CN101632646B - 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 - Google Patents
一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101632646B CN101632646B CN2009100851192A CN200910085119A CN101632646B CN 101632646 B CN101632646 B CN 101632646B CN 2009100851192 A CN2009100851192 A CN 2009100851192A CN 200910085119 A CN200910085119 A CN 200910085119A CN 101632646 B CN101632646 B CN 101632646B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peak
- solution
- olopatadine hydrochloride
- olopatadine
- mobile phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法，该盐酸奥洛他定片的原料组成为：盐酸奥洛他定1-10重量份、乳糖50-150重量份、微晶纤维素25-75重量份、2％羟丙甲基纤维素30-50重量份、硬脂酸镁0.15-2.2重量份。本发明所制得的盐酸奥洛他定片溶出性好，选用的辅料较少，且能达到很好的抗过敏效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法，特别涉及一种治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或者过敏性结膜炎的盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法。
背景技术
研究显示，奥洛他定对过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、过敏性结膜炎效果较好。其中，对季节性过敏患者，奥洛他定能明显抑制组胺、草籽花粉皮肤划痕反应，且效果明显强于特非那定。对长年性过敏性鼻炎患者，奥洛他定的有效性及安全性与奥沙米特相当，且对鼻塞的治疗效果优于同类药物。慢性荨麻疹患者长期服用奥洛他定，疗效显著，与目前临床常用的酮替酚相比，奥洛他定作用明显优于酮替酚，且不良反应发生率低。
一般认为，奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺H1受体拮抗剂，对M1受体极少产生作用，对α-肾上腺素受体和血清素受体无效，因此中枢神经***方面的副作用必然少。抗过敏剂量的奥洛他定对犬、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫的中枢神经，自主神经，外周神经，心血管系，消化系和泌尿系的影响很小。据此预计它将是新一代的抗过敏首选药。
由于目前文献公开的盐酸奥洛他定片剂溶出性不佳及制备成本高，本发明提供一种具有溶出性好且制备成本低的片剂，选用的辅料较少，且能达到很好的抗过敏效果。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸奥洛他定片；本发明另一目的在于提供该盐酸奥洛他定片的制备方法；本发明另一目的在于提供该盐酸奥洛他定片的检测方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明盐酸奥洛他定片的原料组成如下：
盐酸奥洛他定 1-10重量份
乳糖 50-150重量份
微晶纤维素 25-75重量份
2％羟丙甲基纤维素 30-50重量份
硬脂酸镁 0.15-2.2重量份。
本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 2重量份
乳糖 145重量份
微晶纤维素 30重量份
2％羟丙甲基纤维素 48重量份
硬脂酸镁 1.8重量份。
本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 9重量份
乳糖 55重量份
微晶纤维素 70重量份
2％羟丙甲基纤维素 33重量份
硬脂酸镁 0.3重量份。
本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下：
盐酸奥洛他定 5重量份
乳糖 90重量份
微晶纤维素 45重量份
2％羟丙甲基纤维素 40重量份
硬脂酸镁 1.5重量份。
本发明盐酸奥洛他定片制备方法如下：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与处方量的乳糖混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合均匀，用处方量的上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过120目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过200目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
本发明的检测方法包括如下鉴别方法和/或有关物质测定方法和/或含量测定方法：
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定1-15mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在293-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
鉴别方法优选为：取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
检测方法中的有关物质测定方法为：
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm；20-60∶40-80比例的乙腈：10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定1-10mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定150-250μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置50-150ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定1-3μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置5-15ml量瓶中，配成混合溶液，进样10-30μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液10-30μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
检测方法中的含量测定方法为：
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45∶55-75比例的乙腈：10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温：15-35℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定1-10mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在100-110℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定10-30μg的溶液，分别精密量取10-30μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
检测方法中的含量测定方法优选为：
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
检测方法中的含量测定方法优选为：
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
检测方法中的有关物质测定方法优选为：
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
检测方法中的含量测定方法优选为：
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
本发明盐酸奥洛他定片溶出性好，且选用较少的辅料，而且能达到很好的抗过敏效果。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
实验例1处方筛选实验
(一)处方辅料筛选实验1
根据表1所示称取各原辅料，按照下述方法制备片剂：
(1)原料、辅料处理：将原料药、辅料1，分别过100目筛，备用；配制辅料2溶液，备用；
(2)工艺过程：取处方量的原料药与辅料1，混合均匀，用辅料2溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入辅料3混合均匀。
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
表1处方辅料的筛选
结果表明，从可压性看，微晶纤维素、乳糖、甘露醇的可压性好；从溶出度看，含有微晶纤维素的处方，溶出度好；长期6个月的外观考察看，含有微晶纤维素、乳糖和甘露醇的处方稳定性好；综合考虑，选择微晶纤维素、乳糖和甘露醇进行下一步筛选。
(二)处方辅料筛选实验2
根据表2所示称取各原辅料，按照下述方法制备片剂：
(1)原料、辅料处理：将原料药、辅料1，分别过100目筛，备用；配制辅料2溶液，备用；
(2)工艺过程：取处方量的原料药与辅料1，混合均匀，用辅料2溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入辅料3混合均匀。
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
表2处方辅料的筛选
结果表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，但其中乳糖与微晶纤维素合用达到的溶出度高。
(三)处方量的筛选实验
按照表3处方及下述制备方法进行筛选，结果如下：
制备方法：
(1)原料、辅料处理：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(2)工艺过程：取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
表3处方比例筛选
| 处方 | 处方11 | 处方12 | 处方13 | 处方14 |
| 盐酸奥洛他定 | 5g | 5g | 5g | 5g |
| 乳糖 | 45g | 45g | 90g | 135g |
| 微晶纤维素 | 90g | 45g | 45g | 45g |
| 2％羟丙甲基纤维素 | 40g | 40g | 40g | 40g |
| 硬脂酸镁 | 1.5g | 1.5g | 1.5g | 1.5g |
| 30min时溶出度(％) | 90.7 | 97.2 | 99.5 | 94.2 |
由表3可见，微晶纤维素与乳糖的比例为1∶1-3时溶出度高，比例为1∶2时溶出度最高，因此优选处方为微晶纤维素与乳糖的比例为1∶2。
(四)处方的筛选实验3
1、试验制剂1：
处方(规格5mg/片)
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 90g
微晶纤维素 45g
2％羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1.5g
制成1000片。
制备工艺：
(1)原料、辅料处理：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；
(2)工艺过程：取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；
(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
2、参比制剂
市售奥洛他定片，5mg/片，厂家：日本协和发酵工业株式会社
3、试验制剂2
处方(规格5mg/片)
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 45g
微晶纤维素 25g
巴西棕榈蜡 25g
甘油脂肪酸酯 25g
2％HPMC 40g
硬脂酸镁 1.5g
轻质无水硅酸 1.5g
氧化钛 1g
三氧化二铁 1g
乙基纤维素 25g
聚乙烯醇 40g
制成1000片
制备工艺：
(1)原料、辅料处理：将原料药、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，于80℃下干燥2-4小时，备用。
(2)工艺过程：取处方量的奥洛他定与乳糖、微晶纤维素、巴西棕榈蜡、甘油脂肪酸酯按等量递增法混合后，加入2％HPMC制软材，制湿颗粒，60℃下鼓风至干燥，整粒后，加入硬脂酸镁、轻质无水硅酸混匀。
(3)中间含量检测：测定干颗粒主药含量后压片。
(4)包衣：氧化钛、三氧化二铁、乙基纤维素、聚乙烯醇混合后，包衣，增重2％。
表4对比结果
(五)辅料干扰性筛选试验
将表4最终处方中选用的辅料混合，按分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)项下方法检测，结果表明，所选辅料对主药检测无干扰。
实验例2稳定性实验
1、影响因素试验
按照中国药典有关要求，对实施例6制得的盐酸奥洛他定片样品进行影响因素试验，结果表明温度对本品稳定性影响较大，湿度和光照对本品影响不明显，试验结果如下：
表6影响因素试验结果
2、工艺稳定性试验
按照实施例6工艺，连续试制三批盐酸奥洛他定片，每批1000片，检测结果表明批间重现性好，工艺稳定，三批样品检测结果如下：
表5工艺稳定性试验结果
| 样品批号 | 外观性状 | 片重差异 | 脆碎度(％) | 溶出度(％) | 含量均匀度 |
| 040616 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 90.5 | 合格 |
| 040618 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 89.7 | 合格 |
| 040620 | 类白色片 | 合格 | 0.1 | 92.0 | 合格 |
实验例3药理学实验
实施例6制备的盐酸奥洛他定片为相对选择性组胺H1受体阻滞剂及肥大细胞膜稳定剂。I型***反应的本质是致敏的肥大细胞和嗜碱粒细胞再次接触变应原后，释放生物学活性物质引发临床超敏症状。实施例6制备的盐酸奥洛他定片能稳定肥大细胞膜，口服后可抑制IL-6，IL-8生成、渗出、游走，抑制嗜酸性粒细胞游走，抑制肥大细胞脱颗粒，同时又能阻滞组胺H1受体，起到拮抗组胺的作用。体内外试验均表明，实施例6制备的盐酸奥洛他定片对抑制I型***反应有效，口服给药后，可有效用于治疗哮喘、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹以及皮肤瘙痒等。
实施例6制备的盐酸奥洛他定片的作用机理是通过对组胺受体H1的拮抗、对各种炎症细胞化学介质的产生和释放的抑制起到抗过敏作用。除此外，实施例6制备的盐酸奥洛他定片对肌体的其他***没有明显的影响。临床前研究显示：给药后，盐酸奥洛他定对实验动物中枢神经***的影响较微弱(结果见表7)；对神经-骨骼肌反射基本没有影响(见表8)；对呼吸、循环***的影响比较小(见表9)。
表7盐酸奥洛他定对实验动物中枢神经***的影响
| 实验动物 | 给药方式 | 实验结果 | |
| 自发性运动 | 小鼠 | PO | 300mg/kg自发性运动减少 |
| 协调性运动 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 麻醉作用 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 痉挛抗痉挛作用 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 痛觉 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 体温 | 大鼠 | PO | 300mg/kg组见轻度体温下降 |
| 脑电图 | 兔 | i.v | 无影响 |
| 醒觉反应 | 兔 | i.v | 无影响 |
| 脊髓反射 | 猫 | i.v | 无影响 |
| 眼睑反射 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 毒扁豆碱致死反应 | 小鼠 | PO | 300mg/kg组存活1只 |
| 瞳孔反应 | 小鼠 | PO | 100mg/kg，300mg/kg组轻度扩大 |
| 瞬膜反射 | 猫 | PO | 无影响 |
表8盐酸奥洛他定对实验动物骨骼肌-平滑肌的影响
表9盐酸奥洛他定对呼吸、循环***的影响
| 实验动物 | 给药方式 | 实验结果 | |
| 呼吸，血压，脉搏，血流量，心电图(麻醉) | 犬 | i.v | 5mg/kg时呼吸，脉搏增加，平均血压轻度下降，对心电图无影响 |
| 心电图，心率，血压(非麻醉) | 犬 | PO | 100mg/kg时QTc延长，心率增加 |
| 股动脉血流量 | 犬 | i.v | 0.3mg/kg减少，1.5mg/kg增加 |
| 肾动脉血流量 | 犬 | i.v | 无影响 |
| 血压反应 | 犬 | i.v | 无影响 |
| 肠道输炭实验 | 小鼠 | PO | 无影响 |
| 唾液分泌 | 小鼠 | PO | 300mg/kg时抑制 |
| 尿量 | 小鼠 | PO | 30mg/kg时尿量有增多倾向 |
| 电解质 | 小鼠 | PO | 300mg/kg时排钾量增多 |
| 血液凝固 | 兔 | In vitro | 无影响 |
| 溶血性 | 人血 | In vitro | 104g/ml以上溶血 |
实验例4毒理学实验
单次给药的急性毒性研究结果：小鼠口服给药的LD50：雄性为1150mg/kg，雌性为1830mg/kg。大鼠口服给药的LD50：雄性为3000-5000mg/kg，雌性为3870mg/kg；静注给药的LD50：雄性为127.5mg/kg，雌性为144.1mg/kg。犬口服给药的LD50：雄性＞5000mg/kg，静注给药的LD50：雄性为300mg/kg。
给药52周的长期毒性试验结果：大鼠长期口服本品的无毒剂量为10mg/kg。犬口长期口服本品的无毒剂量为5mg/kg。
细菌回复突变试验、中国仓鼠培养细胞染色体试验、鼠微核试验，结果均显示为阴性。
在生殖毒性研究中，妊娠前及妊娠初期，大鼠给药剂量50mg/kg以上出现散瞳，睾丸下降等；400mg/kg组出现异常呼吸、体重增加受抑制、摄食量减少、受孕率下降，黄体数、着床数、着床率降低低；交配率未见异常，胎鼠未见异常。器官形成期给药剂量直至600mg/kg未见胎鼠异常和畸形。围产期及哺乳期给药剂量200mg/kg以上时，母体摄食量减少，600mg/kg组体重增加抑制。仔鼠：4mg/kg以下剂量出现体重增加抑制。未见次生代生殖能力异常。
本品103周致癌毒性研究中，各剂量组未见病变增加。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 2g
乳糖 145g
微晶纤维素 30g
2％羟丙甲基纤维素 48g
硬脂酸镁 1.8g
以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。
实施例2：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 9g
乳糖 55g
微晶纤维素 70g
2％羟丙甲基纤维素 33g
硬脂酸镁 0.3g
以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。
实施例3：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 90g
微晶纤维素 45g
2％羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1.5g
以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。
实施例4：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 2g
乳糖 145g
微晶纤维素 30g
2％羟丙甲基纤维素 50g
硬脂酸镁 1.8g
将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过120目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
实施例5：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 9g
乳糖 55g
微晶纤维素 70g
2％羟丙甲基纤维素 30g
硬脂酸镁 0.3g
将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过200目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
实施例6：盐酸奥洛他定片
盐酸奥洛他定 5g
乳糖 90g
微晶纤维素 45g
2％羟丙甲基纤维素 40g
硬脂酸镁 1.5g
将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
实施例7：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例8：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例9：鉴别方法
取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。
实施例10：有关物质测定方法
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％。
实施例11：含量测定方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例12：测定方法
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例13：有关物质测定方法
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％。
实施例14：含量测定方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例15：测定方法
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例16：检测方法
色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
实施例17：检测方法
高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例18：测定方法
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例19：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；25∶75比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30∶70比例的乙腈：15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例20：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；55∶45比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40∶60比例的乙腈：25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
实施例21：检测方法
鉴别方法为：取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；
有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈：20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4％的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
Claims (5)
1.一种盐酸奥洛他定片，其特征在于该片剂是由如下原料制成：
2.如权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定片的制备方法，其特征在于该方法为：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与处方量的乳糖混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合均匀，用处方量的上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
3.如权利要求2所述的盐酸奥洛他定片的制备方法，其特征在于该方法为：将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2％的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2％的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65℃以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。
4.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定片的检测方法，其特征在于该方法包括如下有关物质测定和含量测定方法：
A有关物质测定方法为：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm；20-60∶40-80比例的乙腈∶10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定1-10mg的该盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定150-250μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定1-3μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置量瓶中，配成混合溶液，进样10-30μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液10-30μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
B含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45∶55-75比例的乙腈∶10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为220-240nm，柱温：15-35℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定1-10mg的盐酸奥洛他定片细粉，置量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在100-110℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定10-30μg的溶液，分别精密量取10-30μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
5.如权利要求4所述的盐酸奥洛他定片的检测方法，其特征在于该方法中的有关物质测定和含量测定方法为：
A有关物质测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm；37∶63比例的乙腈∶20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃；理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；取相当于含盐酸奥洛他定5mg的该盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2μg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200μg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20μl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0；精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的15～25％；再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5％；其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5％；
B含量测定方法为：高效液相色谱法测定：色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35∶65比例的乙腈∶20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温：25℃，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000；测定法：称取相当于盐酸奥洛他定5mg的盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20μg的溶液，分别精密量取20μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100851192A CN101632646B (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100851192A CN101632646B (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101632646A CN101632646A (zh) | 2010-01-27 |
| CN101632646B true CN101632646B (zh) | 2011-09-28 |
Family
ID=41592091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100851192A Active CN101632646B (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101632646B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102967665A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-03-13 | 江苏吉贝尔药业有限公司 | 一种盐酸奥洛他定滴眼液的含量测定方法 |
| CN106324111A (zh) * | 2015-06-24 | 2017-01-11 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种盐酸奥洛他定滴眼液的检测方法 |
| CN110865130B (zh) * | 2018-08-27 | 2023-08-22 | 北京海晶生物医药科技有限公司 | 一种盐酸奥洛他定及其有关物质的检测方法 |
| CN111689868A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-22 | 山东省食品药品检验研究院 | 1-【（4-羟乙基）苯氧基】-3-（异丙基氨基）丙-2-醇的制备方法与应用 |
-
2009
- 2009-05-31 CN CN2009100851192A patent/CN101632646B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101632646A (zh) | 2010-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101695480B (zh) | 盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和检测方法 | |
| CN101632646B (zh) | 一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法 | |
| CN103156819A (zh) | 苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法 | |
| JP2016539173A (ja) | 広金銭草総フラボノイド含有経口固形製剤、及びその使用 | |
| CN100477985C (zh) | 一种脑心清分散片及其制备工艺 | |
| CN101856336B (zh) | 甲钴胺缓释片剂及其制备方法 | |
| CN117547534A (zh) | 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 | |
| CN101804037A (zh) | 阿昔洛韦分散片及其制备方法 | |
| CN106420637B (zh) | 一种富马酸酮替芬片及其制备方法 | |
| CN101698668B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型v及其制备方法和用途 | |
| CN102228457B (zh) | 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物 | |
| CN100411616C (zh) | 美索巴莫分散片 | |
| CN104208034B (zh) | 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用 | |
| CN107693555A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及用途 | |
| CN1927301A (zh) | 通脉降脂分散片及其制备方法 | |
| CN106822014A (zh) | 格列齐特胃漂浮片及其制备方法 | |
| CN100512801C (zh) | 复方板蓝根泡腾片及其制备方法 | |
| CN101829068A (zh) | 一种水溶性药物缓释片及其制备方法 | |
| CN101947210B (zh) | 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂 | |
| CN114917213B (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
| CN104546778A (zh) | 一种格列齐特缓释制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| CN110384709A (zh) | 含有根皮苷和1-脱氧野尻霉素的组合物及其应用 | |
| CN100493505C (zh) | 一种西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的缓释制剂 | |
| CN104644558A (zh) | 一种西尼地平的固体分散体及其制备方法 | |
| CN101606917B (zh) | 每日给药一次的石杉碱甲缓释片 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Jianli Inventor after: Cao Xianglin Inventor after: Chen Jing Inventor after: Chen Hongyan Inventor after: Li Haibing Inventor before: Zhang Jianli Inventor before: Cao Xianglin Inventor before: Chen Jing Inventor before: Cai Gang Inventor before: Chen Hongyan Inventor before: Li Haibing |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG JIANLI CAO XIANGLIN CHEN JING CAI GANG CHEN HONGYAN LI HAIBING TO: ZHANG JIANLI CAO XIANGLIN CHEN JING CHEN HONGYAN LI HAIBING |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 102629 No. 5, Xiangrui street, biomedical base, Daxing District, Beijing Patentee after: Beijing Sihuan Kebao Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 100070 Beijing science and Technology Park of Fengtai Haiying Road No. 11 Patentee before: BEIJING SIHUAN KEBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |