CN104185631A - 用2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈治疗卵巢癌 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抑制卵巢癌细胞或其他浆膜癌细胞生长的方法。所述方法包括将所述细胞暴露于由下式(I)表示的2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈：其中Y是CR1或N并且Z是CR5或N。

Description

用2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈治疗卵巢癌
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月10日提交的美国临时申请No.61/558,299的优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于治疗卵巢癌和其他类型的浆膜癌的2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈。
背景技术
卵巢癌排在女性中癌症死亡的第五位，并且与其他任何妇科恶性肿瘤相比引起更多的死亡。据估计，在美国每年将确诊22,430个新病例，并有15,280人死亡。卵巢癌在至少两个重要的方面仍然是令人困惑的。第一，这种癌症起源的组织学部位仍然是不清楚的；第二，癌症病理学家通常认可的可确认的癌前病灶仍有待于确定。大多数患者(80％)呈现癌细胞遍布腹腔的晚期疾病，直接导致高死亡率(5年生存率15-45％)。相比之下，恶性肿瘤局限于卵巢的早期疾病的生存率约95％。
晚期卵巢癌患者的总体存活期中位数已经从1975年的大约1年提高到目前的超过3年。对于经过最佳肿瘤细胞减灭手术并且接受紫杉烷和铂类联合化疗的患者亚组，现在存活率超过5年。然而，疾病过程是缓解和复发的过程，需要间歇性的重复治疗。在浆膜(腹膜、肋膜、和心包膜)腔内的渗出液中存在癌细胞是晚期癌症的临床表现并且与存活率差相关。渗出液中的肿瘤细胞最经常来源于卵巢、乳腺和肺的原发癌，以及来源于恶性间皮瘤(该解剖部位的天然肿瘤)。与大多数实体肿瘤不同，特别是在原发部位，渗出液中的癌细胞不适合手术除去，不能根除它们是治疗失败的主要原因之一。
PCT WO 2011/057034提出，具有糖萼(细胞外被)的浆膜卵巢癌干细胞(也称为链式细胞(catena cells))，可能是卵巢癌症中最抗药的结构。推测由于糖萼的不渗透性，链式细胞对许多化疗剂有耐受性。发现能够穿透糖萼并对卵巢癌干细胞发挥毒性的化合物是重要的。预期根除癌症干细胞(CSC)将提高对卵巢或其他浆膜癌(包括转移性浆膜癌)的治疗效率。
发明内容
本发明的化合物可用作抗癌剂，特别是用在卵巢和其他浆膜癌症的治疗中。
在一个方面，本发明涉及抑制卵巢癌细胞或具有细胞外被的其他癌细胞生长的方法。所述方法包括将所述细胞暴露于由式I表示的化合物：
其中：
Y是CR1或N；
Z是CR5或N；
R1选自H和(C1-C8)烃；
R2选自H、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃；
R3选自H和卤素；
R4选自H、卤素、-NO2、-CN、(C1-C8)烃和-O-(C1-C8)烃；以及
R5选自H、卤素、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃。
在另一个方面，本发明涉及在患有浆膜癌的患者中治疗浆膜癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
在另一个方面，本发明涉及由下式表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及包含可药用的载体和由下式表示的化合物的药物组合物：
具体实施方式
浆膜腔是封闭的体腔，其包括并包围体内的腹膜腔、肋膜腔和心包腔，是充有液体的(浆膜液)并且以浆膜为边界。浆膜细胞是起源于浆膜腔、或在浆膜腔内存在、或者形成浆膜或与浆膜附着的任何细胞，并且包括但是不限于卵巢、内皮、胃、肠、直肠、胰腺、肝脏、肺和心脏细胞。浆膜癌包括在浆膜腔内发生的原发癌症以及由其他癌细胞转移到浆膜腔中发生的继发癌症。不同浆膜部位的主要浆膜癌包括下列各项中的浆膜癌：(1)胸腔积液，即间皮瘤、支气管肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、输卵管癌、子***和肉瘤；(2)腹腔积液，即卵巢癌、输卵管癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和膀胱癌；和(3)心包腔积液，即间皮瘤、支气管肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、输卵管癌、子***和肉瘤。所述列举并非穷举，并且转移到浆膜腔、且形成肿瘤的其他癌症可以被认为是“浆膜癌”。
WO 2011/057034公开了链式细胞-球形体(catena-spheroid)概念的模型以及CSC在卵巢癌进展中的作用。根据该模型，卵巢(或输卵管)上皮的最初转化是通过上皮-间充质和间充质-链式细胞转换进行的。链式细胞失去与细胞外基质或腹膜间皮的所有连接，但是在每轮对称***之后保持彼此相连。此时，链式细胞主要由CSC构成。所述链式细胞可以释放单个细胞，所述单个细胞产生次级链式细胞或形成球形体。所述链式细胞也可以卷起来并形成这样的球体，所述球体包含比以二维(2D)单层或实体肿瘤生长的肿瘤高>10倍频率的CSC。球形体可以释放新的链式细胞，或者可以附着于腹膜的间皮壁形成网膜块。链式细胞可以通过间充质-链式细胞转换从实体肿瘤释放，并且可以再进入腹水或渗透到血管中，引起更远距离的转移。透明质酸是糖萼的主要组分(它是链式细胞的主要形态特征)，并且可以通过用透明质酸酶处理而除去。糖萼在链式细胞周围延伸至多约20μm。
现在已经发现，某些2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈能够穿透糖萼并抑制链式细胞生长。
在一个方面，本发明涉及使用由式I表示的化合物的方法：
在本发明的一些实施方案中，所述方法包括施用由式II表示的化合物：
所述化合物是式I的子集。在这些化合物中，Y是N并且Z是CR5。R5可以是H或CH3。在子集II的一些实施方案中，R2和R3可以是H。在II的一些实施方案中，R4可以是H。
在本发明的其他实施方案(其形成由式I表示的化合物的另一个子集)中，所述方法包括施用由式III表示的化合物：
在这些化合物中，Z是N并且Y是CR1。在子集III的一些实施方案中，R2和R3可以是H。在III的一些实施方案中，R4可以是H。
在本发明的其他实施方案(其形成由式I表示化合物的另一个子集中)，所述方法包括施用由式IV表示的化合物：
在这些化合物中，Z是CR5并且Y是CR1。在子集IV的一些实施方案中，R3可以是卤素。在一些实施方案中，R1和R3可以是H并且R2可以是卤素、-CF3、-NO2、或-CN。在一些实施方案中，R1可以是(C1-C8)烃。在一些实施方案中，R2和R3可以是H。在IV的一些实施方案中，R4可以是H。
在本说明书全篇中，所述术语和取代基保持它们的定义不变。
烷基旨在包括直链或支链、或环状烃结构及其组合。组合为例如，环丙基甲基。低级烷基是指1到6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、环丁基等等。优选的烷基是C20或更低的烷基；更优选为C8或更低的烷基。环烷基是烷基的子集并包括3到8个碳原子的环烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等等。
烷氧基或烷氧基团是指通过氧与母体结构相连的1到8个碳原子的直链、支链、或环状构型的基团及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。低级烷氧基是指含有一到四个碳的基团。
芳基和杂芳基是指含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5或6元芳族环或杂芳族环；含有0-3个选自O、N或S的杂原子的双环9或10元芳族或杂芳族环体系；或含有0-3个选自O、N或S的杂原子的三环13或14元芳族或杂芳族环体系。6元芳族碳环至14元芳族碳环包括，例如，苯、萘、茚满、萘满和芴，并且5至10元芳族杂环包括，例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。如本文所用，芳基和杂芳基是指其中一个或多个环是芳环、而不需要全部均为芳基的残基。
芳烷基是指与烷基残基相连的芳环，其中与母体结构的连接点是通过所述烷基连接的。其例子是苄基、苯乙基等等。杂芳烷基是指与杂芳环相连的烷基残基。其例子包括，例如，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
C2至C10烃是指仅由氢和碳作为构成元素的直链、支链或环状残基，并包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。其例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、樟脑基和萘基乙基。
除非另有说明，术语“碳环”旨在包括其中环原子全部是碳、但是可以处于任何氧化态的环体系。因此(C3-C10)碳环是指非芳族和芳族体系这二者，包括如环丙烷、苯和环己烯这样的体系；(C8-C12)多碳环是指如降冰片烷、萘烷、茚满和萘这样的体系。如果没有另外限定，则碳环是指单环、双环和多环。
杂环是指其中一个至两个碳被诸如氧、氮或硫等杂原子替代的环烷基或芳基残基。杂芳基形成杂环的子集。杂环的例子包括吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二噁茂(当作为取代基时，通常称为亚甲基二氧苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等等。
如本文所用，术语“任选取代的”可以与“未取代或取代的”互换使用。术语“取代的”是指在指定基团中用指定的原子团替代一个或多个氢原子。取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指这样的烷基、芳基、环烷基或杂环基，其中各个残基中的一个或多个H原子被卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、硝基、氨基、烷氨基、和/或二烷氨基置换。在一个实施方案中，1、2或3个氢原子被指定原子团替代。在烷基和环烷基的情况下，多于三个氢原子可以被氟置换；事实上，所有可用的氢原子都可以被氟替代。
本文所述的化合物可以在取代基Rx中含有双键并且也可以含有其他几何不对称中心；除非另有说明，所述化合物旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，还旨在包括所有互变异构形式。本文中出现的任何碳-碳双键的构型只为了方便起见而选择，并且，除非明确陈述，不旨在指明特定的构型；因此本文中作为反式的任意描绘的碳-碳双键可以是顺式、反式、或所述两种以任何比例的混合。所述化合物还可以在取代基Rx中含有一个或多个不对称中心，并可以因此产生对映体、非对映体、和其他立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有这种可能的异构体，以及它们的消旋和光学纯的形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以利用手性合成子或手性试剂来制备、或利用常规技术拆分。
如本文所用，并且如本领域技术人员所能够理解的那样，除非清楚地进一步限定，否则对“化合物”的描述旨在包括该化合物的盐。在具体实施方案中，术语“由式I表示的化合物”是指所述化合物或其可药用的盐。例如，当Y或Z是氮时，本发明的化合物可以作为盐(即阳离子物质)存在。
术语“可药用的盐”是指这样的盐，其中平衡离子(阴离子)来源于可药用的无毒酸，包括无机酸和有机酸。适于本发明化合物的盐的可药用的酸包括，例如，乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、油酸、扑酸、泛酸、磷酸、新戊酸、多聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、硫辛酸(teoclatic)、对甲苯磺酸等等。
应当认识到，本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即，所述化合物可以包含一个或多个这样的原子，该原子的原子质量或质量数不同于通常自然界发现的原子质量或质量数。或者，多个具有单一结构的分子可以包含至少一个这样的原子，该原子的同位素比值不同于天然存在的同位素比值。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、18F、36Cl、125I、124I和131I。含有这些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物包括在本发明的范围之内。由于氚(即3H)和碳-14(即14C)放射性同位素易于制备和检测，因此它们是特别优选的。含有同位素11C、13N、15O、124I和18F的化合物非常适于正电子发射断层显像。放射性标记的本发明由式I和II表示的化合物及其前体药物通常通过本领域技术人员已知的方法制备。简而言之，可以用易于获得的放射性标记的试剂替换未被放射性标记的试剂，通过进行实施例和方案中所公开的步骤来制备这些放射性标记的化合物。
虽然示出了本发明的优选实施方案，但是本发明仍可允许多种不同形式的实施方案。然而，应该理解的是，本公开应当认为是本发明原理的示例，并且本公开并非旨在将本发明局限于示例的实施方案。通过审查可以发现，本申请要求保护的类别的某些元素是不可授予发明人专利权的。在这种情况下，在后来从申请人的权利要求书范围排除了所述种类应当视为是专利程序的后生物并且不应该反映发明人的思路或它们的发明的描述；本发明包括在还没有被公众拥有的所有I类成员，并且所有I类成员在用于治疗癌症时所述应用还没有被公众拥有。
虽然可以将由式I表示的化合物作为原料化学品而施用，但优选将它们作为药物组合物使用。根据另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含由式I表示的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，还包含一种或多种其可药用的载体以及任选的一种或多种其他治疗成分。就与制剂中的其他成分相容和对接受者的无毒性而言，所述载体必须是“可接受的”。所述组合物可以配制成经口给药、局部给药或胃肠外给药。例如，它们可以通过静脉内、腹膜内、皮下、瘤内或皮下给药。
制剂包括适合于经口给药、胃肠外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内和关节内)给药、直肠给药和局部给药的制剂。所述化合物优选经口给药或通过注射(静脉内、肌肉内、腹膜内、瘤内或皮下)给药。对患者施用化合物的精确量将由护理医生决定。然而，所用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、要治疗的确切病症、及其严重程度。此外，给药途径可以根据病情及其严重程度而有所变化。所述制剂可以方便地为单位剂量形式，并且可以通过制药领域中任何已知方法来制备。通常，通过下列方法制备制剂：将活性成分与液体载体或精细分离的固体载体或这二者均匀而密切地混合，然后，如果需要的话将所得产物成形为所需的制剂。
适合经口给药的本发明制剂可以为下列形式：独立的单元，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬液；或水包油型乳液或油包水型乳液。活性成分还可以为丸剂、干药糖剂或糊剂。
片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过如下方式制备：将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合并在合适的机器中压制。可以通过在合适的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物混合物进行模制而制备模制片剂。片剂可以任选被包覆或具有刻痕，并且可以配制成能提供对其中活性成分的持续释放、延迟释放或受控释放。
用于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射液，所述无菌注射液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑细菌剂和溶质，该溶质使制剂与预期接受者的血液等渗。用于胃肠外给药的制剂还包括水性和非水性无菌悬液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以在单位剂量或多剂量容器中提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且该制剂可以在冰冻干燥(冻干)条件下储存，在即将使用之前，只需要添加无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐-缓冲盐水(PBS)等等。可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备临时调配的注射溶液和悬液。
优选的单位剂量制剂是含有(如下文所述)有效剂量的、或其适当比例的活性成分的制剂。
应当理解的是，除了以上具体提到的成分之外，本发明的制剂还可以根据所讨论的制剂的类型包含本领域中常规的其他试剂，例如，适合于经口给药的制剂可以包含调味剂。
如本文所用，动词或名词形式的“治疗”或“缓解”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果的进展，所述有益的或期望的结果包括但不限于治疗的益处和/或预防的益处。治疗的益处是指根除或改善要治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与所述潜在病症有关的一种或多种生理症状，使得即使患者可能患有潜在病症，但也观察到患者得到了改善，由此获得治疗益处。对预防益处而言，即使患者还没有诊断出特定的疾病，但也可以对报告患有所述疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物。
有机化学家(即本领域普通技术人员)运用的缩写的详尽列表出现在Journal of Organic Chemistry每卷的第一期中。所述列表通常提供在题为“标准缩写列表(Standard list of Abbreviations)”的表中，这里通过引用的方式并入本文中。
本发明使用的所述化合物是市售可得的，是已知的或是可以通过本领域已知的方法合成。例如，US专利5,514,699；5,281,619；和5,507,762，以及欧洲专利537949描述了许多2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈的合成。将US5,514,699、5,281,619以及欧洲专利537949就它们与2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈的合成有关的公开内容通过引用的方式并入本文中。一般而言，所述合成可以示意性地描述如下：
已经制备了I类的10个化合物例子并且按照WO2011/057034所述的方案检验，所述方案在此概述。检测来源于Ovcar3-GTL的链式细胞在平底384孔微量滴定板(Corning)中的自我繁殖能力。将Ovcar3-GTL链式细胞的培养物机械或酶促分离为单个细胞。对于机械分离而言，剧烈地抽吸链式细胞培养物，添加等体积的M5-FCS介质以降低粘度，并使细胞沉淀。对于酶促分离，链式细胞培养物在5mg/ml胶原酶IV(Invitrogen)中在37℃孵育10min，然后离心以沉淀细胞。细胞在M5-FCS中重悬，产生单细胞的均匀培养物，将该均匀培养物以指定细胞密度以每孔50微升等份接种并生长6天，然后加入测试化合物或其他试剂。
为了评价细胞生长，在显微镜下观察细胞并利用血细胞计数器手动计数，或直接向培养基中添加1/10体积的alamarBlue试剂进行处理，在37℃下进一步孵育所述培养物48小时，并测量荧光或吸光度。两种分光法产生相当的结果。荧光或吸光度的量与活细胞数量成正比并且与细胞代谢活性对应。荧光测量比吸光度测量更敏感，并且利用540-570nm的激发荧光波长(峰值激发是570nm)和在580-610nm读出发射(峰值发射是585nm)通过读板器进行测量。利用600nm作为参考波长，在570nm处监测alamarBlue的吸光度。较大的荧光发射强度(或吸光度)值与细胞的总代谢活性的增加相关联。
由于在接种细胞之前已经通过机械或酶促分离链式细胞而明显除去胞周糖萼的组分，为了确保链式细胞已经建立糖萼，添加化合物的最佳时间是接种之后的3-6天。在WO 2011/057034中，显示链式细胞能抵抗23种已知抗癌剂中的21种。糖萼的形成赋予链式细胞对紫杉醇、fludelone和9-10dEpoB的超过8,000,000倍的抗性。在该筛选中，发现下述的所有10种2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈是活性的，表明与大多数已知的抗癌剂不同的是，2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈能够渗透糖萼。
检验并发现有效的化合物是：
在NSG小鼠中检测上述例4表示的化合物的体内毒性。如本文所用，NSG和NSG小鼠是指NOD scidγ(NSG)小鼠，或其相当物，可得自The Jackson Laboratory并且是NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJMice种系的小鼠。对NSG小鼠腹膜内分别注射1、2.5、5、10、20或40mg/kg的上述例4表示的化合物，每周一次或三次，为期4周。上述例4表示的化合物在任何浓度下或在任何给药程序中都没有示出明显的毒性。

Claims (20)

1.一种由下式表示的化合物，其用于治疗浆膜癌：
其中：
Y是CR1或N；
Z是CR5或N；
R1选自H和(C1-C8)烃；
R2选自H、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃；
R3选自H和卤素；
R4选自H、卤素、-NO2、-CN、(C1-C8)烃和-O-(C1-C8)烃；以及
R5选自H、卤素、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N，Z是CR5并且R5是H或CH3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2和R3是H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N，Y是CR1并且R1是H或CH3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3是H。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CR1，Z是CR5并且R5是H或F。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3是卤素。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1和R3是H并且R2选自卤素、-CF3、-NO2和-CN。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R1是(C1-C8)烃。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3是H。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是H。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述浆膜癌是间皮瘤、支气管肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、输卵管癌、子***、肉瘤、胃癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌或膀胱癌。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述浆膜癌是卵巢癌。
16.一种由下式表示的化合物，其用作药物：
17.一种药物组合物，其包含可药用的载体和由下式表示的化合物：
18.一种由下式表示的化合物：
19.一种抑制卵巢癌细胞或有细胞外被的其他癌细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于由下式表示的化合物：
其中：
Y是CR1或N；
Z是CR5或N；
R1选自H和(C1-C8)烃；
R2选自H、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃；
R3选自H和卤素；
R4选自H、卤素、-NO2、-CN、(C1-C8)烃和-O-(C1-C8)烃；和
R5选自H、卤素、-NO2、-CN、-NHC(＝O)(C1-C8)烃和-NHSO2(C1-C8)烃。
20.一种抑制卵巢癌细胞或有细胞外被的其他癌细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于具有权利要求2-16任一项的结构的化合物。
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