CN104177311B - 一种喹硫平中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹硫平中间体的制备方法,它是以硫代水杨酸为起始原料,制得2‑硝基‑2′‑羧基二苯硫醚,经酯化后再还原,然后通过分子内的氨酯交换反应环合得喹硫平中间体二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮。本发明制备方法简单,所得目标产物纯度高,反应收率更高,有效降低了生产成本,有利于实现工业化生产高纯度喹硫平中间体。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体合成领域,具体涉及一种喹硫平中间体的制备方法。
背景技术
喹硫平,即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓,其结构如下所示
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物,可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体,是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后第四种非经典抗精神病药物,对精神***症、心境障碍和老年期精神障碍都有很好的疗效,且副反应小,耐受性好,临床上作为治疗精神***症的一线药物使用。目前临床上使用的喹硫平药物为其富马酸盐,即半富马酸喹硫平。喹硫平对治疗急性精神***症效果非常好,而且对精神***症的维持治疗也有较好的效果。同时,喹硫平的临床证据也充分证明其具有抗焦虑和抗抑郁症的作用,治疗抑郁障碍的安全性、高效性都很好。
专利US4879288A首次公开了喹硫平及其制备方法。其制备以二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为原料。首先使用三氯氧磷将其氯化,然后分离得到纯品并与1-(2-羟基乙氧基)乙基哌嗪反应得到喹硫平粗品,并通过柱色谱纯化,收率为77.7%。该方法为以后喹硫平的合成研究提供了一个很好的方向。但因为使用到了柱色谱进行纯化,生产成本较高,生产周期较长,不利于大批量生产,从而限制了其工业发展前景。
专利WO2004047722A2、US5607929、CN101891707A和CN101925587A公开的制备方法,在实际生产中由于容易造成环境污染,且生产成本高,生产周期长,还不利于节能减排,从而限制了其大规模的生产。
发明内容
为了克服以上不足,本发明提供一种喹硫平中间体二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的制备方法,该方法能实现工业上大量生产,并且能节约成本,减少环境污染。
本发明采用的技术方案可分为四步:
第一步,首先将硫代水杨酸(i)加入至反应瓶中,然后加入碱的水溶液进行搅拌,搅拌下再加入邻卤代硝基苯,进行反应,反应液用乙酸乙酯萃取除杂,水层用盐酸酸化得到2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)。所述的碱的水溶液中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾等,卤元素包括氟、氯、溴或碘等;所述的硫代水杨酸(i)、碱与邻卤代硝基苯的摩尔比为1∶(1.1~3)∶(0.8~2);所述的反应温度为20~100℃,反应时间为2~8小时;所述的水层用盐酸酸化至pH的范围为1~4。
第二步,将所得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)放入反应瓶中,加入醇,然后加入催化剂,搅拌进行反应,得到(iii)的反应液。所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等,催化剂为硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基氯磺酸或二氯亚砜、草酰氯等;所述的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)与催化剂的摩尔比为1∶(0.05~1);所述的反应温度为20~120℃,反应时间为2~10小时。
第三步,在所得(iii)的反应液中加入活性炭及催化剂,缓慢滴加水合肼,进行保温反应,然后过滤除去活性炭及催化剂,蒸除醇溶剂,水洗除去水合肼,用乙酸乙酯萃取,干燥,蒸除溶剂,得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)。所述的催化剂为三氯化铁、氢氧化氧铁或硫酸铁等;所述的(iii)、催化剂、水合肼的摩尔比为1∶(0.05~1)∶(1~5);所述的反应温度为20℃~120℃,反应时间为2~24小时。
第四步,将所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶剂中,加入催化剂,搅拌反应,水洗并干燥,再蒸除溶剂后,得目标产物二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)。所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的任一或是两种混合溶剂;所述的催化剂为甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氯化锌、钛酸异丙酯或异丙醇铝等;所述的2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)与催化剂的摩尔比为1∶(0.05~1);所述的反应温度为20℃~200℃,反应时间为4~36小时。
本发明的合成路线为:
由于采用了上述技术方案,本发明具有如下有益效果:
一方面,由于第二步酯化反应得到的是(iii),所以它在第三步的还原反应中比其它方法使用的羧酸的活性高,从而可以大大降低价格昂贵的水合肼的使用量,缩短反应时间,提高还原反应收率。另一方面,由于第三步得到的是2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv),它可以发生分子内的氨酯交换反应,直接得到目标产物二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)。在这个反应中省去了将酯基水解为羧基,再与氨基发生脱水缩合反应得到目标产物二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v)这一环节,从而有效降低了生产成本,提高了反应收率,目标产物的纯度也有效提高。
具体实施方式
参考下面的实施例,可以更详细地解释本发明,但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1:
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g,0.2mol)和氢氧化钠水溶液200mL(2.5mol/L),搅拌。升温至40℃,加入邻溴硝基苯(44.4g,0.22mol),升温至100℃并保温3小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂,水层用盐酸酸化至pH为1~2,析出大量黄色固体,得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(52.8g,收率95.9%)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(52.8g,0.19mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,加入无水甲醇400mL搅拌溶解,滴加入浓硫酸(98%)5mL,滴加完毕后在60℃下反应8小时,得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g,三氯化铁5.0g,搅拌升温30分钟至65℃,缓慢滴加80%水合肼100mL,保温反应12小时,反应完毕,降至室温,然后过滤除去活性炭及催化剂,蒸除醇溶剂,水洗除去水合肼,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯43.8g,纯度99.1%,收率89.0%。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(44.1g,0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,再加入甲苯300mL和甲醇钠5.0g,搅拌升温至110℃,保温反应24小时,冷至室温,水洗三次后,再用无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮30.9g,收率80.1%,纯度98.8%。
实施例2:
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g,0.2mol)和氢氧化钾水溶液200mL(2.5mol/L),搅拌。升温至40℃,加入邻氟硝基苯(34.7g,0.22mol),升温至100℃并保温4小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂,水层用盐酸酸化至pH为2~3,析出大量黄色固体,得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(48.2g,收率87.5%)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(48.2g,0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,加入无水乙醇400mL搅拌溶解,滴加入浓硫酸(98%)5mL,滴加完毕后在80℃下反应8小时,得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g,三氯化铁5.0g,搅拌升温30分钟至80℃,缓慢滴加80%水合肼150mL,保温反应16小时,反应完毕,降至室温,然后过滤除去活性炭及催化剂,蒸除醇溶剂,水洗除去水合肼,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯43.9g,纯度99.1%,收率94.4%。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯(43.9g,0.16mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,再加入N-甲基吡咯烷酮400mL和甲醇钠5.0g,搅拌升温至120℃,保温反应16小时,冷至室温,水洗三次后,再用无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮28.9g,收率79.6%,纯度99.0%。
实施例3:
向500mL三口反应烧瓶中加入硫代水杨酸(30.8g,0.2mol)和氢氧化钾水溶液200mL(2.5mol/L),搅拌。升温至40℃,加入邻氯硝基苯(34.7g,0.22mol),升温至80℃并保温8小时至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取除杂,水层用盐酸酸化至pH为1~2,析出大量黄色固体,得黄色固体结晶性粉末2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(51.5g,收率93.5%)。
将制备的2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(51.5g,0.19mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,加入无水甲醇400mL搅拌溶解,滴加入浓硫酸(98%)5mL,滴加完毕后在65℃下反应8小时,得到(iii)的反应液。
在所得(iii)的反应液中加入活性炭2.0g,三氯化铁3.0g,搅拌升温30分钟至微沸,缓慢滴加80%水合肼150mL,保温反应12小时,反应完毕,降至室温,然后过滤除去活性炭及催化剂,蒸除醇溶剂,水洗除去水合肼,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得白色至类白色固体2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯44.1g,纯度99.1%,收率89.6%。
将2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(44.1g,0.17mol)放入1000mL三口反应烧瓶中,再加入甲苯400mL和异丙醇铝3.5g,搅拌升温至120℃,保温反应16小时,冷至室温,水洗三次后,再用无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得到白色至类白色结晶性粉末二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮30.9g,收率80.1%,纯度98.8%。
Claims (3)
1.一种喹硫平中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A、按照硫代水杨酸(i)、碱与邻卤代硝基苯的摩尔比为1∶1.1~3∶0.8~2,首先将硫代水杨酸(i)加入至反应瓶中,然后加入碱的水溶液进行搅拌,搅拌下再加入邻卤代硝基苯,控制反应温度为20~100℃,反应2~8小时,反应液用乙酸乙酯萃取除杂,水层用盐酸酸化至pH为1~4,得到2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii);
B、按照2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)与催化剂的摩尔比为1∶0.05~1,将所得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚(ii)放入反应瓶中,加入醇,然后加入催化剂,控制反应温度为20~120℃,搅拌反应2~10h,得到(iii)的反应液;
所述的催化剂为浓度98%的浓硫酸;
C、按照所述的(iii)、催化剂、水合肼的摩尔比为1∶0.05~1∶1~5,在所得(iii)的反应液中加入活性炭及催化剂,缓慢滴加水合肼,控制反应温度为20℃~120℃,进行保温反应2-24h,然后过滤除去活性炭及催化剂,蒸除醇溶剂,水洗除去水合肼,用乙酸乙酯萃取,干燥,蒸除溶剂,得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv);
所述的催化剂为三氯化铁、氢氧化氧铁或硫酸铁;
D、按照2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)与催化剂的摩尔比为1∶0.05~1,将所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶剂中,加入催化剂,控制反应温度为20℃~200℃,搅拌反应4~36h,水洗并干燥,再蒸除溶剂后,得目标产物二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(v);
所述催化剂为甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氯化锌、钛酸异丙酯或异丙醇铝。
2.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤A中的碱的水溶液中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾,卤元素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤D中的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的任一或是两种混合溶剂。
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