-1，1.22g，7.4mmol)和粉末碳酸钾(1.54g，11.1mmol)在DMF(10.0ml)中的有力搅拌混合物在80℃下在N2下加热16小时。使该混合物冷却且经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩且将残留物用EtOAc萃取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤且经Na2SO4干燥。将该溶液在减压下浓缩以提供作为灰白色固体的1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-3，1.61g)，产率99%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)。
2-溴-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-4). 向1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-3，1.60g，7.3mmol)在乙腈(20.0ml)中的溶液中加入TBABr3(3.66g，7.4mmol)。将反应物在室温下搅拌80分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-4，2.08g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.64 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)。
4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4-5). 将2-溴-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-4，2.06g，7.0mmol)和硫脲(0.61g，8.0mmol)在95% EtOH (30.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50.0ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4-5，1.18g)，产率61%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.19 (s, 1 H), 0.55 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H)。
N-{4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(4). 向4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4-5，0.410g，1.51mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.470g，2.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在甲苯中重结晶以得到作为淡黄色固体的N-{4-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(4，0.41g)，产率72%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 380.3 (M + H)+。
N-{4-(4-(6-羟基吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(5)
2-溴-1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5-1). 向1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，1.60g，10.0mmol)在乙腈(30.0ml)中的溶液中加入TBABr3(4.82g，10.0mmol)。将反应物在室温下搅拌90分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5-1，2.34g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯酚(5-2). 将2-溴-1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5-1，2.43g，10.0mmol)和硫脲(1.37g，18.0mmol)在95% EtOH (30ml)中的混合物在回流下加热120分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且用在己烷中的50% EtOAc的溶液洗涤。将固体在真空下干燥以得到作为浅黄色固体的4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯酚(5-2, 1.74g)，产率79%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 2 H), 6.17(s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 1.71 (s, 6 H)。
N-(4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(5-3). 向异烟酸盐酸盐(1.48g，10.0mmol，1.2当量)在DMF中的悬浮液中加入EDC (3.90g，2.0当量)、HOBt (2.7g，2.0当量)和NEt3(3.03g，3.0当量)。在室温下搅拌1.0小时之后，向溶液中加入4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯酚(5-2，2.2g，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩并将残留物再溶解于EtOAc中。将该溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到褐色固体。将褐色固体用在己烷中的50% EtOAc洗涤以得到作为白色固体的5-3 (2.08g)，产率64%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1 H), 8.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 2.01 (s, 6 H)。
N-{4-(4-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基-苯基)-噻唑-2-基}异烟酰胺(5). 向N-(4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-噻唑-2-基)异烟酰胺(5-3，325mg，1.0mmol)在DMF (15ml)中的溶液中加入碳酸铯(650mg，2.0mmol，2.0当量)和Cu (19.5mg，0.30mmol，0.30当量)。将混合物在80-90℃下搅拌60分钟。将5-溴-2-羟基吡啶(261mg，1.5mmol)加到该溶液中且将反应混合物在100℃下再搅拌24小时。将该溶液用水(40ml)猝灭且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。该残留物通过柱色谱法(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯 = 3/1-1/3)纯化以得到5 (0.75g)，产率18%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 4.76 Hz, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 2.04 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 417.2 (M-H)-。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(6)
1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-1). 将1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，2.15g，13.1mmol)、2-氯嘧啶(1.00g，8.73mmol)、铜(55.0mg，0.87mmol)和碳酸钾(3.62g，26.2mmol)在17.5ml DMF中的混合物在100℃下搅拌3.0小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的50% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为白色固体的1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-1，1.16g)，产率55%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-2). 向1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-1，1.16g，4.79mmol)在乙腈(9.6ml)中的溶液中加入TBABr3 (2.31g，4.79mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-2，1.8g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(6-3). 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)乙酮(6-2，1.54g，4.79mmol)和硫脲(0.370g，4.86mmol)在95% EtOH (6.9ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50.0ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为褐色固体的4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(6-3，0.23g)，产率9.1%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.99 (bs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 2.11 (s, 6 H)。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(6). 向4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(6-3，0.23g，0.77mmol)在THF (3.9ml)中的溶液中加入三乙胺(0.23g，2.30mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.27g，1.52mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。将所得沉淀物在MeOH中重结晶以得到作为黄色固体的N-{4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(6，0.12g)，产率38%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(7)
1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-1). 将1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，4.66g，28.4mmol)、2-氯吡嗪(2.50g，21.8mmol)、铜(277mg，4.36mmol)和碳酸钾(9.05g，65.5mmol)在43.7ml DMF中的混合物在100℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥，在减压下浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的50% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为褐色油的1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-1，4.65g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.43 (bs, 1 H), 8.29 (bs, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 6.83 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-2). 向1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-1，4.65g，19.2mmol)在乙腈(38.4ml)中的溶液中加入TBABr3 (9.26g，19.2mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-2，7.6g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(7-3). 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)乙酮(7-2，6.16g，19.2mmol)和硫脲(1.46g，19.2mmol)在95% EtOH (27.4ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50.0ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为褐色固体的4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(7-3，3.07g)，产率54%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H)。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(7). 向4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-胺(7-3，0.500g，1.68mmol)在THF (8.4ml)中的溶液中加入三乙胺(0.510g，5.03mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.750g，4.21mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩且加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。将所得沉淀物在甲苯中重结晶以得到作为黄色固体的N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(0.17g)，产率25%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403.8 (M + H)+。
N-{4-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(8)
1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-2). 将2-氯-5-甲氧基嘧啶(8-1，5.13g，35.6mmol)和1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，6.10g，37.2mmol)悬浮在DMF (80.0ml)中且加入铜粉(0.78g，7.8mmol)和碳酸钾(15.31g，0.11 mol)。将反应物在120℃下加热16小时。将反应物冷却到室温且用EtOAc (90ml)稀释。将有机相用15% NaOH和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上(在己烷中的40% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为淡黄色固体的1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-2，2.33g)，产率24%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H)。
2-溴-1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-3). 向1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-2，0.34g，1.2mmol)在乙腈(4.0ml)中的溶液中加入TBABr3(0.65g，1.3mmol)。将反应物在室温下搅拌80分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-3，0.51g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(8-4). 将2-溴-1-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(8-3，0.51g，1.5mmol)和硫脲(0.13g，1.6mmol)在95% EtOH (10.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(10ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(8-4，0.41g)，产率86%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 8.41 (s, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H)。
N-(4-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(8). 向4-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(8-4，0.41g，1.23mmol)在CH2Cl2(6.0ml)中的溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.35g，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。将所得沉淀物过滤且在甲苯中重结晶以得到作为淡黄色固体的N-(4-{4-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(8，0.37g)，产率72%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.42 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 0.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 433.8 (M + H)+。
N-{4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(9)
N-{4-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(9). 向N-(4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(5-3，1.92g，5.91mmol)在DMF (15ml)中的溶液中加入碳酸铯(2.41g，7.39mmol)和Cu (116mg，1.78mmol，0.30当量)。将混合物在80-90℃下搅拌60分钟。将5-溴-2-甲氧基-吡啶(9-1，1.67g，8.87mmol)加到该溶液中且将反应混合物在100℃下再搅拌24小时。将该溶液用水(40ml)猝灭且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。该残留物通过柱色谱法(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯 = 3/1-1/3)纯化以得到5 (0.97g)，产率38%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 433.2 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(10)
1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-2). 将氯化铝(4.50g，33.9mmol)和乙酰氯(2.40ml，33.9mmol)在CH2Cl2(20.0ml)中的混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入在CH2Cl2 (10.0ml)中的1,3-二氯-5-甲氧基苯(10-1，2.00g，11.3mmol)，且将所得溶液在室温下再搅拌2.0小时。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-2，1.0g，4.6mmol)，产率40%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-3). 向1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-2，1.0g，4.6mmol)在乙腈(30.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (2.2g，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-3，1.3g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(10-4). 将2-溴-1-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(10-3，1.3g)和硫脲(0.42g，5.5mmol)在95% EtOH(15.0ml)中的溶液在回流下加热60分钟。将该溶液在减压下浓缩并将残留物再溶解于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(10-4，0.60g，2.2mmol)，产率47%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.88 (brs, 2 H), 3.77 (s, 3 H); ESI-MS m/z 275.1 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(10). 向4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(10-5，0.10g，0.36mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液中加入DMAP (88mg，0.72mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(83mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。收集所得沉淀物且将其在甲苯中重结晶以得到作为白色固体的N-(4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(50mg, 0.13mmol)，产率37%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 381.4 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(11)
吡嗪-2-硫醇(11-2). 将2-氯吡嗪(11-1，2.00g，17.5mmol)和硫脲(1.30g，17.5mmol)在95% EtOH(20ml)中的混合物在回流下加热16小时。将该溶液浓缩，加入10%NaOH水溶液 (20ml)且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色固体的吡嗪-2-硫醇(11-2，1.96g)，产率100%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); ESI-MS: m/z 113.2 (M + H)+。
1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-3). 将1-(4-碘-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，3.20g，11.7mmol)、吡嗪-2-硫醇(11-1，1.96g，17.5mmol)、氧化铜(I)(83.5mg，0.6mmol)和氢氧化钾(1.64g，29.2mmol)在DMF (9.6ml)和H2O (2.4ml)中的混合物在回流下加热24小时。将混合物用H2O (10ml)猝灭且用***(2×50ml)萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供出作为黄色油的1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-3，755.2mg)，产率25%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 259.3 (M + H)+。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-4). 向1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-3，4.50g，17.4mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中加入TBABr3 (8.3g，17.4mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-4，4.0g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-胺(11-5). 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)乙酮(11-4，4.00g，11.9mmol)和硫脲(902.9mg，11.9mmol)在95% EtOH (15ml)中的混合物在回流下加热16小时。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(10.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-胺(11-5，1.56g)，产率42%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(11). 向4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-胺(11-5，500mg，1.6mmol)在CH2Cl2 (10.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.7ml，4.0mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(707.7mg，4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(11，392.5mg)，产率59%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+。
N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(12)
4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(12-2). 向2-甲氧基乙醇(12-1，5.00g，65.7mmol)在CH2Cl2 (50.0ml)中的溶液中加入三乙胺(18.3ml，131.4mmol)，接着加入4-甲基苯-1-磺酰氯(16.3mg，85.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向溶液中加入饱和Na2CO3水溶液 (50.0ml)且将其用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色固体的4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(12-2，10.46g)，产率69%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.15-4.16 (m, 2 H), 3.57-3.59 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 230.8 (M + H)+。
4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(12-3). 向60%氢化钠(436mg，18.2mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液中逐滴加入在DMF (10.0ml)中的氢醌(1.0g，18.2mmol)。向该溶液中逐滴加入4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(12-2，2.10g，21.8mmol)。将反应物在65℃下搅拌16小时。将溶液冷却到室温，注入冰冷的H2O中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚 (12-3，1.0g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-4). 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(12-3，914mg，5.00mmol)、K3PO4 (2.10g，10.0mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(12-3，1.0g，6.0mmol)在甲苯(2.0ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(63.8mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2 (47.3mg，0.10mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热16小时。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-4，797.5mg)，产率51%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 6.96-6.97 (m, 4 H), 6.57 (s, 2 H), 4.11-4.13 (m, 2 H), 3.75-3.77 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315.2 (M + H)+。
2-溴-1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-5). 向1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-4，797.5mg，2.5mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中加入TBABr3 (1.22g，2.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-5，835.6mg)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(12-6). 将2-溴-1-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(12-5，835.6mg，2.1mmol)和硫脲(161.7mg，2.1mmol)在95% EtOH (5.0ml)中的混合物在回流下加热2.0小时。将该溶液浓缩且加入水(10ml)和饱和Na2CO3水溶液(10.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。收集固体且将其在真空下干燥以得到4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(12-6，322.2mg)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(12). 向4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(12-6，322.3mg，0.90mmol)在CH2Cl2 (10.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.40ml，2.6mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(387.2mg，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(12，230mg)，产率56%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (brs, 1 H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.96-7.00 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 4.01-4.07 (m, 2 H), 3.63-3.64 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 476.4 (M + H)+。
N-(4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(13)
1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-2)和1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(13-3). 将氯化铝(2.50g，18.7mmol)和乙酰氯(1.30ml，18.7mmol)在CH2Cl2(10.0ml)中的混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入在CH2Cl2 (5.0ml)中的1-氯-3-氟-5-甲氧基苯(13-1，1.00g，6.23mmol)。将该溶液在室温下再搅拌2.0小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化，且将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到1.2g (5.9mmol)总重量(95%产率)的作为黄色油的1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-2)和1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(13-3)的混合物。
2-溴-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-4). 向1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-2，0.60g，3.0mmol)在乙腈(15.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (1.4g，3.0mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-4，0.80g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(13-5). 将2-溴-1-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(13-4，0.80g)和硫脲(0.27g，3.6mmol)在95% EtOH (8.0ml)中的溶液在回流下加热60分钟。将该溶液在减压下浓缩并将残留物再溶解于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(13-5，0.30g，1.2mmol)，产率39%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H)。
N-(4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(13). 向4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(0.10g，0.39mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液中加入DMAP (95mg，0.78mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(90mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。收集所得沉淀物且将其在甲苯中重结晶以得到作为白色固体的N-(4-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(13，60mg，0.17mmol)，产率42%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 364.2(M + H)+。
N-(4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(14)
2-溴-1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(14-1). 向1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(13-3，0.60g，3.0mmol)在乙腈(15.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (1.4g，3.0mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(14-1，0.84g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(14-2). 将2-溴-1-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(14-1，0.84g)和硫脲(0.27g，3.6mmol)在95% EtOH (8.0ml)中的溶液在回流下加热60分钟。将该溶液在减压下浓缩并将残留物再溶解于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(14-2，0.22g，0.85mmol)，产率28%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.81 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H)。
N-(4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基-苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(14). 向4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)噻唑-2-基胺(14-2，0.10g，0.39mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液中加入DMAP (95mg，0.78mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(90mg，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。收集所得沉淀物且将其在甲苯中重结晶以得到作为白色固体的N-(4-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)-噻唑-2-基)异烟酰胺(14，55mg，0.15mmol)，产率39%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 364.2(M + H)+。
N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(15)
1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-1). 将1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，3.50g，21.3mmol)、2-溴-5-甲氧基吡嗪(6.04g，32.0mmol)、铜(271mg，4.26mmol)和碳酸钾(8.84g，64.0mmol)在35.5ml DMF中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥，在减压下浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的20% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色油的1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-1，2.90g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-2). 向1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-1，2.10g，7.71mmol)在乙腈(15.4ml)中的溶液中加入TBABr3(3.72g，7.71mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-2，3.1g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(15-3). 将2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(15-2，2.70g，7.69mmol)和硫脲(0.59g，7.69mmol)在95% EtOH (11.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。所得沉淀物通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 2:1作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色油的4-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(15-3，0.40g)，产率16%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.91 (s , 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.19 (bs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(15). 向4-{4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(15-3，0.40g，1.22mmol)在THF(6.1ml)中的溶液中加入三乙胺(0.370ml，3.65mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.430g，2.42mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。所得沉淀物通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 5:1作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色固体的N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(15，0.12g)，产率23%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.81 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.4 (M + H)+。
N-{4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(16)
1-溴-4-异丙氧基苯(16-3). 向4-溴苯酚(16-2，7.02g，39.4mmol)和碳酸钾(12.6g，90.9mmol)在DMSO (20.0ml)中的混合物中加入2-碘丙烷(16-1，5.2ml，49.0mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。将溶液冷却到室温且加入水(200ml)。将反应物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 1:100作为洗脱剂)纯化以得到作为无色油的1-溴-4-异丙氧基苯(6.66g)，产率79%：1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.31 (m, 3 H)。
1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-4). 将1-溴-4-异丙氧基苯(16-3，3.02g，14.0mmol)、1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，3.54g，21.6mmol)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.50g，3.5mmol)、碘化亚铜(0.34g，1.8mmol)和碳酸铯(9.08g，27.9mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在90℃下加热48小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，在减压下浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 1:20作为洗脱剂)纯化以得到作为白色固体的1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-4，2.07g)，产率79%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.94 (m, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.34 (s, 6 H), 1.26 (m, 3 H), 0.87 (m, 3 H)。
2-溴-1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-5). 向1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-4，2.00g，6.7mmol)在乙腈(20.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (3.40g，6.9mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，加入水且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-5，2.57g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(16-6). 将2-溴-1-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(16-5，2.57g，6.8mmol)和硫脲(0.60g，7.8mmol)在95% EtOH (30.0ml)中的混合物在回流下加热4.0小时。将该溶液浓缩且加入水(10ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(16-6，1.48g)，产率61%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 6.94 (m, 6 H), 6.62 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.26 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)。
N-{4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(16). 向4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(16-6，0.25g，0.72mmol)在CH2Cl2 (5.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.5ml，3.59mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.35g，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。将所得沉淀物过滤且在甲苯中重结晶以得到作为淡黄色固体的N-{4-(4-(4-异丙氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(16，0.26g)，产率79%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.05 (s, 6 H), 1.27 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 460.1 (M + H)+。
N-(4-{4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(17)
5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(17-2). 在室温下向钠(591mg，24.6mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入5-溴-2-硝基吡啶(17-1，5.00g，24.6mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌2.5小时。将溶液浓缩且将残留物用CH2Cl2和H2O稀释。将有机层干燥且在减压下蒸发以得到5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(17-2，4.9g)，产率86%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.41 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 232.0 (M + H)+。
N-(4-{4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(17). 向N-(4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-噻唑-2-基)异烟酰胺(5-3，0.98g，3.0mmol)在DMF (10ml)中的溶液中加入碳酸铯(1.95g，6.0mmol，2.0当量)和Cu (58.5mg，0.90mmol，0.3当量)。将混合物在100-110℃下搅拌1.0小时且加入5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(17-2，1.04g，4.5mmol)。将溶液在130℃下加热24小时。向该反应混合物中加入水(40ml)且用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发，且残留物通过柱色谱法(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯= 3/1-1/3)纯化以得到17 (0.94g)，产率66%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 3.75 (t, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.99 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 477.2 (M + H)+。
N-(4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(18)
1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-2). 将2-溴-5-甲氧基吡啶(18-1，1.03g，5.46mmol)、1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，0.80g，4.89mmol)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.28g，1.95mmol)、碘化亚铜(0.24g，1.24mmol)和碳酸铯(3.57g，10.96mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在120℃下加热4.0小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，且经无水MgSO4干燥且浓缩以得到作为黄色油的1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-2, 1.42g)，产率96%，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-3). 向1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-2，1.42g，5.23mmol)在乙腈(20.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (2.70g，5.49mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，加入水且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-3，1.89g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(18-4). 将2-溴-1-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(18-3，1.89g，5.40mmol)和硫脲(0.47g，6.18mmol)在95% EtOH (20.0ml)中的混合物在回流下加热2.0小时。将该溶液浓缩且加入水(10ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(18-4，0.10g)，产率5.7%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H)。
N-(4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(18). 向4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(18-4，0.10g，0.31mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液加入三乙胺(0.50ml，3.6mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.15g，0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。将所得沉淀物过滤且在甲苯中重结晶以得到作为淡黄色固体的N-(4-{4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(18，0.070g)，产率52%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (dt, J = 3.1, 1.5 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 5.7, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.0 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}-2-氟异烟酰胺(19)
N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}-2-氟异烟酰胺(19). 向4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-胺(11-5，200mg，0.60mmol)在CH2Cl2 (2.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.20ml，1.9mmol)，接着加入2-氟异烟酸(107.7mg，1.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(243.9mg，1.27mmol)和羟基苯并***(172.0mg，1.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的N-{4-(2,6-二甲基-4-(吡嗪-2-基硫基)苯基)噻唑-2-基}-2-氟异烟酰胺(19，68.4mg)，产率25%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47-8.50 (m, 2 H), 8.36-8.41 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 438.1 (M + H)+。
2-氟-N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(20)
氟-N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(20). 向4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(12-6，180mg，0.5mmol)在CH2Cl2 (2.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.20ml，1.5mmol)，接着加入2-氟异烟酸(82.3mg，0.70mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(186.3mg，1.0mmol)和羟基苯并***(131.4mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入热水。将所得沉淀物过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的氟-N-(4-{4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(20，186.3mg)，产率35%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.97-7.02 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 3.65-3.67 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.05 (m, 6 H). ESI-MS: m/z 494.1 (M + H)+。
N-(4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(21)
1-溴-4-(3-甲氧基丙氧基)苯(21-2). 向4-溴苯酚(16-2，1.01g，5.72mmol)、碘化钠(1.02g，6.83mmol)和碳酸钾(1.88g，13.6mmol)在乙腈(10.0ml)中的混合物中加入1-氯-2-甲氧基乙烷(21-1，0.89g，8.0mmol)。将混合物加热到60℃历时48小时。将反应混合物冷却到室温且加入水(200ml)。将溶液用EtOAc萃取，经MgSO4干燥且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 1:20作为洗脱剂)纯化以得到作为无色油的1-溴-4-异丙氧基苯(21-2, 0.95g)，产率68%：1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (dt, J = 5.0, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H)。
1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-3). 将1-溴-4-异丙氧基苯 (21-2，0.85g，3.9mmol)、1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4-2，1.10g，6.71mmol)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.21g，1.5mmol)、碘化亚铜(0.12g，0.60mmol)和碳酸铯(2.90g，8.91mmol)在二噁烷(15.0ml)中的混合物在120℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，浓缩且通过快速柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 1:5作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色油的1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-3，0.27g)，产率21%：1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。
2-溴-1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-4). 向1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-3，0.27g，0.82mmol)在乙腈(5.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (0.46g，0.93mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，加入水且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-4，0.34g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(21-5). 将2-溴-1-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}乙酮(21-4，0.34g，0.82mmol)和硫脲(0.07g，0.96mmol)在95% EtOH (5.0ml)中的混合物在回流下加热2.0小时。将该溶液浓缩且加入水(10ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(21-5，0.28g)，产率90%，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
N-(4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(21). 向4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-胺(21-5，0.28g，0.74mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液中加入三乙胺(0.5ml，3.59mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.22g，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。将所得沉淀物过滤且在甲苯中重结晶以得到作为淡黄色固体的N-(4-{4-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(21，0.99mg)，产率27%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1 H), 8.81 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.98 (m, 4 H), 6.68 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.94 (t, J = 6.3 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 489.7 (M + H)+。
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(22)
2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(22-2). 将2,5-二溴吡嗪(22-1，20.0g，84.1mmol)、2-甲氧基乙醇(6.40g，84.1mmol)和叔丁醇钠(11.3g，118mmol)在168ml THF中的混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入乙酸乙酯。将混合物过滤且在减压下浓缩滤液。残留物通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷= 1:5作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色油的2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(22-2，17.2g)，产率88%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H)。
N-(4-(4-{(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基}-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(22). 将5-3 (0.50g，1.54mmol)、2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(22-2，0.540g，2.32mmol)、碘化亚铜(15.0mg，0.080mmol)和碳酸钾(0.64g，4.63mmol)在3.1ml DMF中的混合物在100℃下加热6.0小时。将反应混合物在减压下浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 5:1作为洗脱剂)纯化以得到作为褐色固体的N-(4-(4-{(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)氧基}-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(22，0.19g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.2 (M + H)+。
N-(4-{4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(23)
23
N-(4-{4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(23). 来自5-3与等摩尔的2-氯-N,N-二甲基乙胺和NaH在DMF中的反应：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2 H), 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.11 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 397.2 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(24)
N-{4-(2,6-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(24). 向5-3 (1.92g，5.91mmol)在DMF (15ml)中的溶液中加入碳酸铯(2.41g，7.39mmol)。将反应混合物在50℃下加热60分钟且加入5-溴-2-硝基吡啶(24-1，1.80g)。将反应混合物在50℃下加热4.0小时。将溶液用水(40ml)猝灭且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸发，且残留物通过柱色谱法(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯 = 3/1-1/3)纯化以得到24 (1.76g)，产率67%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.63(m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 2.08 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+。
N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(25)
N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(25). 将N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(25-1，173.5mg，0.40mmol)、5-甲氧基吡嗪-2-硫醇(25-2，170mg，17.5mmol)、碘化亚铜(3.8mg，0.02mmol)和碳酸钾(165.3mg，1.2mmol)在DMF (2ml)中的混合物在80℃下加热16小时。向溶液中加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上(在己烷中20% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的N-{4-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(25，135mg)，产率24%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94-7.95 (m, 2 H), 7.14-7.21 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 450.3 (M + H)+。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(26)
1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-2). 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(26-1，5.00g，27.4mmol)、K3PO4 (11.6g，54.6mmol)和4-苯氧基苯酚(6.12g，32.9mmol)在甲苯(39.1ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(349mg，0.82mmol)和Pd(OAc)2 (259mg, 1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热4.0小时。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 1:10作为洗脱剂)纯化以得到作为白色固体的1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-2，7.70g)，产率85%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m, 6 H), 6.65 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-3). 向1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-2，7.70g，23.2mmol)在乙腈(46.3ml)中的溶液中加入TBABr3 (11.2g，23.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-3，11.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺(26-4). 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)乙酮(26-3，9.53g，23.2mmol)和硫脲(1.76g，23.1mmol)在95% EtOH (33.1ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将固体在真空下干燥以得到作为褐色固体的4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺(26-4，9.00g) ，产率100%，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
N-{4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(26). 向4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺(26-4，0.500g，1.29mmol)在THF (6.4ml)中的溶液中加入三乙胺(0.39g，3.86mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(0.46g，2.58mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。将所得沉淀物过滤并干燥以得到作为浅黄色固体的N-{4-(2,6-二甲基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(26, 0.51g) ，产率80%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.08-7.10 (m, 1 H), 6.94-7.02 (m, 6 H), 6.80 (s, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 1.94 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+。
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(27)
5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-硫醇(27-2). 将2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪(27-1，5.00g，21.5mmol)和NaSH∙xH2O (4.81g，85.8mmol)在35.5ml DMF中的混合物在80℃下搅拌3.0小时。将该反应混合物在减压下浓缩且加入甲醇。将反应混合物过滤且将滤液在减压下浓缩并用乙酸乙酯洗涤。将所得沉淀物在减压下干燥以得到作为黄色固体的5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-硫醇(27-2，3.90g)。
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(27). 将25-1 (3.00g，6.89mmol)、5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-硫醇(27-2，2.57g，13.8mmol)、碘化亚铜(66.0mg，0.35mmol)和碳酸钾(2.86g，20.7mmol)在13.8ml DMF中的混合物在100℃下搅拌7.0小时。在减压下将反应混合物浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc:己烷 = 2:1作为)纯化以得到作为浅黄色固体的N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基硫基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(27, 2.00g)，产率59%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 4.44 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494.2 (M + H)+。
N-(4-(4-{5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-基硫基}-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(28)
2-((5-溴吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(28-3). 在室温下向2-(二甲基氨基)乙醇(28-1, 8.00g，78.9mmol) 在THF (100ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(10.0g，102.0mmol)。将反应物搅拌15分钟。将反应混合物冷却到0℃且经5.0分钟的时间缓慢加入2,5-二溴吡嗪(28-2，20.0g，82.4mmol)在THF (100ml)中的溶液。将反应混合物升温到室温且搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和NH4Cl洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到作为黄色油的2-((5-溴吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(28-3，17.0g)，产率88%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 4.68 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.70 (s, 6 H)。
5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-硫醇(28-4). 将2-((5-溴吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(28-3，3.10g，12.6mmol)和NaSH∙xH2O (5.20g，92.8mmol)在DMF (30ml)中的混合物在80℃下加热3.0小时。将该反应混合物在减压下浓缩且加入甲醇。将混合物过滤且将滤液在减压下浓缩并用乙酸乙酯洗涤。将所得沉淀物干燥以得到作为黄色固体的5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-硫醇(28-4，1.87g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
N-(4-(4-{5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-基硫基}-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(28). 将N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(0.51g，1.2mmol)、5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-硫醇 (28-4，0.96g，4.8mmol)、碘化亚铜(73.0mg，0.38mmol)和碳酸钾(0.64g，4.6mmol)在5.0ml DMF中的混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩且通过柱色谱法在硅胶上(MeOH:CH2Cl2 = 1:10作为洗脱剂)纯化以得到作为浅黄色固体的N-(4-(4-{5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡嗪-2-基硫基}-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(28, 0.28g)，产率47%：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 2 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.58 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 507.1 (M + H)+。
N-(4-{4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(29)
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺(29-2). 在N2下将5-溴-吡啶-2-基胺(29-1，1.43g，8.27mmol)溶解于无水DMF (20ml)中。将溶液冷却到0-5℃且加入NaH (>1.0当量)，直至不再形成氢气。在0-5℃下向溶液中逐滴加入1-氯-2-甲氧基-乙烷(2.5ml，14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。将溶液用甲醇和饱和NH4Cl水溶液猝灭。将溶液在减压下浓缩且在水、盐水和二氯甲烷之间分配。随后将水相用二氯甲烷萃取且将组合的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为褐色固体的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺(29-2，1.01g)，产率53%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 231.0 (M + H)+。
N-(4-{4-(6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基氧基)-2,6-二甲基-苯基}-噻唑-2-基)-异烟酰胺(29). 向5-3 (325mg，1.0mmol)在DMF (15ml)中的溶液中加入碳酸铯(650mg，2.0mmol，2.0当量)和Cu (19.5mg，0.30mmol，0.3当量)。将溶液在100-110℃下搅拌60分钟且加入5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺(29-2，，347mg)。将反应混合物在140℃下搅拌48小时。将该反应用水(40ml)猝灭且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(NH硅胶，己烷/乙酸乙酯 = 3/1-1/3)纯化以得到29 (96mg)，产率16%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447.5 (M + H)+。
N-{4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(30)
N-(4-乙酰基-3-氟-5-甲基苯基)乙酰胺(30-2). 向含有N-(3-氟-5-甲基苯基)乙酰胺(30-1，5.00g，29.9mmol)和乙酰氯(3.2ml，45mmol)的无水CS2溶液(42ml)中缓慢加入氯化铝(10g，74.8mmol)。将反应混合物在回流下加热2.0小时。将溶液冷却到室温且滗去CS2。将剩余糊浆注入冰冷的HCl中且收集所得固体，将其再溶解于EtOH中且通过木炭脱色。将溶液过滤且将滤液在真空下浓缩以得到作为淡黄色固体的N-(4-乙酰基-3-氟-5-甲基-苯基)乙酰胺(30-2，6.10g，29.2mmol)，产率97%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 2.53 (d, J = 3.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
1-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)乙酮(30-3). 将含有N-(4-乙酰基-3-氟-5-甲基苯基)乙酰胺(30-2，5.80g，27.7mmol)和浓盐酸(20.0ml)的乙醇溶液(51ml)在回流下加热15小时。向溶液中加入10%NaOH水溶液且收集所得固体以得到作为浅黄色固体的1-(4-氨基-2-氯-6-甲基苯基)乙酮(30-3，4.00g，23.9mmol)，产率86%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 6.22 (m, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 167.8 (M + H)+。
1-(2-氟-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(30-4). 在-10℃下向含有KI (4.80g，28.8mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.90ml，32.4mmol)的CH3CN溶液(48ml)中加入在CH3CN (32ml)中的1-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)乙酮(30-3，4.0g，24.0mmol)。将反应混合物升温到室温且注入HCl水溶液中。将溶液用EtOAc萃取，且将有机层分离，用H2O洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为褐色油的1-(2-氟-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(30-4，1.4g，5.0mmol)，产率21%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.49 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(30-5). 向1-(2-氟-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(30-4，1.1g，4.0mmol)、K3PO4 (1.7g，8.0mmol)、4-甲氧基苯酚(0.60g，4.8mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(51mg，0.12mmol)、Pd(OAc)2 (38mg，0.08mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(0.47g，1.7mmol)，产率43%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.50 (d, J = 4.1 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 275.0 (M + H)+。
2-溴-1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(30-6). 向1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(0.470g，1.71mmol)在乙腈(23.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (0.830g，1.71mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(30-6，0.60g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(30-7). 将2-溴-1-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(30-6，0.60 g)和硫脲(0.160mg，2.05mmol)在95% EtOH(12.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液在减压下浓缩并将残留物再溶解于乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(30-7，0.450g，1.36mmol)，产率80%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.49 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 331.0 (M + H)+。
N-{4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(30). 向4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(30-7，0.10g，0.30mmol)在CH2Cl2 (10ml)中的溶液中加入DMAP (73mg，0.60mmol)，接着加入异烟酰氯盐酸盐(69mg，0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液在减压下浓缩且加入水。收集所得沉淀物且将其在甲苯中重结晶以得到作为白色固体的N-{4-(2-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(30，42mg，0.10mmol)，产率32%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 436.1 (M + H)+。
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基磺酰基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(31)
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基磺酰基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(31). 将27和间氯过氧苯甲酸(249.7mg，1.01mmol，2.5当量)在二氯甲烷(2.0ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (30ml)中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到作为淡黄色固体的31 (88.8mg，0.17mmol)，产率42%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 13.09 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 4.52-4.53 (m, 2 H), 3.69-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 526.1 (M + H)+。
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(32)
Silica gel 硅胶
N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(32). 将27 (200.0mg，0.41mmol，1.0当量)、乙酸酐(0.040ml，0.45mmol，1.1当量)、30%过氧化氢(201.1mg，5.94mmol，4.4当量)和硅胶(81.1mg，230-400目)在二氯甲烷(5.0ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (30ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的90% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的N-(4-{4-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基}噻唑-2-基)异烟酰胺(32，100.3mg，0.2mmol)，产率49%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 13.05 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 4.47-4.48 (m, 2 H), 3.67-3.69 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 510.1 (M + H)+。
N-{4-(4-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(33)
33
N-{4-(4-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(33). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478.3 (M + H)+。
N-{4-(4-(4-羟基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(34)
34
N-{4-(4-(4-羟基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(34). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.80 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 1.91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 434.1 (M + H)+。
N-{4-(4-(4-氨基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(35)
35
N-{4-(4-(4-氨基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(35). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 1.81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433.2 (M + H)+。
36
N-{4-(4-(4-乙酰基氨基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(36). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1 H), 8.70 (bs, 2 H), 8.00 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 2.05 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 475.2 (M + H)+。
N-{4-(4-(4-溴苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(37)
37
N-{4-(4-(4-溴苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(37). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (m, 3 H), 1.93 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 496.3 (M + H)+。
N-{4-(4-(3-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(38)
38
N-{4-(4-(3-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(38). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 1.96 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.1 (M + H)+。
N-{4-(4-(2-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(39)
39
N-{4-(4-(2-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(39). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.22 (m, 4 H), 6.91 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+。
N-{4-(4-(4-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(40)
40
N-{4-(4-(4-氯苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基}异烟酰胺(40). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 13.5 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 4.3 Hz, 4 H), 6.78 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 1.83 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452.3 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(41)
41
N-(4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(41). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78 (m, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.75 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 1.95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 422.4 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-((4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苯基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(42)
42
N-(4-(2,6-二甲基-4-((4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苯基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(42). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 6.85 (s, 1 H), 3.39 (s, 6 H), 2.10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 589.0 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(43)
43
N-(4-(2,6-二甲基-4-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(43). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.99 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 511.1 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(44)
44
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(44). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+。
1-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲(45)
45
1-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲(45). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.49 (bs, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+。
N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(46)
46
N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(46). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(47)
47
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(47). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338.1 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(48)
48
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(48). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+。
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(49)
49
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(49). 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 (M + H)+。
(E)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(50)
50
(E)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(50). 1H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(51)
51
N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(51). 将溴化4-甲氧基苄基锌(II)(4.0ml，2.0mmol)的THF溶液加到N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(435mg，1.0mmol)和四三苯基膦合钯(57.8mg，0.10mmol)在THF(5.0ml)中的脱气溶液中。将反应混合物在回流下在N2下加热16小时，随后注入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤， MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(52)
52
N-(4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(52). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(53)
53
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(53). 产率：24%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺(II-83)
II-83
Reflux 回流
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺(II-83). 将2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(500.0mg，1.4mmol，1.0当量)和吗啉(1.5ml，16.8mmol，12当量)在甲基吡咯烷酮(15.0ml)中的混合物在150℃下搅拌16小时。将混合物注入冰冷的H2O(20.0ml)中，且将所得固体过滤以提供作为黄色固体的N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺(358.6mg，0.90mmol)，产率63%：1H NMR (DMSO-d6 , 500MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H);ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺(II-84)
II-84
Reflux 回流
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺(II-84). 将2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(300.0mg，0.8mmol，1.0当量)和1-甲基哌嗪(1.12ml，10.1mmol，12当量)在甲基吡咯烷酮(9.0ml)中的混合物在150℃下搅拌16小时。将混合物注入冰冷的H2O(15.0ml)中且将所得固体过滤以提供作为黄色固体的N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺(95.6mg，0.20mmol)，产率27%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04(s, 6 H); ESI-MS: m/z 422.1 (M +H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)异烟酰胺(II-91) II-91
Reflux 回流
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)异烟酰胺(II-91). 将2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(200mg，0.60mmol，1.0当量)和哌啶(0.70ml，6.7mmol，12当量)在甲基吡咯烷酮(6.0ml)中的混合物在150℃下搅拌16小时。将混合物注入冰冷的H2O(10.0ml)中且将所得固体过滤。固体通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的15% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)异烟酰胺(87.2mg，0.20mmol)，产率38%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M +H)+。
2-(二甲基氨基)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-92) II-92
Reflux 回流
2-(二甲基氨基)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-92). 将2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(200mg，0.60mmol，1.0当量)、碳酸铯(2.73g，0.6mmol，15当量)和在THF (3.4ml，6.7mmol，12当量)中的2.0M二甲胺在DMF(6.0ml)中的混合物在回流下加热16小时。将混合物注入冰冷的H2O (10.0ml)且用EtOAc萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的15% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的2-(二甲基氨基)-N-(4-三甲基苯基-噻唑-2-基)异烟酰胺(5.5mg，0.10mmol)，产率3.0%：1HNMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J =5.1 Hz, 1 H), 6.80 (s,1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367.1 (M+H)+。
N-(4-(4-苄基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-118)
II-118
N-(4-(4-苄基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-118). 将溴化苄基锌(II)(4.0ml，2.0mmol)的THF溶液加到N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(435mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)合钯(57.8mg，0.10mmol)在THF(5.0ml)中的脱气溶液中。将反应混合物在回流下在N2下加热16小时，随后注入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥MgSO4且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到N-(4-(4-苄基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺：1H NMR (500MHz, CDCl3 δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-119)
II-119
N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-119). 将溴化4-甲氧基苄基锌(II)(4.0ml，2.0mmol)的THF溶液加到N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(435mg，1.0mmol)和四三苯基膦合钯(57.8mg，0.10mmol)在THF(5.0ml)中的脱气溶液中。将反应混合物在回流下在N2下加热16小时，随后注入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥MgSO4且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到N-(4-(4-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+。
2-溴-1-三甲基苯基乙酮. 向1-三甲基苯基乙酮(1.02g，6.27mmol)在EtOAc (50ml)中的溶液中加入溴化铜(II) (CuBr2，2.85g，12.8mmol)。将反应混合物在回流下加热90分钟。使溶液冷却，且将所得固体滤出并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的粗2-溴-1-三甲基苯基乙酮(1.67g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
4-三甲基苯基噻唑-2-胺. 将2-溴-1-三甲基苯基乙酮(2.43g，10.1mmol)和硫脲(0.810g，10.6mmol)溶解于95%乙醇(20ml)中。将反应混合物在回流下加热2.0小时。将溶液在减压下浓缩且将残留物从2-丙醇中重结晶以得到作为白色固体的所要的4-三甲基苯基噻唑-2-胺(2.36g)：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 2.31(s, 3 H), 2.19 (s, 6 H)。
4-(对甲苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(对甲苯基)乙酮(5.00g，23.5mmol)和硫脲(1.97g，25.9mmol)在95% EtOH (33.5ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.05ml)。将所得沉淀物过滤并用热水洗涤。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(对甲苯基)噻唑-2-胺(4.40g)，产率99%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H)。
5-甲基-4-(对甲苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(对甲苯基)丙-1-酮(6.88g，30.3mmol)和硫脲(2.54g，33.4mmol)在95% EtOH (43ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的5-甲基-4-(对甲苯基)噻唑-2-胺(6.10g)，产率99%：1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
2-溴-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.7g，32mmol)在乙腈(64ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，15.4g，32.0mmol)。将反应物在室温下搅拌80分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(9.14g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(8.65g，33.6mmol)和硫脲(2.56g，33.6mmol)在95% EtOH (48ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(50ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(5.9g)，产率66%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐. 向1-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)乙酮(5.0g，30.6mmol)在乙酸溶液(10.2ml)中的33% HBr中的溶液中逐滴加入在乙酸(10.2ml)中的溴(1.57ml，30.6mmol)。将反应物在70℃下搅拌2.0小时。将溶液冷却到室温且用***洗涤。将残留物在减压下干燥以得到2-溴-1-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(9.00g，27.9mmol)和硫脲(2.12g，27.9mmol)在95% EtOH (39.8ml)中的混合物在回流下加热120分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺(3.80g)，产率62%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
2-溴-1-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.00g，20.8mmol)在乙腈(41.6ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，10.0g，20.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.40g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.35g，23.4mmol)和硫脲(1.78g，23.4mmol)在95% EtOH (33.5ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.18g)，产率72%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。
三氟甲磺酸4-乙酰基-3,5-二甲基苯酯. 将1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(3.30g，20.1mmol)、三乙胺(4.07g，40.2mmol)在无水CH2Cl2 (20.1ml)中的溶液冷却到0℃，且随后逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(4.0ml，24mmol)。在添加完成之后，将反应混合物升温到室温且搅拌1.0小时。向溶液中加入水且将其用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥，在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的三氟甲磺酸4-乙酰基-3,5-二甲基苯酯(5.0g)，产率85%。
1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮. 向三氟甲磺酸4-乙酰基-3,5-二甲基苯酯 (1.00g，3.38mmol)、KF (0.65g，11mmol)和苯基硼酸(0.49g，4.0mmol)在THF (4.0ml)中的溶液中加入三环己基膦(11.4mg，0.04mmol)和Pd(OAc)2 (7.6mg，0.03mmol)。将反应混合物在室温下在N2下搅拌5.0小时。将反应混合物经小硅藻土垫过滤，且将滤饼用乙酸乙酯(40ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化以得到1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮(0.68g)，产率90%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H)。
2-溴-1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮. 向1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮(1.89g，8.43mmol)在乙腈(16.9ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，4.07g，8.43mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮(3.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酮(2.56g，8.44mmol)和硫脲(0.64g，8.44mmol)在95% EtOH (12.1ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(10ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(3,5-二甲基-(1,1'-联苯基)-4-基)噻唑-2-胺(0.66g)，产率28%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J =1Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H)。
1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将无水氯化铜(II)(98.9g，0.74 mol)与亚硝酸叔丁酯(94.8g，0.83 mol)在乙腈(1.02 L)中混合。将溶液冷却到0℃且经5.0分钟的时间缓慢加入1-(4-氨基-2,6 二甲基苯基)乙酮(100g，0.61 mol)。在添加完成之后，将反应混合物升温到室温，且注入盐酸水溶液(20%，1.0 L)中。将溶液用EtOAc (800ml)萃取，且将有机层分离，用H2O (1.0 L)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。将液体蒸馏以得到作为黄色油的1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(85.0g)，产率76%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.0g，27mmol)在乙腈(54.8ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，13.2g，27.4mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(7.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.54g，25.0mmol)和硫脲(1.90g，25.0mmol)在95% EtOH (35.7ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)，接着加入饱和Na2CO3水溶液(4.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.30g)，产率72%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (s, 2 H), 6.43 (s, I H), 2.10 (s, 6 H)。
N-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺. 向N-(4-乙酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(5.00g，24.4mmol)在乙腈(48.7ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，11.7g，24.4mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到N-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(7.00g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
N-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺. 将N-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(7.34g，25.9gmmol)和硫脲(1.97g，25.9mmol)在95% EtOH(36.9ml)中的混合物在回流下加热120分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(50ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的N-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(5.83g)，产率86%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (s,2 H), 6.30 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2,4,6-三异丙基苯基)乙酮. 向1-(2,4,6-三异丙基苯基)乙酮(10.0g，65.3mmol)在乙腈(81ml)的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，19.6g，40.6mmol)。将反应物在室温下搅拌3.0小时。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,4,6-三异丙基苯基)乙酮(13.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,4,6-三异丙基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,4,6-三异丙基苯基)乙酮(13.9g，42.7 mmol)和硫脲(3.24g，42.6mmol)在95% EtOH (60.9ml)中的混合物在回流下加热过夜。将该溶液浓缩且加入水(100ml)、饱和Na2CO3水溶液(10ml)，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩，其通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的33% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为白色固体的4-(2,4,6-三异丙基苯基)噻唑-2-胺(3.28g)，产率25%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 18 H)。
1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.50g，24.6mmol)、K3PO4 (10.5g，49.3mmol)和苯酚(2.78g，29.5mmol)在甲苯(49.3ml)中的溶液中加入2-(二-叔丁基膦酰基)联苯 (221mg，0.74mmol)和Pd(OAc)2 (233mg，1.04mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热2.0小时。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮，产率68%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz ,1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮. 向1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮(3.60g，15.0mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，7.95g，15.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮(4.8g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮(5.18g，16.2mmol)和硫脲(1.24g，16.3mmol)在95% EtOH (23.2ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)噻唑-2-胺(2.84g)，产率59%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J =7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz ,I H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.3g，20.9mmol)在乙腈(41.7ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，11.1g，22.9mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.9g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.18g，18.2mmol)和硫脲(1.38g，18.2mmol)在95% EtOH (26ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-异丙氧基-2,6 二甲基苯基)噻唑-2-胺(3.44g)，产率72.2%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
2-溴-1-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.60g，19.8mmol)在乙腈(39.6ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，10.5g，21.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.16g，19.8mmol)和硫脲(1.51g，19.8mmol)在95% EtOH (28.3ml)中的混合物在回流下加热90分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.2g)，产率73.7%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1H), 2.13 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H)。
1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(10.0g，54.8mmol)、K3PO4 (23.2g，110mmol)和4-苯氧基苯酚(8.16g，65.7mmol)在甲苯(78.2ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(349mg，0.82mmol)、Pd(OAc)2 (259mg，1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下搅拌5.0小时。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。将残留物在MeOH中重结晶以得到作为白色固体的1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(11.1g)，产率75.0%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(3.80g，14.1mmol)在乙腈(28.1ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，7.46g，15.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.25g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.90g，14.0mmol)和硫脲(1.07g，14.1mmol)在95% EtOH (20.0ml)中的混合物在回流下加热100分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(3.10g)，产率68%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.50g，24.6mmol)、K3PO4 (10.5g，49.3mmol)和4-氟苯酚(3.31g，29.5mmol)在甲苯(49.3ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯 (314mg，0.74mmol)、Pd(OAc)2 (233mg，1.04mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.40g)，产率68%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.03 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.40g，17.0mmol)在乙腈(34.1ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，9.04g，18.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.8g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.74g，17.0mmol)和硫脲(1.30g，17.1mmol)在95% EtOH (24.3ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.50g)，产率84%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.05--6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1H), 5.95 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.3g，19.5mmol)在乙腈(39ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，9.41g，19.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到1-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.1g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.84g，19.5mmol)和硫脲(1.49g，19.6mmol)在95% EtOH (28ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为白色固体的4-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.4g)，产率82%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。
1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.0g，27.4mmol)、K3PO4 (11.6g，54.7mmol)和芝麻酚(4.54g，32.9mmol)在甲苯(54.8ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(349mg，0.82mmol)、Pd(OAc)2 (259mg，1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。将残留物在MeOH中重结晶以得到作为白色固体的1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.80g)，产率62%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)。
1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮. 向1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(4.80g，16.9mmol)在乙腈(33.8ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，8.14g，16.9mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(6.70g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将1-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(6.13g，16.9mmol)和硫脲(1.29g，16.9mmol)在95% EtOH (24.1ml)中的混合物在回流下加热90分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(5.50g) 20，产率96%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H)。
1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.0g，27.4mmol)、K3PO4 (11.6g，54.7mmol)和3,5-二甲基苯酚(4.01g，32.8mmol)在甲苯(54.8ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯 (349mg，0.82mmol)、Pd(OAc)2 (259mg, 1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色固体的1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.3g)，产率86%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.30g，23.5mmol)在乙腈(47.0ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，11.9g，24.7mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(8.3g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(8.15g，23.5mmol)和硫脲(1.79g，23.5mmol)在95% EtOH (33.5ml)中的混合物在回流下加热120分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.50g)，产率59%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H)。
1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.00g，27.4mmol)、K3PO4 (11.6g，54.7mmol)和3-甲氧基苯酚(4.08g，32.9mmol)在甲苯(54.8ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(349mg，0.82mmol)、Pd(OAc)2 (259mg，1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.4g)，产率73%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.40g，20.0mmol)在乙腈(40.0ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，10.1g，21.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(7.00g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.98g，20.0mmol)和硫脲(1.52g，20.0mmol)在95% EtOH (28.5ml)中的混合物在回流下加热5.0小时。将溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液 (1.0ml)，且用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为深褐色油的4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(4.30g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮. 向1-氯-4-(三氟甲基)苯(6.60g，36.6mmol)、K3PO4 (12.9g，60.9mmol)、1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.00g，30.5mmol)在甲苯(60.9ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯(388mg，0.91mmol)和Pd(OAc)2 (288mg，1.28mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热120分钟。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮(1.8g)，产率19%：1H NMR (500MHz, CDCI3) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮. 向1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮(1.80g，5.84mmol)在乙腈(11.7ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，2.82g，5.84mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮(2.16g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙酮(2.20g，5.68mmol)和硫脲(0.43g，5.68mmol)在95% EtOH(8.1ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)噻唑-2-胺(1.30g)，产率63%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 {s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H)。
1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酮(5.0g，27.4mmol)、K3PO4 (11.6g，54.7mmol)、4-乙基苯酚 (4.01g，32.8mmol)在甲苯(54.8ml)中的溶液中加入2-二-叔丁基膦酰基-2',4',6'-三异丙基联苯 (349mg，0.82mmol)和Pd(OAc)2 (259mg，1.15mmol)。将反应物在100℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.0g)，产率82%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.17 {d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.47 {s, 3 H), 2.21 {s, 6 H), 1.25 {t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
2-溴-1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(6.00g，22.4mmol)在乙腈(44.7ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，10.8g，22.4mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(8.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(7.70g，22.2mmol)和硫脲(1.69g，22.2mmol)在95% EtOH (31.7ml)中的混合物在回流下加热180分钟。将该溶液浓缩且加入水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(6.30g)，产率88%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。
2-溴-1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮. 向含有1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(5.0g，26.9mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(56ml)中加入TBABr3 (12.95g，26.9mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的2.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为白色固体的2-溴-1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(5.05g，19.0mmol)，产率71%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H)。
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (20.0ml)中的2-溴-1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(2.0g，7.5mmol，1.0当量)和硫脲(0.57g，7.5mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热3.0小时。残留物用饱和NaHCO3水溶液 (20ml)碱化且用EtOAc (3×30ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。将所得固体用己烷洗涤以得到作为白色固体的4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺(1.54g，6.4mMol)，产率84%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M +H)+。
1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮. 将氯化铝(10.0-15g，69.4mmol，5.0当量)和乙酰氯(2.0ml，28mmol，2.0当量)在CH2Cl2 (50.0ml)中的混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入在CH2Cl2 (10.0ml)中的1,3-二氟-5-甲氧基-苯 (2.0g，13.9mmol，1.0当量)，且将所得溶液在室温下再搅拌2.0小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液 (20ml)碱化到pH 8-9。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的15% EtOAc作为洗脱剂)纯化以得到作为黄色油的1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1.5g，8.1mmol)，产率58%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M +H)+。
2-溴-1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮. 向含有1-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1.5g，8.1mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(20ml)中加入TBABr3 (3.88g，8.1mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的2.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的2-溴-1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(5.05g，19.1mmol)，产率84%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)。
4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (15.0ml)中的2-溴-1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1.5g，5.7mmol，1.0当量)和硫脲(430.8mg，5.7mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热6.0小时。残留物用饱和NaHCO3水溶液 (20ml)碱化且用EtOAc (3×30ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为白色固体的4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-胺(928.6mg，3.8mmol)，产率68%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.68 (s, 1H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+。
1-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将装有在50%NaOH水溶液溶液(5.0ml)中的1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(500mg，3.1mmol，1.0当量)和2-甲基氧杂环丙烷(0.22ml，3.1mmol，1.0当量)的压力玻璃容器在140℃下搅拌4.0小时。将混合物用H2O (20ml)稀释且用EtOAc萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(445.9 mg，2.1mmol)，产率66%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.4 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向含有1-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(445.9mg，2.0mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(6.0ml)中加入TBABr3 (967.3mg，2.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。获得作为褐色油的2-溴-1-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(547.8mg，1.8mmol)，产率91%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.27-1.29 (m, 3 H)。
1-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇. 将含有在EtOH (3.0ml)中的2-溴-1-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(547.8mg，1.8mmol，1.0当量)和硫脲(547.8mg，1.8mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (30ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇(332.5mg，1.2mmol)，产率66%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.62 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 4.95 (s, 2 H), 4.10-4.20 (s, 1H), 3.91-3.94(m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+。
1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将装有在50%NaOH水溶液溶液(20.0ml)中的1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(2.00g，12.2mmol，1.0当量)和3-氯丙-1,2-二醇(1.02ml，12.2mmol，1.0当量)的压力玻璃容器在140℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(20ml)稀释且用EtOAc萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.66g，7.0mmol)，产率57%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ o 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向含有1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.0g，4.2mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(10.0ml)中加入TBABr3 (2.04g，4.2mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。获得作为黄色固体的2-溴-1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(741.9mg，2.3mmol)，产率56%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H)。
3-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯氧基)丙-1,2-二醇。将含有在EtOH (10.0ml)中的2-溴-1-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(741.9mg，2.3mmol，1.0当量)和硫脲(178.1mg，2.3mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (30ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的3-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-3,5-二甲基苯氧基)丙-1,2-二醇(694.1mg，2.4mmol)，产率>99%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00 (m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H),2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+。
1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将装有在50%NaOH水溶液溶液(5.0ml)中的1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(500mg，3.1mmol，1.0当量)和1-氯-2-甲氧基乙烷(0.28ml，3.1mmol，1.0当量)的压力玻璃容器在140℃下搅拌16小时。将残留物用H2O (20ml)稀释且用EtOAc (3×30ml)萃取。将有机层分离，用MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色油的1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(430.9mg，1.9mmol)，产率64%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223.6 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向含有1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(400mg，1.8mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(6.0ml)中加入TBABr3 (867.7mg，1.8mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。获得作为黄色固体的2-溴-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(322.9mg，1.1mmol)，产率60%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (3.0ml)中的2-溴-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(322.9mg，1.1mmol，1.0当量)和硫脲(81.61mg，1.1mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (20ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(281.0mg，1.0mmol)，产率94%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11(m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+。
1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将装有在50%NaOH水溶液溶液(10.0ml)中的1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙酮(800mg，4.9mmol，1.0当量)和1-氯-3-甲氧基丙烷(528.97mg，4.9mmol，1.0当量)的搅拌玻璃容器在140℃下搅拌16小时。将残留物用H2O (20ml)稀释且用EtOAc (3×30ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色油的1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(987.8mg，4.2mmol)，产率86%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H),-3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向含有1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(987.8mg，4.2mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(15.0ml)中加入TBABr3 (2.02g，4.2mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。获得作为黄色油的2-溴-1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.23g，3.9mmol)，产率93%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06 (m, 2 H)。
4-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (10.0ml)中的2-溴-1-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(500.0mg，1.6mmol，1.0当量)和硫脲(126.8mg，1.6mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的30% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的4-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(328.9mg，1.1mmol)，产率71%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+。
1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮. 将1-(4-碘-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.5g，5.5mmol，1.0当量)、苯硫醇(0.60ml，8.2mmol，1.5当量)、氧化铜(I)(39.2mg，0.3mmol，0.05当量)和氢氧化钾(614.1mg，11.0mmol，2.0当量)在DMF (4.4ml)和H2O (1.1ml)中的混合物在回流下加热20小时。将混合物用H2O (10ml)猝灭且用***(2×20ml)萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮(931mg，3.6mmol)，产率66%：1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H); 6.97 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮. 向含有1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮(816.3mg，3.2mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(15.0ml)中加入TBABr3 (1.54g，3.2mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮(591.7mg，1.6mmol)，产率55%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.01 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H)。
4-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (15.0ml)的2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)乙酮(591.7mg，1.8mmol，1.0当量)和硫脲(134.3mg，1.8mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的5.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)噻唑-2-胺(483.7mg，1.6mmol)，产率88%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+。
1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮. 将1-(4-碘-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.5g，5.5mmol，1.0当量)、4-甲基苯硫醇(1.02g，8.2mmol，1.5当量)、氧化铜(I)(39.2mg，0.3mmol，0.05当量)和氢氧化钾(614.1mg，11.0mmol，2.0当量)在DMF (4.4ml)和H2O (1.1ml)中的混合物在回流下加热20小时。将混合物用H2O (10ml)猝灭且用***(2×20ml)萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮(1.16g，4.3mmol)，产率79%：1H NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮. 向含有1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮(1.0g，3.7mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(20.0ml)中加入TBABr3 (1.79g，3.7mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮(394.8mg，1.1mmol)，产率31%：1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.2S (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H)。
4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (10.0ml)的2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)乙酮(394.8mg，1.1mmol，1.0当量)和硫脲(86.04mg，1.1mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的5.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)噻唑-2-胺(371.9mg，1.1mmol)，产率>99%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+。
1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将1-(4-碘-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.5g，5.5mmol，1.0当量)、4-甲氧基苯硫醇(1.01ml，8.2mmol，1.5当量)、氧化铜(I)(39.2mg，0.3mmol，0.05当量)和氢氧化钾(614.1mg，11.0mmol，2.0当量)在DMF (4.4ml)和H2O (1.1ml)中的混合物在回流下加热20小时。将混合物用H2O (10ml)猝灭且用***(2×20ml)萃取。将有机层收集，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.41g，4.9mmol)，产率90%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 {s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 向含有1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.0g，3.5mmol，1.0当量)的CH3CN溶液(20.0ml)中加入TBABr3 (1.684g，3.5mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的3.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色油的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.06g，2.9mmol)，产率83%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 {d, 1=8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H)。
4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (20.0ml)中的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.06g，2.9mmol，1.0当量)和硫脲(221.5mg，2.9mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上(在己烷中的5.0% EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供作为黄色固体的4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(890.9mg，2.6mmol)，产率90%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.0g，2.7mmol，1.0当量)和间氯过氧苯甲酸(1.69g，6.8mmol，2.5当量)在二氯甲烷(10.0ml)中的反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为白色固体的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.09g，2.7mmol)，产率>99%：1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H)。
4-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将含有在EtOH (5.0ml)中的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(1.33g，3.4mmol，1.0当量)和硫脲(254.8mg，3.4mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热1.0小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。将所得固体用己烷洗涤以得到作为黄色固体的4-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(839.2mg，2.2mmol) ，产率65%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+。
2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮. 将2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(500.0mg，1.3mmol，1.0当量)、乙酸酐(0.14ml，1.5mmol，1.1当量)、30%过氧化氢(55.86mg，1.6mmol，1.2当量)和硅胶(273.75mg，230-400目)在二氯甲烷(10.0ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为浅黄色油的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(235.4mg，0.6mmol)，产率48%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺. 将含有在EtOH (5.0ml)中的2-溴-1-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(235.4mg，0.6mmol，1.0当量)和硫脲(47.0mg，0.60mmol，1.0当量)的反应混合物在回流下加热1.0小时。将溶液在减压下浓缩，且将残留物再溶解于EtOAc (50ml)中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液 (30ml)洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。将所得固体用己烷洗涤以得到作为黄色固体的 N-(4-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(236.7mg，0.70mmol)，产率>99%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+。
5-甲基-4-苯基噻唑-2-胺. 将2-溴-1-苯基丙-1-酮(3.00g，19.5mmol)和硫脲(1.56g，20.5mmol)在95% EtOH (30ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的5-甲基-4-苯基噻唑-2-胺(4.07g)，产率77%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H)。
2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮. 向1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(5.01g，30.2 mol)在EtOAc (120ml)中的溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2，13.6g，6.8mmol)。将反应混合物在回流下加热90分钟。使溶液冷却，且将所得固体滤出并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的粗2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(10.4g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H)。
4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(10.4g，36.1mmol)和硫脲(2.76g，36.2mmol)在95% EtOH (70ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-胺(6.16g)，产率78%：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酮. 向1-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酮(5.0g，23.3mmol)在EtOAc (100ml)中的溶液中加入溴化铜(II) (CuBr2，10.4g，46.7mmol)。将反应混合物在回流下加热90分钟。使溶液冷却，且将所得固体滤出并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的粗2-溴-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酮(2.70g) 2-溴-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酮：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.11 5 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H)。
4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙酮(2.49g，8.6mmol)和硫脲(0.67g，8.7mmol)在95% EtOH (16ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺(1.75g)，产率>99%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H)。
2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮. 向1-(4-甲氧基苯基)乙酮(15.2g，0.10 mol)在EtOAc (250ml)中的溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2，45.1g，0.20mol)。将反应混合物在回流下加热90分钟。使溶液冷却，且将所得固体滤出并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的粗2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(15.8g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.98 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H)。
4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(5.00g，21.8mmol)和硫脲(1.72g，22.6mmol)在95% EtOH (40ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺(5.24g)，产率>99%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮. 向1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮(10.0g，54.4mmol)在EtOAc (220ml)中的溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2，24.3g，0.11mol)。将反应混合物在回流下加热90分钟。使溶液冷却，且将所得固体滤出并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色油的粗2-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮(14.5g)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)。
4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮(14.5g，55.8mmol)和硫脲(4.32g，56.7mmol)在95% EtOH (110ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤并在甲苯中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺(10.9g)，产率62%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H)。
2-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮. 经15分钟的时间向1,3,5-三氟苯(6.0ml，58mmol)在二氯乙烷(14.0ml)中的机械搅拌的溶液中谨慎地逐渐加入AlCl3 (15.5g，116mmol)。观察到剧烈暴沸和HCl气体逸出。将混合物小心地加热到回流，且经45分钟的时间逐滴加入氯乙酰氯(5.5ml，69mmol)。将反应混合物在回流下再加热6.0小时。将溶液冷却，小心地注入冰/水冲(200ml)中且将水溶液用***(3×50ml)萃取。将组合的醚层用10%水性HCl (2×30ml)、1.0NNaOH水溶液(3×30ml)和盐水(25ml)洗涤。将溶液经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(5.28g)，产率51%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H)。
4-(2,4,6-三氟苯基)噻唑-2-胺. 将2-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(9.04g，43.5mmol)和硫脲(3.51g，46.1mmol)在95% EtOH (50ml)中的混合物在回流下加热过夜。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为粉红色固体的4-(2,4,6-三氟苯基)噻唑-2-胺(9.71g)，产率97%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H)。
1-(2,6-二甲基-4·(苯基氨基)苯基)乙酮. 向1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)乙酮(3.26g，20.0mmol)、K3PO4 (9.2g，40mmol)和1-碘苯(4.08g，20.0mmol)在DMF (35.0ml)中的溶液中加入CuI (761.8mg，40mmol)。将反应物在110℃下在N2下加热过夜。将该溶液冷却到室温且经小硅藻土垫过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤且将组合的滤液在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为红褐色糊浆的1-(2,6-二甲基-4-(苯基氨基)苯基)乙酮：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239.5 (M +H)+。
1-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮. 向1-(2,6-二甲基-4-(苯基氨基)苯基)乙酮(2.10g，8.78mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，4.24g，8.78mmol)。将反应物在室温下搅拌60分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到1-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(2.01g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺. 将1-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)-2-溴乙酮(1.6g，4.0mmol)和硫脲(0.79g，7.2mmol)在乙腈(30ml)中的溶液在回流下加热90分钟。将溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液 (1.0ml)，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到产物(1.1g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
3-氯-5-甲基-苯基胺. 将含有1-氯-3-甲基-5-硝基-苯(5.0g，29mmol)的乙醇溶液(75ml)与SnCl2·2H2O (32.8g，146mmol)混合。使反应混合物回流3.0小时。将溶液在真空下浓缩且将残留物再溶解于NaOH水溶液中，过滤且用EtOAc萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为淡黄色固体的3-氯-5-甲基-苯基胺(4.0g)，产率97%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36 (s, 1), 3.66 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)+。
N-(3-氯-5-甲基-苯基)-乙酰胺. 将乙酸酐(6.7ml)和3-氯-5-甲基-苯基胺(5.0g，35mmol)混合并静置2.0小时。将反应混合物冷却到室温以得到作为淡黄色固体的N-(3-氯-5-甲基-苯基)乙酰胺(5.1g)，产率79%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, I H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
N-(4-乙酰基-3-氯-5-甲基-苯基)-乙酰胺. 将含有N-(3-氯-5-甲基-苯基)乙酰胺(5.0g，27mmol)和乙酰氯(2.9ml，40.8mmol)的无水CS2溶液(30ml)与氯化铝(9.1g，68mmol)缓慢混合。将反应混合物在回流下加热30分钟，冷却到室温，且使其静置4.0小时。将CS2滗去且将剩余的糊浆注入冰冷的HCl中。将所得固体收集，再溶解于EtOH中且用木炭脱色。将溶液过滤且将滤液在真空下浓缩以得到作为淡黄色固体的N-(4-乙酰基-3-氯-5-甲基苯基)乙酰胺(5.2g)，产率85%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
1-(4-氨基-2-氯-6-甲基苯基)乙酮. 将含有N-(4-乙酰基-3-氯-5-甲基苯基)乙酰胺(0.53g，2.3mmol)和浓盐酸(1.6ml)的乙醇溶液(4.0ml)在回流下加热15小时。向溶液中加入10%NaOH水溶液且收集所得固体以得到作为淡黄色固体的1-(4-氨基-2-氯-6-甲基苯基)乙酮(0.37g)，产率88%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183.4 (M + H)+。
1-(2-氯-4-碘-6-甲基-苯基)-乙酮. 在-10℃向含有KI (2.5g，15mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.00ml，16.9mmol)的CH3CN溶液(20ml)中加入在CH3CN (13ml)中的1-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)乙酮(2.3g，12.5mmol)。将反应混合物升温到室温且注入水性HCl (20%，23ml)中。将溶液用EtOAc (20ml)萃取，且将有机层分离，用H2O (23ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2-氯-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(1.28g)，产率35%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H).
1-(2-氯-4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-苯基)-乙酮. 向1-(2-氯-4-碘-6-甲基苯基)乙酮(1.1g，3.7mmol)、K3PO4 (1.6g，7.4mmol)和4-甲氧基苯酚(0.55g，4.44mmol)在DMF (55ml)中的溶液中加入溴化四丁基铵(0.12g，0.37mmol)和碘化铜(I) (70mg，0.37mmol)。将反应物在回流下加热22小时。将溶液用EtOAc (10ml)萃取，且将有机层分离，用H2O (11ml)洗涤，经MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化以得到作为黄色油的1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮，产率19%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮. 向1-(2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)乙酮(0.20g，0.69mmol)在乙腈(6.0ml)中的溶液中加入TBABr3 (0.33g，0.69mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将溶液在减压下浓缩，加入水且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2-氯-4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-苯基)-噻唑-2-基胺. 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)乙酮和硫脲(63mg，0.83mmol)在95% EtOH (3.0ml)中的混合物在回流下加热60分钟。将该溶液浓缩且加入水(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(5.0ml)。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基苯基)噻唑-2-基胺(0.10g)，产率42%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)乙酮. 向1-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)乙酮(3.30g，17.0mmol)在乙腈(34.0ml)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(TBABr3，8.19g，17.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩，与水混合且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)乙酮(5.2g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)乙酮(4.64g，17.0mmol)和硫脲(1.29g，17.0mmol)在95% EtOH(24.3ml)中的混合物在回流下加热120分钟。将该溶液浓缩且与水(50ml)和饱和Na2CO3水溶液(4.0ml)混合。将所得沉淀物过滤且在甲苯(30ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为淡黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)噻唑-2-胺(1.9g)，产率45%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
(2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮. 在0℃下向2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)乙酮(4.92g，0.653 mol)在CH2Cl2 (36ml)中的溶液中加入mCPBA (70%，11.1g，1.63 mol)。将混合物在室温下搅拌7.0小时。将溶液过滤且向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液 (50ml)。将有机层经无水MgSO4(固)干燥且在减压下浓缩以得到2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(7.6g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
4-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-胺. 将2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(7.60g，24.9mmol)和硫脲(1.90g，25.0mmol)在95% EtOH(35.6ml)中的混合物在回流下加热90分钟。将该溶液浓缩且与水(100ml)和饱和Na2CO3水溶液(5.0ml)混合。将所得沉淀物过滤且在甲苯(20ml)中重结晶。将固体过滤且在真空下干燥以得到作为黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-胺(3.28g)，产率47%：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H)。
2-氨基-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺. 将N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-硝基异烟酰胺(0.20g，0.40mmol)和Pd/C (0.15g，10% w/w)在乙醇(10ml)中的混合物在H2下搅拌过夜。将反应物经硅藻土过滤且在减压下浓缩以提供作为黄色固体的2-氨基-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(0.11g)，产率59%：1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446.6 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺. 将2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(500.0mg，1.4mmol，1.0当量)和吗啉(1.5ml，16.8mmol，12当量)在甲基吡咯烷(15.0ml)中的混合物在150℃下搅拌16小时。将混合物注入冰冷的H2O(20.0ml)中且将所得固体过滤以提供作为黄色固体的N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺(358.6mg，0.90mmol)，产率63%：1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M +H)+。
例示性化合物和物理化学数据
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-1)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-1
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-1) 产率：77%; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75-8.76 (m, 2 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.0 (M + H)+。
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-2)
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-2
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-2) 产率：77%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.3 (M + H)+。
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-3)
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-3
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-3) 产率：15%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.68-8.69 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+。
4-氰基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-4)
4-氰基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-4
4-氰基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-4) 产率：67%; 1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, 2 H), 8.02(d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 348.0 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-5)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
化合物II-5
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-5) 产率：62%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) o 9.41 (s, 1H), 9.15 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+。
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-6)
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-6
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-6) 产率：8.6%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+。
4-氰基-N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-7)
4-氰基-N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-7
4-氰基-N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-7) 产率：63%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.62(d,J =8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317.9(M-H)-。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺(II-8)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺
化合物II-8
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺(II-8) 产率：62%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-9)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺
化合物II-9
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-9) 产率：40%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, I H), 8.82 (s, I H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 329.3 (M +H)+.
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-10)
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-10
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-10) 产率：12%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.9 (s, 1 H), 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.99-8.00 (m, 2 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 326.0 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-11)
N-(4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-11
N-(4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-11) 产率：12%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 7.98-8.00 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 369.9 (M-H)-。
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-12)
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-12
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-12) 产率：50%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.1 (M-H)-。
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-13)
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-13
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-13) 产率：10%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, l H), 8.81-8.82 (m, 2 H), 8.00-8.07 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 340.3 (M-H)-。
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)烟酰胺(II-14)
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-14
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)烟酰胺(II-14) 产率：74%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1 H), 8.73-8.72 (m, l H), 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.42-7.41 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.3 (M + H)+。
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-15)
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-15
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-15) 产率：87%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H),7.43-7.39 (m, 1 H), 6.58-6.55 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341.4 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-16)
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-16
N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-16) 产率：>99%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1 H), 8.65-8.64 (m, 1 H), 8.30-8.29 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.54--7.53 (m, 1 H), 6.99-6.98 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.6 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-17)
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-17
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-17) 产率：>99%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.78-8.77 {m, 1 H), 8.19-8.17 (m, 1 H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89-7.87 {m, 2 H), 7.74--7.71 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.00-6.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 {s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M-H)-。
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-18)
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-18
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-18) 产率：89%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, H), 7.75-7.74 (m, 2 H), 7.61 (s, 1H), 6.68--6.63 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340.3 (M-H)-。
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-19)
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-19
N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-19) 产率：90%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.76-8.77 {m, 1 H), 8.18-8.19 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H),7.69-7.73 (m, 3 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.38 {m, 1 H), 2.50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.4 (M + H)+。
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-20)
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-20
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-20) 产率：78%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.5 (M + H)+。
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-21)
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-21
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-21) 产率：81%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90--6.98 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+。
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(II-22)
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
化合物II-22
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(II-22) 产率：53%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.63-6.84 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.77 (t, 2 H), 2.29 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387.0 (M + H)+。
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(II-23)
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-苯基丙酰胺
化合物II-23
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-苯基丙酰胺(II-23) 产率：45%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.15-7.27 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 6.62-6.73 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356.0 (M + H)+。
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-24)
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-24
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-24) 产率：77%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H), 8.02-8.21 (m, 3 H), 7.74 (t, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+。
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-25)
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-25
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-25) 产率：75%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H);ESI-MS: m/z 372.0 (M + H)+。
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-26)
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-26
N-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺 II-26 产率：84%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 2 H), 7.99-8.03 (m, 3 H), 7.48 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 (M + H)+。
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-27)
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-27
N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-27) 产率：82%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, 2 H), 8.00-8.01 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 72.0 (M + H)+。
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-28)
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-28
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-28) 产率：6.7%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.14(d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293.7 (M-H)-。
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-29)
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-29
N-(4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-29) 产率：83%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+。
4-氰基-N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-30)
4-氰基-N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-30
4-氰基-N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-30) 产率：36%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332.0 (M-H)-。
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-31)
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-31
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)烟酰胺(II-31) 产率：56%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.3 (M + H)+。
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-32)
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-32
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-32) 产率：79%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.0 (M-H)-。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺(II-33)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
化合物II-33
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺(II-33) 产率：37%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.1 (M-H)-。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-34)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-34
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-34) 产率：54%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.11 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 327.9 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-35)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-35
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-35) 产率：44%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.0 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-36)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-36
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-36) 产率：37%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.1 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-37)
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-37
N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-37) 产率：94%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 (M-H)-。
4-氰基-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-38)
4-氰基-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-38
4-氰基-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-38) 产率：99%; 1H NMR(500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.29 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 320.0 (M + H)+。
4-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-39)
4-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-39
4-氰基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-39) 产率：66%; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H); ESI-MS m/z 349.5 (M + H)+。
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(II-40)
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
化合物II-40
N-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(II-40) 产率：85%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 12.3 (s, I H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.64 (s, I H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.90 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75-3.74 (m, 5 H); ESI-MS: m/z 385.1 (M + H)+。
2-(2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(II-41)
2-(2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺
化合物II-41
2-(2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(II-41) 产率：76%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339.2 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-42)
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-42
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-42) 产率：69%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J =6.0Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+。
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-43)
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-43
N-(5-甲基-4-对甲苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-43) 产率：54%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.9 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-44)
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-44
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-44) 产率：51%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺II-45
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-45
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-45) 产率：18%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.22 {s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.0 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-46)
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-46
N-(4-(2,4,6-三甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-46) 产率：18%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.11 {s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.85 {s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺(II-47)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺
化合物II-47
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡嗪-4-甲酰胺(II-47) 产率：54%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.28-8.30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329.4 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-48)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
化合物II-48
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-48) 产率：44%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.9 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺(II-49)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
化合物II-49
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺(II-49) 产率：37%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 333.0 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-50)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺
化合物II-50
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-50) 产率：37%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.43-7.45 (m 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 333.9 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-3-甲酰胺(II-51)
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-3-甲酰胺
化合物II-51
N-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)呋喃-3-甲酰胺(II-51) 产率：32%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 316.9 (M + H)+。
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-52)
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-52
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-52) 产率：88%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353.6 (M + H)+。
N-(4-(3,5-二甲基联苯-4-基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-53)
N-(4-(3,5-二甲基联苯-4-基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-53
N-(4-(3,5-二甲基联苯-4-基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-53) 产率：78%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2 H), 7.53-7.44 (m, 5 H), 7.37 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+。
2-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-54)
2-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-54
2-氯-N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-54) 产率：95%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33-8.34 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 4 H), 7.11 (s, 1H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345.7 (M + H)+。
N-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-55)
N-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-55
N-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-55) 产率：89%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 6.81 (m, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343.8 (M + H)+。
4-氰基-N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-56)
4-氰基-N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-56
4-氰基-N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-56) 产率：38%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, 2 H), 8.09 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.04-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322.0 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-57)
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-57
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-57) 产率：75%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-58)
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
化合物II-58
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(II-58) 产率：48%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.06-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192.5 (M-106, 氨基噻唑)。
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-59)
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺
化合物II-59
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)吡啶甲酰胺(II-59) 产率：49%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.07-8.1 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.7 (M + H)+。
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-60)
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
化合物II-60
N-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)烟酰胺(II-60) 产率：49%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, 1 H), 8.91 (d, 1H), 8.47 (d, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
4-氰基-N-(4-(4-羟基-2-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-61)
4-氰基-N-(4-(4-羟基-2-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
化合物II-61
4-氰基-N-(4-(4-羟基-2-甲基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(II-61) 产率：48%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.24-8.30 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 6.67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335.7 (M + H)+。
N-(4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-62)
N-(4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-62
N-(4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-62) 产率：67%; 1H NMR (DMSO-d 6, 500MHz) δ 13.10 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H); ESI-MS m/z 348.0 (M + H)+。
2-氯-N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-63)
2-氯-N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-63
2-氯-N-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-63) 产率：83%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.52-8.53 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 1 H), 7.59-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 363.7 (M + H)+。
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-64)
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-64
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-64) 产率：87%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.49-8.50 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97(s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.7 (M + H)+。
2-氯-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-65)
2-氯-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-65
2-氯-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-65) 产率：63%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60-8.61 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.11(s, 6 H); ESI-MS: m/z 373.9 (M + H)+。
2-氯-N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-66)
2-氯-N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-66
2-氯-N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-66) 产率：95%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.53-8.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 3.98-4.02 (m, 2 H), 2.01(s, 6 H), 1.41-1.44 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+。
1-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲 (II-67)
1-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
化合物II-67
1-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲(II-67) 产率：40%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H),7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+。
N-(3,5-二甲基-4-(2-(3-吡啶-4-基脲基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺(II-68)
N-(3,5-二甲基-4-(2-(3-吡啶-4-基脲基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺
化合物II-68
N-(3,5-二甲基-4-(2-(3-吡啶-4-基脲基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺(II-68) 产率：73%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381.8 (M + H)+。
2-氟-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-69)
2-氟-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-69
2-氟-N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-69) 产率：68%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.36-8.38 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.5 (M + H)+。
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟异烟酰胺(II-70)
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟异烟酰胺
化合物II-70
N-(4-(4-乙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟异烟酰胺(II-70) 产率：94%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 3.98-4.01 (q, 2 H), 2.05(s, 6 H), 1.42-1.44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371.8 (M + H)+。
4-(4-三甲基苯基噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物 (II-71)
4-(4-三甲基苯基噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物
化合物II-71
4-(4-三甲基苯基噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物 (II-71) 产率：75%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.15-8.16 (d, 2 H), 7.78-7.79 (d, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.1 (M + H)+。
4-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物(II-72)
4-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物
化合物II-72
4-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物(II-72) 产率：43%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2 H), 8.04 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.8 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三异丙基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-73)
N-(4-(2,4,6-三异丙基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-73
N-(4-(2,4,6-三异丙基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-73) 产率：62%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J =5.5 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 1.29 (d, J =7.0 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z 407.9 (M + H)+。
N-(4-(4-乙酰氨基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-74)
N-(4-(4-乙酰氨基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-74
N-(4-(4-乙酰氨基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-74) 产率：39%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 2.06 (s, 6H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+。
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-75)
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺
化合物II-75
N-(4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(II-75) 产率：18%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 345.6 (M + H)+。
N-(4-(2,4,6-三氟苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-76)
N-(4-(2,4,6-三氟苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-76
N-(4-(2,4,6-三氟苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-76) 产率：46%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.73-7.74 (m, 2 H), 7.26-7.28 (m, I H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 335.5 (M + H)+。
3-氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-77)
3-氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-77
3-氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-77) 产率：23%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.32 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 341.9 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-78)
N-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-78
N-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-78) 产率：49%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 348.7 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-79)
N-(4-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-79
N-(4-(2,6-二甲基-4-苯氧基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-79) 产率：30%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 401.8 (M + H)+。
3-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-80)
3-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-80
3-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-80) 产率：21%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.59-8.60 (m, 1 H), 7.54-7.55 (m, 1 H), 6.81-6.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.8 (M + H)+。
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-81)
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-81
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-81) 产率：42%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.64 (m, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.9 (M + H)+。
N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-82)
N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-82
N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-82) 产率：80%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+。
N-(4-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-85)
N-(4-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-85
N-(4-(4-(环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-85) 产率：62%; 1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 1.80-1.92 (m, 6 H), 0.85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394.1 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-甲氧基异烟酰胺(II-86)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-甲氧基异烟酰胺
化合物II-86
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-甲氧基异烟酰胺(II-86) 产率：40%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) 3 8.38-8.39 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.41 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.0 (M + H)+。
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-6-甲氧基异烟酰胺(II-87)
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-6-甲氧基异烟酰胺
化合物II-87
2-氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-6-甲氧基异烟酰胺(II-87) 产率：63%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.9 (M + H)+。
2,6-二氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-88)
2,6-二氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-88
2,6-二氯-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-88) 产率：70%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392.0 (M + H)+。
2-乙酰氨基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-89)
2-乙酰氨基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-89
2-乙酰氨基-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-89) 产率：61%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 6.80 (s, 1H), 2.30 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 381.2 (M + H)+。
2,6-二氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-90)
2,6-二氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-90
2,6-二氟-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)异烟酰胺(II-90) 产率：67%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2 H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360.0 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(II-93)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
化合物II-93
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(II-93) 产率：65%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338.1 (M + H)+。
N-(4-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-94)
N-(4-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-94
N-(4-(4-(2-羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-94) 产率：4.0%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 4.19-4.25 (s, 1 H),4.10-4.15 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 384.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-95)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-95
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-95) 产率：95%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-96)
N-(4-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-96
N-(4-(4-(4-氟苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-96) 产率：17%; 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.5Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+。
N-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-97)
N-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-97
N-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-97) 产率：12%; 1H NMR (500MHz , DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.95-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.69 (m, 1 H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 400.7 (M + H)+。
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-98)
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-98
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-98) 产率：70%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 (M + H)+。
2-氟-N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-99)
2-氟-N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-99
2-氟-N-(4-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-99) 产率：83%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.8 (M + H)+。
N-(4-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-100)
N-(4-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-100
N-(4-(4-异丁基-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-100) 产率：99%; 1H NMR (500MHz, CDCI3) δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.91 (s, 6 H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381.1 (M + H)+。
N-(4-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-101)
N-(4-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-101
N-(4-(4-(苯并(d)(1,3)间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-101) 产率：92%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 1.93 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.9 (M + H)+。
N-(4-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-102)
N-(4-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-102
N-(4-(4-(3,5-二甲基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-102) 产率：94%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429.8 (M + H)+。
(E)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(II-103)
(E)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺
化合物II-103
(E)-N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(II-103) 产率：34%产率; 1H NMR (500MHz , DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(II-104)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
化合物II-104
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(II-104) 产率：25%; 1H NMR (500MHz , DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(II-105)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
化合物II-105
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(II-105) 产率：38%, 1H NMR (500MHz , DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-苯并(d)(1,2,3)***-5-甲酰胺(II-106)
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-甲酰胺
化合物II-106
N-(4-三甲基苯基噻唑-2-基)-1H-苯并(d)(1,2,3)***-5-甲酰胺(II-106) 产率：41%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364.9 (M + H)+。
N-(4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-107)
N-(4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-107
N-(4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-107) 产率：51%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.51 (m, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.6 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-108)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-108
N-(4-(2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-108) 产率：87%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 469.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-109)
N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-109
N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-109) 产率：19%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.80 (m, 12 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08-4.10 (m, 2 H), 3.65-3.66 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 384.6 (M + H)+。
N-(4-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-110)
N-(4-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-110
N-(4-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-110) 产率：58%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.00-4.02 (m, 2 H), 3.46-3.48 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 1.93-1.95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 398.8 (M + H)+。
N-{4-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-111)
N-(4-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-111
N-{4-(4-(2-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-111) 产率：85%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.5 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-112)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-112
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基氧基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-112) 产率：89%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 3 H), 6.94-6.95 (m, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 414.9 (M-H)-。
N-(4-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-113)
N-(4-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-113
N-(4-(4-(4-乙基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-113) 产率：91%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.67 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 429.6 (M + H)+。
N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-114)
N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-114
N-(4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-114) 产率：61%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 1.84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435.6 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-115)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-115
N-(4-(2,6-二甲基-4-(苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-115) 产率：63%; 1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 5.4Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 3 H), 7.11 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 418.8 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-116)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-116
N-(4-(2,6-二甲基-4-(对甲苯基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-116) 产率：84%; 1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J =5.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432.5 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-117)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-117
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-117) 产率：64%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 448.1 (M + H)+。
4-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物(II-120)
4-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物
化合物II-120
4-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基胺甲酰基)吡啶1-氧化物(II-120) 产率：69%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.46-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H), 8.32-8.33 (m, I H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 447.8 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基异烟酰胺(II-121)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基异烟酰胺
化合物II-121
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基异烟酰胺(II-121) 产率：62%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 8.54--8.58 (m, 2 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.14 (s, 1H), 6.96--7.03 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-122)
N-(4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-122
N-(4-(4-(4-溴苯基氨基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-122) 产率：60%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+。
N-(4-(3-溴-2,6-二甲基-4-(苯基氨基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-123)
N-(4-(3-溴-2,6-二甲基-4-(苯基氨基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-123
N-(4-(3-溴-2,6-二甲基-4-(苯基氨基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-123) 产率：58%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.24 (s, I H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.3 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-硝基异烟酰胺(II-124)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-硝基异烟酰胺
化合物II-124
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-硝基异烟酰胺(II-124) 产率：94%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.71-8.72 (m, 1 H), 8.39-8.40 (m, 1H), 7.0l-7.03 (m, 2 H), 6.96-6.99 (m, 2 H), 6.64-6.67 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476.8 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-125)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-125
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基硫基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-125) 产率：94%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2 H), 7.49-7.50 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.6 (M + H)+。
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-126)
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-126
2-氟-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-126) 产率：65%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, l H), 7.93-7.94 (m, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.Dl-7.Q3 (m, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465.4 (M + H)+。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-127)
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-127
N-(4-(2,6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-127) 产率：39%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-8.00 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.6 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-129)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-129
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-129) 产率：61%; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 480.6 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-130)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-130
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-130) 产率：43%; 1H NMR (500MHz , DMSO-d 6) δ 13.1(s, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 464.7 (M + H)+。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-131)
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺
化合物II-131
N-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)-2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)异烟酰胺(II-131) 产率：24%; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+。
例示性化合物和抑制活性
下表1列出所选择的化合物的例示性结果，采用将所选癌症细胞暴露于含有所示化合物的生长培养基中来示出对所选癌症细胞的抗增殖活性。抗增殖作用表示为以纳摩尔最后浓度计的IC50值。
表1
下表1列出进一步选择的化合物的例示性结果，采用将所选癌症细胞暴露于含有所示化合物的生长培养基中来示出对所选癌症细胞的抗增殖活性。抗增殖作用表示为以纳摩尔最后浓度计的IC50值。
表2
新陈代谢研究：
将上表1的化合物27在存在用于代谢物鉴定的NADPH的情况下用人类微粒体处理。在通过LC/MS分析样品之后，观察到m/z值为510.1、480.2、495.1、383.5的分子离子峰及其他峰(正离子模式)。这些峰可对应于化合物27的氧化(oxidation)、脱甲基化(demethylation)、氧化(oxidation)、脱甲基化(demethylation)等。化合物27的可能新陈代谢位点在以下结构中表示：
。
自化合物27形成代谢物的反应可在单个位点或多个位点组合处发生。
所选择化合物的例示性生物活性
以下数据提供关于某些化合物体外和体内的生物活性的例示性指导。在通过编号提到化合物时，该编号对应于在上表中所列的化合物。
以下数据提供关于某些化合物(且特别是表2的化合物II-95和表1的化合物22、25和27)在体外和体内的生物活性的例示性指导。对如实施例中所述制备的本发明的所选择化合物进行以下系列的生物和免疫化学测定。不同测定的描述如下：
细胞培养：将MDA-MB-231、MDA-MB-468、HeLa和K562细胞系在10% FBS (Hyclone, Logan UT 84321 USA)在DMEM培养基(P/N D5523, Sigma Aldrich, St. Louis MO USA)中培养。细胞在37℃下在由5% CO2和95%空气组成的湿润气氛中生长。
抗增殖测定：将细胞在96-孔培养板中以2000-8000个细胞/孔铺板。化合物在DMSO中制备且用于以小于1% DMSO的最后浓度处理细胞。化合物处理在过夜培育细胞之后开始(T0)。化合物以从10μM到4.6nM的8点3倍稀释度制备。将化合物一式三份加到板孔中，且随后将板培育96小时。DMSO(化合物稀释剂)也包含在内且将其加到板中的对照孔中。随后通过MTS测定使用CellTiter 96®水性非放射性细胞增殖测定***(Promega, Madison, WI 53711 USA)测定细胞生存。使用读板器(Vmax，分子装置，Sunnyvale CA 94089 USA)来测定光学密度，且使用结果来导出浓度-应答曲线。所有数据都一式三份测定，其中三个单独测定的平均值具有小于±20%的变化量。使用线性回归软件(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA)对结果进行分析。IC50值是指产生50%生长抑制的浓度。试验药物的%抑制使用式(1-(T-T0)/(C-T0))×100 (T为处理；C为对照)计算；使用这些值来绘制浓度-应答曲线且用线性回归软件(GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA)分析。
共免疫沉淀分析：进行共免疫沉淀(Co-IP)/蛋白质印迹(Western blotting)测定以评价Hec1抑制化合物对Hec1-Nek2相互作用的影响。用所指定的Hec1抑制化合物处理K562细胞。在收获并用冷PBS洗涤一次之后，将细胞在冰上溶解在溶解缓冲液(50mM Tris (pH 7.5)、250mM NaCl、5mM EDTA (pH 8.0)、0.1% NP-40、1mM PMSF、50mM NaF和蛋白酶抑制剂混合物(P/N P8340 Sigma Aldrich, St. Louis MO USA)中历时30分钟。随后将溶解产物在12,000rpm下在4℃下离心20分钟。将输入上清液在存在抗Nek2抗体(兔抗-Nek2、Rockl and Immunochemicals, Gilbertsville, PA 19525 USA)或IgG对照抗体的情况下在4℃下培育2小时，接着加入偶合到琼脂糖珠粒的蛋白质G (GE Healthcare, Anaheim CA 92805 USA)。在4℃下混合1小时之后，将琼脂糖珠粒在12,000rpm下在4℃下离心20秒。随后将珠粒用冷Co-IP缓冲液洗涤5次，在SDS-PAGE样品缓冲液中煮沸，接着在SDS-PAGE中煮沸。Hec1和Nek2的存在通过用针对Hec1的小鼠单株抗体(GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA)和针对Nek2的小鼠单株抗体(BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)的蛋白质印迹来检测。
图1示出了这种实验的例示性结果，其中显而易见的是Hec1抑制化合物110095(表1的化合物27)显著地破坏Hec1/Nek2相互作用。将K562细胞用110095或对照物(DMSO)处理8或16小时，溶解且溶解产物通过Nek2抗体免疫沉淀以看到共免疫沉淀的Hec1。使用对照IgG作为用于免疫沉淀的对照抗体。结果表明在110095处理过的细胞的Nek2免疫沉淀物中的Hec1水平减小，这表示暴露于110095引起Hec1和Nek2之间的相互作用减小。
免疫印迹分析：对于免疫印迹实验，将细胞在6-孔培养板中铺板且培养过夜。将细胞用试验化合物培育所指定的时间且全细胞溶解产物通过加入1X SDS-PAGE样品缓冲液(62.5mM Tris-HCl (pH 6.8，在25℃下)、2% w/v SDS、10%甘油、50mM DTT和0.01% w/v溴酚蓝或酚红)来收获。蛋白质通过SDS-PAGE电泳分离且转移到PVDF膜。蛋白质表达使用各种一次抗体免疫印迹且使用Immobilon Westem Chemiluminescent HRP Substrate(Millipore, Billerica MA 01821 USA)检测。所使用的抗体包括抗分解胱天蛋白酶3 (兔，Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA)；抗-PARP(兔，Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA)；抗-MCL-1 (小鼠，BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)；抗-XIAP(兔，Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA)；抗-Bcl-2 (小鼠，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA. 95060)；抗-细胞周期蛋白B1 (小鼠，BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)；抗-细胞周期蛋白D1(小鼠，Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA. 95060)；抗-Nek2(小鼠，BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)；抗-HEC1(兔，GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA)；和抗-肌动蛋白(小鼠，Millipore, Billerica MA 01821 USA)。
图2示出了在110095(表1的化合物27)处理过的癌症细胞中Nek2蛋白质减少。对对照物(DMSO)和110095处理过的细胞进行水平免疫印迹以测定它们的Nek2蛋白质表达水平。将K562细胞用1μM试验化合物培育历时各种时间点，该时间点高至24小时。结果表明K562细胞的Nek2含量在用Hec1抑制剂处理之后随时间不稳定。110095诱发Nek2蛋白水平减少。将化合物101015 (表2中的化合物II-98)用作对照物。
免疫染色和显微镜检查：使细胞在涂有聚赖氨酸的盖玻片上生长。在用冷100%甲醇或在BRB80或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%聚甲醛固定之前，将细胞用BRB80缓冲液(80mM哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸) (PIPES) pH 6.8，5mM EGTA、1mM MgCl2)轻轻洗涤。在用0.4% Triton X-100透化之后，将细胞用在PBS中的2%牛血清蛋白(BSA)阻断，且随后用抗-α-微管蛋白抗体(小鼠，FITC结合物；Sigma Aldrich, St. Louis MO USA)培育，该抗体稀释在PBS中的2% BSA中。在二次抗体培育之后施用DAPI (4’,6’-二脒基-2-苯基吲哚)染色且将细胞装在具有Prolong金抗褪色试剂(Life Technologies, Carlsbad CA USA 92008)的盖玻片上。图像用装备有去褶合模块的Zeiss Axioplan 2显微镜或用Zeiss LSM-510 META激光扫描共焦显微镜(Carl Zeiss Microscopy, Thomwood NY 10594 USA)采集。
图3示出了在110095处理过的癌症细胞中染色体错排的图像和所选择的Hec1抑制剂对细胞群体的影响。为了使染色体错排成像，使HeLa细胞在涂有聚赖氨酸的盖玻片上生长并用110095 (表1的化合物27)或对照物(DMSO)处理。在固定之后，将细胞用抗-微管蛋白抗体和DAPI染色以分别对微管和DNA染色，并成像。用所选择的Hec1抑制化合物进行类似研究以测定在细胞周期各期中细胞DNA的表型排列。取细胞的荧光图像，并对具有中期错排的细胞百分数进行计数并记录。结果表明，与对照细胞相比，Hec1抑制化合物110091(表1的化合物22)、110093 (表1的化合物25)和110095使具有中期错排的细胞的数目时间依赖性增加。这暗示着这些化合物靶向Hec1途径且引起染色体畸变。
DNA 含量分析：将细胞铺在10-cm培养板中并培养过夜。将细胞用化合物培育历时所指定的时间并在所指定的时间点收集。将细胞用70%乙醇固定过夜，用碘化丙锭溶液(在PBS中的1.25mg/ml碘化丙锭(Sigma)和20μl/ml Mase A)染色并进行荧光活化细胞拣选(FACS)。结果通过Cell Quest software(BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA)分析。
图4通过细胞周期分析示出了在癌症细胞中由Hec1抑制化合物诱发细胞凋亡。通过用碘化丙锭染色分析用化合物101015(表2的化合物II-98)和110095 (表1的化合物27)或对照物(DMSO)处理的细胞的DNA含量，接着用FACS分析细胞群体。该表示出了处于G1 (M1：非循环细胞)、S (M2：DNA复制)和亚G1期(M4：细胞凋亡细胞)的细胞的百分数。结果表明亚G1群体增加。这示出了在细胞凋亡期间的DNA断裂，暗示着由101015和110095诱发细胞凋亡，这引起药物诱发的细胞死亡。
图5通过细胞凋亡途径蛋白质的免疫印迹示出了癌症细胞中由110095(表1的化合物27)诱发细胞凋亡。将来自用对照物(DMSO)或1μM的包括110091(表1的化合物22)、110093(表1的化合物25)、110078(表1的化合物19)、110079(表1的化合物20)和110095(表1的化合物27)的所选择Hec1抑制化合物处理过的癌症细胞的溶解产物免疫印迹以在24或48小时的时间点表征细胞凋亡蛋白质(胱天蛋白酶-3和PARP)和抗-细胞凋亡蛋白质(Mcl-1和XIAP)的水平。将100nM紫杉醇用作用于细胞凋亡的阳性对照药物。结果显示细胞凋亡蛋白质的***伴随着抗-细胞凋亡蛋白质的下调，指示细胞凋亡途径的激活，暗示着这些Hec1化合物通过细胞凋亡引起细胞死亡。
图6示出了在110095处理过的癌症细胞中细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白D1降解。将对照物(DMSO)或1μM 110095 (95，表1的化合物27)处理过的细胞针对它们的细胞周期蛋白B1(在G2/M期中的蛋白水平峰)和细胞周期蛋白D1(在G1期中的蛋白水平峰)进行免疫印迹以观察在细胞周期期间它们的相对变化。结果表明在实验期期间对照细胞经G2/M分期发展到G1期，而110095处理过的细胞表现出出乎意料且难以解释的细胞周期蛋白水平。诸如110095的Hec1抑制剂可诱发细胞周期中止在S期，这将诱发细胞周期蛋白A水平增加，然而，这仍然有待于解释。
小鼠异种移植研究：异种移植研究自先前公布的方案(Wu等，Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9)改编。雌性BALB/c裸(nu/nu)小鼠(5-8周)自Lasco (Industrial Park,Tai-Ping Area,Taichung City,Taiwan)获得。将动物维持在特殊的无病原体条件下，且随意进食进水。根据由在DCB中的IACUC批准的方案进行涉及动物的饲养和所有程序。在植入BT-474细胞之前，将裸鼠用17-β-***球粒接种72-96小时。为了皮下植入BT-474细胞，将细胞(1×107在基质凝胶中/动物)皮下注射到右腋下区域中。当平均肿瘤体积达到约200mm3时开始处理；将小鼠用溶媒A (0.5%甲基纤维素)或在溶媒A中配制的候选化合物(10-50mg/kg体重)(每日口服(p.o.，QD)/28循环)处理。各肿瘤的垂直直径测量用数字测径器进行且肿瘤体积使用公式(L x W x W)/2计算，其中L和W分别代表长度和宽度。每周测量体重三次。各处理组的平均肿瘤生长抑制与溶媒对照物比较且肿瘤生长抑制值使用公式(1-(T/C)×100%)计算。
图7A-图7D示出了在裸鼠中在异种移植乳癌模型和Huh-7肝癌(图7D)模型上在MDA-MB-231 (图7A和图7B)和BT474 (图7C)中由化合物27 (110095，表1)和化合物II-95 (Hec1001；101001，表2)引起的对异种移植肿瘤生成物的抑制作用。所考虑化合物在减小裸鼠的肿瘤体积方面的体内有效性是显而易见的。令人意外的是，尽管肿瘤减少体重在所有情况下保持恒定，但暗示着Hec1抑制化合物的总体毒性较低。
晚期肿瘤中对治疗抗性的发展是公知的现象。所选择的Hec1抑制剂在所述晚期肿瘤中的活性通过对已经用110095(表1的化合物27)处理35天的BT474异种移植动物再次配药来测定。用110095的再次处理在第42天开始且持续21天。结果示于图7E中，证明Hec1抑制剂对晚期肿瘤仍然有效。这暗示着所述化合物可具有使肿瘤及其他增殖性疾病的抗性降低的倾向。类似于上述早期处理研究，体重保持恒定。
细胞渗透率：图8示出了化合物110095(表1的化合物27)和110091(表1的化合物22)在两个方向上的中等Caco-2渗透率，没有表明显著的主动外排。在此，Caco-2细胞系(目录号HTB-37TM)从ATCC购买。将细胞在设定在37℃、5% CO2、95%相对湿度下的细胞培养保温箱中在T-75烧瓶中培育。在接种之前使细胞生长达到80-90%融合。将Caco-2细胞以对于12孔Caco-2细胞平板1.25×104细胞/ml的密度接种到滤膜上。使细胞在由补充有10%胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco改进伊格尔培养基组成的培养基中生长。培养基每2天更换且将细胞维持在37℃、95%相对湿度和5% CO2下。渗透率研究用培养约21天的单层进行，细胞传代数为58-78。将罗丹明123用作体外Caco-2测定的模型底物。
对于接种细胞单层的品质完整性控制，进行荧光黄(Lucifer yellow，LY)传输实验以评价完整性。关于各过滤器的品质控制，在传输实验开始和结束之前测量上皮电阻(TEER)。将具有大于400Ω cm2的TEER值的生理学和形式上形成良好的Caco-2细胞单层用于研究。
将实验和参考对照化合物(罗丹明123)以10μM的浓度加到transwell板组件的顶部或底侧部腔室中。将顶部和底侧部腔室的溶液体积分别设定为0.4ml和0.6ml。在37℃下培育2小时结束时从顶部隔室和底侧部隔室中取出样品。通过FusionTM(Packard BioSceince Company)检测荧光黄和罗丹明123。激发波长和发射波长分别为490nm和530nm。样品中TAI-1的浓度通过LC-MS/MS测量。
Hec1 抑制化合物与 hERG 的结合：图9示出了化合物110095(表1的化合物27)、110093(表1的化合物25)和110091(表1的化合物22)以> 10-100μM的IC50结合hERG。在此，根据具有少许改进的标准方案，进行[3H]阿司咪唑竞争性结合测定以测定化合物代替来自hERG钾通道的已知放射性配体[3H]-阿司咪唑的能力。总之，在200μl含有1.5nM的[3H]阿司咪唑、3μg/孔的hERG膜蛋白(PerkinElmer)和TAI-1 (在1%DMSO最后浓度下)的结合缓冲剂(50mM HEPES，pH 7.4，60mM KCl和0.1% BSA)中在27℃下进行测定60分钟。在存在10μM阿司咪唑的情况下测定非特异性结合(NSB)。针对10-倍连续稀释的含有TAI-1的8个浓度点测定IC50 ，一式三份。通过使用真空歧管(Porvair Sciences)快速过滤到聚乙烯亚胺预浸、缓冲液洗涤的UniFilter-96, GF/C (Perkin Elmer)上来终止结合。捕集的放射性标记信号使用TopCount NXT (Perkin Elmer)检测。数据用非线性曲线拟合软件(PRISM，GraphPad)分析且计算IC50值(定义为在其下抑制50%的[3H]-阿司咪唑结合的浓度)。所有结果都得自两个独立的实验。
Hec1 抑制剂盐的药物动力学：研究如下表3中所示的化合物的不同盐形式(盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐)的药物动力学比较：
表3
用于PO (口腔)和IV(静脉内)剂量的制剂在具有2%吐温80和10% DMSO的盐水中制备。基于游离碱和盐的分子量调节浓度。
PO 研究：将单一剂量的10mg/kg的三种试验化合物之一经口施用到21只健康雄性CD-1小鼠(体重为18-27g)。给药体积为10ml/kg。在给药之前约16小时至给药后4小时将动物禁食。在实验期期间所有动物可以进水。
IV 研究：将单一剂量的1mg/kg的三种试验物品之一静脉内施用到21只健康雄性CD-1小鼠(体重为18-27g)。给药体积为5ml/kg。在实验期期间所有动物可以进食进水。
在各时间点(对于PO研究，在给药后0.5、1、1.5、2、4、6和24小时；和对于IV研究，在给药后0.083、0.5、1、2、4、6和24小时)对三个小鼠抽血(约1ml)且将血液收集到K3EDTA血液收集管中。将血液样品立即在4℃下在3000rpm下离心10分钟。在分析之前将血浆样品转移并在-20℃下储存。
对于所有CD-1小鼠在单一口服剂量10mg/kg或单一IV剂量1mg/kg各种试验制品之后没有观察到不良事件。110095(表1的化合物27，所有三种试验制品的游离碱)的血浆浓度通过LC-MS/MS以阳性MRM模式测定；将所有剂量对游离碱(110095)浓度标准化。结果提供在表4和表5中。使用来自各时间点的平均血浆浓度(n = 3)来使用非隔室模型计算PK参数。药物动力学参数(Cmax、Tmax、t½、AUC等)使用WinNonlin软件(5.3版，Pharsight, Sunnyvale CA 94086 USA)计算，结果和绝对生物可用性结果提供在表6中。表4列出在对CD-1小鼠施用单一口服剂量10mg/kg的110095-HCl-1007、110095-03-03或110095-02-02之后在小鼠血浆中110095的平均浓度(ng/ml)，且表5列出在对CD-1小鼠施用单一IV剂量1mg/kg的110095-HCl-1007、110095-03-03或110095-02-02之后在小鼠血浆中110095的平均浓度(ng/ml)。表6列出在CD-1小鼠中110095-HCl-1007、110095-03-03或110095-02-02的PK参数和绝对生物可用性结果。
令人意外地，与另外两种化合物相比较，甲苯磺酸盐出人意料地提供具有理想的吸收分数(F%)的最佳AUC。
表4
表5
表6
本领域的技术人员将显而易见在不脱离本文的构思的情况下可能有除了已经描述的那些改进之外的很多改进。因此，本发明主题不受除附加权利要求书的精神之外的限制。另外，在解释本说明书和本权利要求书的过程中，所有术语均应按照上下文以尽可能最广泛的方式加以解释。具体地说，术语“包含”应解释为以非排他的方式提及元素、组份或步骤，指示所提及的元素、组份或步骤可存在或利用或与其他没有明确提及的元素、组份或步骤组合。在本说明书权利要求书提及选自A、B、C……的某物中的至少一种时，该文本应该解释为仅需要来自该集合的一种元素，不是A+N，或B+N等。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.具有根据式I的结构的化合物，
式 I
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
Ra和Rb独立地为烯基、炔基、芳氧基、烷氧基、羟基、杂芳基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起为杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或ORa；且
R5为烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烯基、杂芳基烯基、苯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb各自独立地任选被取代；且条件是
(I) 在R1和R2为甲基且R3为氢的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基或二甲氧基苯基；
(II) 在R1、R2和R3为甲基的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基、甲氧基苯基、二羟基苯基、羟基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基；
(III) 在R1和R2为甲基且R3为羟基或甲氧基的情况下，R5不为苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，其中Ra为烷基或任选被取代的芳基，R2、R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，其中Ra为烷基或任选被取代的芳基，R2和R3为C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为ORa，其中Ra为任选被取代的芳基，R2和R3为C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
5.权利要求1的化合物，其中所述噻唑环被选自以下的化合物取代：
。
6.权利要求1的化合物，其具有根据式II的结构：
式II
其中X1和X2独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb、-NRaC(O)NHRb或-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；
其中A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；
其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4；
Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；
n为0、1或2；
其中X1和X2各自独立地任选被取代；
；且
其中Rc和Rd独立地为Ra。
7.权利要求6的化合物，其中Y为O、S或SO2。
8.权利要求6的化合物，其中为。
9.权利要求6的化合物，其中Y为O、S或SO2，其中为，且其中R1、R2和R3独立地为H或烷基。
10.权利要求9的化合物，其中X1和X2独立地为H、烷基和烷氧基，且其中n为0或1。
11.权利要求6的化合物，其中n为0。
12.权利要求1的化合物，其具有根据式III的结构：
式III
其中X1和X2独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb、-NRaC(O)NHRb或-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；
其中A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；
其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4；
Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；
n为0、1或2；
其中X1和X2各自独立地任选被取代；
其中Rc和Rd独立地为Ra；
；且
。
13.权利要求12的化合物，其中为。
14.权利要求12的化合物，其中Y为O、S或SO2，其中为，且其中R1、R2和R3独立地为H或烷基。
15.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
16.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
、
和
。
17.权利要求1、15或16中任一项的化合物，其与离子组合，由此形成药学上可接受的盐。
18.权利要求1、15或16中任一项的化合物的代谢物。
19.权利要求18的代谢物，其中R1为SRa，且其中在SRa中的S为砜或亚砜。
20.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和以当将所述组合物施用到哺乳动物时有效破坏在所述哺乳动物中的Hec1/Nek2结合的浓度的权利要求1的任选作为药学上可接受的盐的化合物。
21.权利要求20的药物组合物，其还包含影响微管形成或降解的药物。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述化合物为权利要求16的化合物。
23.权利要求20的药物组合物，其配制为可经口施用的药物或可注射的药物。
24.破坏Hec1/Nek2相互作用的方法，其包括使Hec1/Nek2复合物与以有效破坏Nek2/Hec1结合的量的权利要求1的化合物接触。
25.权利要求24的方法，其中所述接触所述Hec1/Nek2复合物的步骤在哺乳动物体内进行，且其中所述化合物经口、局部或肠胃外施用。
26.权利要求24的方法，其还包括共同施用影响微管形成或降解的药剂的步骤。
27.治疗具有肿瘤疾病的哺乳动物的方法，其包括：
向有需要的哺乳动物施用以有效破坏Hec1/Nek2结合或破坏Nek2/Hec1复合物的量的权利要求1的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述施用步骤包括注射或经口施用所述化合物。
29.权利要求27的方法，其还包括向所述患者施用第二抗肿瘤化合物。
30.改善具有选自以下结构的结构的化合物的药物动力学参数的方法，
、
和
，
其包括形成所述化合物的甲苯磺酸盐的步骤。
31.药物组合物，其包含载体和具有选自以下结构的结构的化合物的甲苯磺酸盐：
、
和
。

Claims (31)

1.具有根据式I的结构的化合物，
式 I
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、羟基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起为杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或ORa；且
R5为烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、苯基烯基、杂芳基烯基、苯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb各自独立地任选被取代；且条件是
(I) 在R1和R2为甲基且R3为氢的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基或二甲氧基苯基；
(II) 在R1、R2和R3为甲基的情况下，R5不为噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、吗啉基、苯基、甲氧基苯基、二羟基苯基、羟基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基；
(III) 在R1和R2为甲基且R3为羟基或甲氧基的情况下，R5不为苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，其中Ra为烷基或任选被取代的芳基，R2、R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为烷氧基、SRa、ORa或-S(O)2Ra，其中Ra为烷基或任选被取代的芳基，R2和R3为C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为ORa，其中Ra为任选被取代的芳基，R2和R3为C1-C6烷基，且其中R5为任选被取代的吡啶基。
5.权利要求1的化合物，其中所述噻唑环被选自以下的化合物取代：
。
6.权利要求1的化合物，其具有根据式II的结构：
式II
其中X1和X2独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb、-NRaC(O)NHRb或-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；
其中A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；
其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4；
Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；
n为0、1或2；
其中X1和X2各自独立地任选被取代；
；且
其中Rc和Rd独立地为Ra。
7.权利要求6的化合物，其中Y为O、S或SO2。
8.权利要求6的化合物，其中为。
9.权利要求6的化合物，其中Y为O、S或SO2，其中为，且其中R1、R2和R3独立地为H或烷基。
10.权利要求9的化合物，其中X1和X2独立地为H、烷基和烷氧基，且其中n为0或1。
11.权利要求6的化合物，其中n为0。
12.权利要求1的化合物，其具有根据式III的结构：
式III
其中X1和X2独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb、-NRaC(O)NHRb或-A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc；
其中A1、A2、A3和A4独立地选自不存在、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO和SO2；
其中Rc独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、ORa、SRa、NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-N=CRaRb或-NRaC(O)NHRb；
其中m、p和q独立地为0、1、2、3或4；
Y为CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为H、烷基、烷氧基或卤素；
n为0、1或2；
其中X1和X2各自独立地任选被取代；
其中Rc和Rd独立地为Ra；
；且
。
13.权利要求12的化合物，其中为。
14.权利要求12的化合物，其中Y为O、S或SO2，其中为，且其中R1、R2和R3独立地为H或烷基。
15.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
16.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构：
、
和
。
17.权利要求1、15或16中任一项的化合物，其与离子组合，由此形成药学上可接受的盐。
18.权利要求1、15或16中任一项的化合物的代谢物。
19.权利要求18的代谢物，其中R1为SRa，且其中在SRa中的S为砜或亚砜。
20.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和以当将所述组合物施用到哺乳动物时有效破坏在所述哺乳动物中的Hec1/Nek2结合的浓度的权利要求1的任选作为药学上可接受的盐的化合物。
21.权利要求20的药物组合物，其还包含影响微管形成或降解的药物。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述化合物为权利要求16的化合物。
23.权利要求20的药物组合物，其配制为可经口施用的药物或可注射的药物。
24.破坏Hec1/Nek2相互作用的方法，其包括使Hec1/Nek2复合物与以有效破坏Nek2/Hec1结合的量的权利要求1的化合物接触。
25.权利要求24的方法，其中所述接触所述Hec1/Nek2复合物的步骤在哺乳动物体内进行，且其中所述化合物经口、局部或肠胃外施用。
26.权利要求24的方法，其还包括共同施用影响微管形成或降解的药剂的步骤。
27.治疗具有肿瘤疾病的哺乳动物的方法，其包括：
向有需要的哺乳动物施用以有效破坏Hec1/Nek2结合或破坏Nek2/Hec1复合物的量的权利要求1的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述施用步骤包括注射或经口施用所述化合物。
29.权利要求27的方法，其还包括向所述患者施用第二抗肿瘤化合物。
30.改善具有选自以下结构的结构的化合物的药物动力学参数的方法，
、
和
，
其包括形成所述化合物的甲苯磺酸盐的步骤。
31.药物组合物，其包含载体和具有选自以下结构的结构的化合物的甲苯磺酸盐：
、
和
。
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