CN104250290A - 一种卡泊芬净或其盐的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，将卡泊芬净或其药学上可接受的盐经过反向柱层析分离，再重析晶，干燥得高纯度的卡泊芬净或其药学上可接受的盐。本方法制得的终产物纯度高、生产成本低、药品质量得到提高，操作简便特别适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法。
背景技术
卡泊芬净（Caspofungin）是肺念菌素B0（纽莫康定B0）的半合成衍生物，具有光谱抗真菌活性。其醋酸盐于2001年2月在美国首次上市。卡泊芬净的结构式如式I所示：
卡泊芬净是由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物，其制备方法在WO9421677、EP620232、WO9624613等多篇专利中公开。经过发酵和半合成后的卡泊芬净必须经过分离纯化才能达到药用标准。
US5552521中公开了以制备型HPLC纯化卡泊芬净的方法，以C18柱为固定相，以乙腈/水/醋酸为洗脱剂。该方法仅能获得纯度为78%的产物。CN102153616中公开了以打孔树脂分离纯化卡泊芬净的方法，但此方法所获得的产物均需通过重结晶才能获得较高的纯度，如此反复的分离纯化操作，过多在冷藏温度以上进行的，增加了卡泊芬净杂质产生的可能，非常不利于最终产品的质量和安全性控制。不仅增加了生产成本，且多为高压***，不易放大生产。
现有技术中公开的纯化卡泊芬净的方法，也大多存在生产价格昂贵，产物收率或纯度不能满足产品质量和安全的需要，因此需要一种更为便捷，纯化效率高，适合于工业化的卡泊芬净及其盐的纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法。
所述的药学上可接受的盐包括和下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸等，优选和醋酸形成的盐。
所述的方法包括以下步骤：
步骤1）：取卡泊芬净或其药学上可接受的盐粗品，上样至反相层析柱；
预处理用体积百分比为90% 的乙醇装柱，再用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子，上样层析过程在常温常压下进行,流动相速度为110mL/min。
所述的卡泊芬净粗品制备方法可参照中国专利200680042233.1所公开方法制备获得。
所述的反向层析柱填料为C4-C18 反相硅胶填料，更优选为C18 反相硅胶填料。
所述的反相层析柱的柱料的粒径为10-100um ，优选为20
-50um，更优选为30-40um。
更进一步的，所述的反相硅胶填料的孔径为50-300Å，优选100-200Å，更优选为120-150 Å 。
所述的反向硅胶柱填料可购于苏州纳微生物科技有限公司的UniSilTM
10-RPC、UniSil TM
15-RPC、UniSil TM
20-RPC、UniSil TM
30-RPC、UniSil TM
40-RPC 或UniSil TM
50-RPC 型号的填料，优选UniSil TM
30-RPC或UniSil TM
40-RPC型号的填料，更优选UniSil TM 30-RPC型号的填料。
步骤2）用A溶剂冲洗柱子，再用B溶剂进行解析，分段收集洗脱液，将洗脱液减压浓缩至总体积的三分之一；
所述的A溶剂是指体积百分比为40%-50%︰10%-20%的乙醇-甲醇溶液，优选为45%︰15%。
所述的B溶剂是指体积百分比为60%-70%︰10%的乙醇-甲醇溶液，优选为65%︰10%。
步骤3）向上述浓缩液中，滴加反溶剂，析出固体，过滤得卡泊芬净或其盐。
所述的反向溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯溶剂，优选乙酸乙酯溶剂。
本发明的分离条件温和易操作，申请人发现，本发明的方法解决了少量杂质不能被除去的问题，使分离后的目标产物纯度达到95%以上，不仅提高了产品的质量还避免了现有技术中操作复杂、产物纯度低等问题，使产品的质量得到保障，实现产业化生产大大降低产品的生产成本。
具体实施方式：
实施例
1
：
取5g卡泊芬净粗品溶解于400ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得400ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil TM
20-RPC 孔径为100 Å 的C18 填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为300mm×15mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为45%︰15%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行冲洗，然后用体积百分比为65%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1000ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，60℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸乙酯溶剂120ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净3.85g, HPLC 检测纯度为96.7%。
实施例
2
：
取5g卡泊芬净粗品溶解于400ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得400ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil TM
10-RPC 孔径为100 Å 的C8 填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为250mm×20mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为40%︰10%的乙醇-甲醇溶液1600ml进行冲洗，然后用体积百分比为60%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1000ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，50℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸乙酯溶剂150ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净3.69g, HPLC 检测纯度为97.5%。
实施例
3
：
取5g卡泊芬净粗品溶解于500ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得500ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil TM
50-RPC 孔径为100 Å 的C4填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为250mm×20mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为50%︰20%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行冲洗，然后用体积百分比为70%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1000ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，50℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸甲酯溶剂120ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净4.02g, HPLC 检测纯度为95.3%。
实施例
4
：
取5g卡泊芬净粗品溶解于500ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得500ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil TM
30-RPC 孔径为100 Å 的C18填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为250mm×15mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为45%︰15%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行冲洗，然后用体积百分比为65%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1000ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，50℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸甲酯溶剂120ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净3.67g, HPLC 检测纯度为97.6%。
实施例
5
：
取5g卡泊芬净粗品溶解于500ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得500ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil
TM40-RPC 孔径为100 Å 的C18填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为250mm×15mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为45%︰15%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行冲洗，然后用体积百分比为70%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1200ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，50℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸甲酯溶剂120ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净3.75g, HPLC 检测纯度为97.1%。
实施例
6
：
取5g醋酸卡泊芬净粗品溶解于400ml
45% 乙醇-水（V/V）的溶液中，再用甲酸调pH4.0，过滤得400ml
滤液，上述滤液上反相柱。
取300g反相硅胶UniSil
TM15-RPC 孔径为100 Å 的C18填料，用95%乙醇溶液装柱，柱型为250mm×15mm×5 um，然后用体积百分比为35% ︰10%的乙醇-甲酸溶液平衡柱子。常温常压下,流动相速度为110mL/min上样完毕，再用体积百分比为45%︰15%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行冲洗，然后用体积百分比为70%︰10%的乙醇-甲醇溶液1500ml进行解析，洗脱1000ml后开始收集，总计收集1500ml 后停止收集，合并收集液，50℃下减压浓缩至500ml。
向上述浓缩液中，滴加乙酸甲酯溶剂130ml,静置3h析出固体，过滤得卡泊芬净2.68g, HPLC 检测纯度为96.9%。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的分离纯化方法,其特征在于包括以下步骤：
1）取卡泊芬净或其药学上可接受的盐粗品，上样至反相层析柱；
2）用A溶剂冲洗柱子，再用B溶剂进行解析，收集洗脱液并浓缩；
3）向上述浓缩液中，滴加反溶剂，析出固体，过滤得卡泊芬净或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的反向层析柱填料为C4-C18
反相硅胶填料，填料粒径为10-100um，孔径为50-300Å。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的反向层析柱填料为C18
反相硅胶填料，填料粒径为20
-50um，孔径为100-200Å。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）所述的反向层析柱填料为C18
反相硅胶填料，填料粒径为30-40um，孔径为120-150 Å。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中所述的反向硅胶柱填料可购于苏州纳微生物科技有限公司的UniSilTM 10-RPC、UniSil TM 15-RPC、UniSil TM 20-RPC、UniSil TM 30-RPC、UniSil TM 40-RPC 或UniSil TM 50-RPC 型号的填料。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）所述的A溶剂是指体积百分比为40%-50%︰10%-20%的乙醇-甲醇溶液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）所述的A溶剂是指体积百分比为45%︰15%的乙醇-甲醇溶液。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）所述的B溶剂是指体积百分比为60%-70%︰10%的乙醇-甲醇溶液。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）所述的B溶剂是指体积百分比为65%︰10%的乙醇-甲醇溶液。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）所述的反向溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯溶剂。
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