CN104169287A - 作为***释放激素受体拮抗剂的螺二氢吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

螺二氢吲哚衍生物，其制备方法以及其药物组合物，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，尤其用于治疗和/或预防男人和女人的性激素相关疾病，特别是选自以下的疾病：子***、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症、多毛症、性早熟、***依赖型瘤如***癌、乳腺癌和卵巢癌、性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸终止症、肠易激综合症、经前综合症、良性***增生、避孕和***症(例如，辅助生殖治疗如体外受精)。本申请具体而言涉及作为***释放激素(GnRH)受体拮抗剂的螺二氢吲哚衍生物。

Description

作为***释放激素受体拮抗剂的螺二氢吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及作为***释放激素(GnRH)受体拮抗剂的螺二氢吲哚衍生物，涉及包含本发明的螺二氢吲哚衍生物的药物组合物，亦涉及通过对需要其的哺乳动物——特别是人——给予本发明的螺二氢吲哚衍生物来治疗病症的方法。
背景技术
***释放激素(GnRH)是一种由下丘脑释放的十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，也称为促黄体激素释放激素(LHRH)。GnRH作用于脑下垂体以刺激黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成及释放。由脑垂体释放的LH负责调节两性的性腺类固醇的产生、雌性哺乳动物的晚期卵巢卵泡发育和***，FSH调节男性***形成和女性早期卵泡发育。因此GnRH在人类繁殖中发挥着关键性作用。
作为其生物学意义的结果，合成的GnRH拮抗剂和激动剂已成为若干研究活动的中心，特别是在子***、子宫肌瘤(纤维瘤)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、***增生、辅助生殖治疗和性早熟的领域中。
例如，已记载了肽GnRH激动剂，如亮丙瑞林(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)，用于治疗此类病症(The Lancet2001，358，1793-1803；Mol.Cell.Endo.2000，166，9-14)。所述激动剂最初通过与垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合以诱发***的合成和释放(‘突然爆发’(‘flare-up’))。然而，GnRH激动剂的长期给药减少了***从脑垂体中的释放，从而导致受体下调，结果是，当治疗一段时间后，抑制性甾体类激素产生。
相反，GnRH拮抗剂应该从一开始就抑制***，具有几个优点，特别是，缺少在GnRH超激动剂治疗下观察到的与突然爆发相关的副反应。在现有技术中已知存在几种具有较低组胺释放潜力的肽拮抗剂。所述肽产品显示了较低的口服生物利用度，这限制了它们的临床应用。
现有技术包括大量的用作GnRH受体拮抗剂的非肽化合物，例如在WO2011/076687、WO05/007165、WO03/064429和WO04/067535中。尽管针对非肽GnRH拮抗剂已经进行了超过15年的深入研究，但是到目前为止它们中还没有一个成功进入市场。
然而，在药物领域依然强烈需要有效的小分子GnRH受体配体，尤其是有效充当拮抗剂的化合物和包含此类GnRH受体拮抗剂的药物组合物，以及涉及其用于治疗例如性激素相关疾病尤其是用于治疗平滑肌瘤(leiomyoma)的用途的方法。
本发明的螺二氢吲哚衍生物旨在实现这些未满足的需要，并同时提供相对于已知技术的其他优势。
螺二氢吲哚衍生物在本领域中已知作为药物活性成分，并且在作物科学领域中已知作为杀虫剂，但是其作为GnRH受体拮抗剂的活性到目前为止并没有描述。
文件WO00/66554描述了作为潜在的PR拮抗剂的二氢吲哚类化合物。
文件US2006/63791的第20页描述了硝基二氢吲哚的合成，其通过使醛和苯肼在酸性条件下缩合(费歇尔吲哚合成反应)并随后还原假吲哚中间体而进行。
刘等人(Liu et al.)描述了以类似方式，通过一锅法反应合成螺四氢吡喃(Tetrahedron2010，66，3，573-577)。
文件WO10/151737的第224页描述了假吲哚混合物的合成，其通过使醛和苯肼缩合而以类似的费歇尔吲哚合成进行。
文件WO06/090261的第67-68页描述了螺哌啶的合成，其通过费歇尔吲哚合成反应并随后向假吲哚中间体中加入格氏试剂而进行。
文件WO08/157741的第41-42页描述了螺哌啶的合成，其从羟吲哚前体开始，通过格氏加成以及随后的脱氧作用而进行。
文件WO93/15051公开了作为潜在的抗利尿激素/催产素拮抗剂的羟吲哚类化合物。
其他具有药物特性的螺二氢吲哚衍生物公开于例如文件WO1994/29309、WO1999/64002和WO2002/47679中。
发明内容
本发明的目的在于提供***释放激素(GnRH)受体拮抗剂，以及它们的制备方法和用途，以及包含所述拮抗剂的药物组合物。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物
其中
W选自O、S(O)x且x＝0、1或2；
R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C10-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、羟基-C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R2是芳基或杂芳基基团，其可以是未取代的或被R4基团取代1至3次，其中R4基团选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C6-烷基、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R3选自C(O)N(R5a)(R5b)、N(H)C(O)R6、N(H)C(O)N(R5a)(R5b)或N(H)C(O)OR7，以及
R5a、R5b和R6彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基；C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基(alkylen)-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、芳基-环丙基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2；
R7选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
本发明的具体形式是指式(Ia)的化合物
其中x＝0、1或2；
R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、烯基；
R4为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
本发明的另一具体形式是指式(Ib)的化合物
其中R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、烯基；
R4为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
只要下文提及的由式(I)、(Ia)、(Ib)涵盖的化合物不已经是盐、溶剂化物及盐的溶剂化物，那么本发明的化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，以及它们的盐、溶剂化物及盐的溶剂化物；由式(I)、(Ia)、(Ib)涵盖且为下文提到的式的化合物，以及它们的盐、溶剂化物及盐的溶剂化物；和由式(I)、(Ia)、(Ib)涵盖且在下文中作为示例性实施方案提到的化合物，以及它们的盐、溶剂化物及盐的溶剂化物。
本发明化合物的水合物或它们的盐是化学计量组成的含水的化合物(例如半-、单或二水合物)。
本发明化合物的溶剂化物或它们的盐是化学计量组成的含溶剂的化合物。
优选用于本发明目的的溶剂化物是水合物。
用于本发明目的的盐优选为本发明的化合物的药学上可接受的盐(例如S.M.Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)
药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、十六烷酸、乙醇酸及谷氨酸的盐。
药学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选为碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及衍生自氨或有机胺的铵盐，例如示例性地且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、苄胺、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺(dihydroabietyl-amine)、精氨酸、赖氨酸和乙二胺。
也包括自身不适合用于医药用途但是可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明另外包含本发明化合物的前药。术语“前药”包含自身可为生物学活性的或非活性的，但其在体内存留期间转化为本发明的化合物(例如通过新陈代谢或水解作用)的盐。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其为单一立体异构体或所述立体异构体的任何混合物，例如以任何比例的R-或S-同分异构体或E-或Z-同分异构体。
本发明化合物的所有同分异构体，不论是分离的、纯的、部分纯的，还是外消旋混合物，都包含在本发明的范围内。所述同分异构体的纯化和所述同分异构体混合物的分离可通过本领域中已知的标准技术来实现。例如，非对映体混合物可通过色谱法或结晶法分离得到单独的同分异构体，外消旋体可通过在手性相上的色谱法或通过拆分法分离得到单独的对映异构体。
如果本发明的化合物可以互变异构形式存在，那么本发明包含所有的互变异构形式。
除非另外说明，下述定义适用于整篇此说明书和权利要求书中使用的取代基和基团。具体命名的化学基团和原子(例如氟、甲基、甲氧基等)应被认为是本发明化合物中各个基团的实施方案的具体形式。
术语“卤素原子”或“卤素”应理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的、一价的烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基或它们的同分异构体。具体而言，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、一价的烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”定义如上，且其中一个或多个氢原子被卤素原子以相同或不同方式所替代，即一个卤素原子独立于另外一个。具体而言，所述卤素原子是指氟。所述C1-C6-卤代烷基基团具体为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CF2CH3或CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选是指直链或支链的、饱和的、一价的式-O-烷基的烃基团，其中术语“烷基”定义如上，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或己氧基，或者它们的同分异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、一价的C1-C6-烷氧基，如上文定义，其中一个或多个氢原子被卤素原子以相同或不同方式所替代。具体而言，所述卤素原子是指氟。所述C1-C6-卤代烷氧基基团为例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的一价烷基，如上文定义，其中一个或多个氢原子被如上文定义的C1-C6-烷氧基以相同或不同方式所替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基或己氧基烷基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文定义，或者它们的同分异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、一价的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，如上文定义，其中一个或多个氢原子被卤素原子以相同或不同方式所替代。具体而言，所述卤素原子是氟。所述C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基基团为例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或CH2CH2OCH2CF3。
烷基羰基(alkylcarbonyl)通常代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基通过羰基基团键合至分子的其余部分。非限制性实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基。
烷氧基羰基氨基(alkoxycarbonylamino)示例性地且优选代表甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
烷氧基羰基示例性地且优选代表甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基磺酰基(alkylsulfonyl)通常代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基通过磺酰基(-SO2-)基团键合至分子的其余部分。非限制性实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。
S-烷基磺酰亚氨基(S-alkylsulfonimidoyl)通常代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基通过磺酰亚氨基[-S(＝O)(＝NH)-]基团键合至分子的其余部分，且所述烷基连接至磺酰亚氨基的硫原子。非限制性实施例包括S-甲基磺酰亚氨基、S-乙基磺酰亚氨基、S-丙基磺酰亚氨基、S-异丙基磺酰亚氨基、S-丁基磺酰亚氨基、S-叔丁基磺酰亚氨基。
单烷基氨基通常代表具有与氮原子相连的一个烷基基团的氨基基团。非限制性实施例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁氨基、叔丁氨基。同样适用于例如单烷基-氨基羰基的基团。
二烷基氨基通常代表具有两个连接在氮原子上的独立选择的烷基基团的氨基。非限制性实施例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基。同样适用于例如二烷基氨基羰基的基团。
单烷基氨基羰基示例性地且优选代表甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基。
二烷基氨基羰基示例性地且优选代表N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二异丙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-丙基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
烷基羰基氨基(alkylcarbonylamino)通常代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基通过羰基氨基(-C(＝O)-NH-)基团键合至分子的其余部分，并且所述烷基与羰基氨基基团的碳原子相连。非限制性实施例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、新戊酰基氨基。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指含有一个或多个双键且具有2、3、4、5、6个碳原子，尤其具有2或3个碳原子的直链或支链的、一价的烃基(“C2-C3-烯基”)，应理解为在所述烯基包含多于1个双键的情况下，所述双键可彼此分离或共轭连接。所述烯基为，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙基烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3，3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3，3-二甲基丙-1-烯基、1-(1，1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，5-二烯基或甲基己二烯基基团。具体而言，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选是指直链或支链的、一价的烃基团，其含有一个或多个三键且具有2、3、4、5、6个碳原子，尤其具有2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基基团为，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-3-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2，2-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-3-炔基、1，1-二甲基丁-2-炔基或3，3-二甲基丁-1-炔基基团。具体而言，所述炔基基团是指乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基”应理解为优选是指含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、一价的、单环或二环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C10-环烷基基团为，例如，单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环烃环，例如，全氢化亚并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢萘环。所述环烷基环可任选地包含一个或多个双键，例如，环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，其中所述环和分子其余部分之间的键可连接至所述环的任何碳原子上，且可以是饱和或不饱和的。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选是指含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个含杂原子的基团的饱和的或部分不饱和的、一价的、单环或二环烃环，所述含杂原子基团选自如上定义的C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、NR’，其中R’代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6杂环烷基、C(＝O)R9、C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2NR10R11基团，应理解为当所述R’表示C3-C6杂环烷基时，所述C3-C6杂环烷基仅出现一次。具体而言，所述环包含2、3、4或5个碳原子，以及一个或多个上述含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更具体而言，所述环可包含4或5个碳原子，以及一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。非限制性实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、环丁砜基(sulfolanyl)、1，3-二氧戊环基、1，3-噁唑烷基、1，3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、1，1-二氧化硫代吗啉基(1，1-dioxidothiomorpholinyl)、全氢-氮杂环庚烯基、全氢-1，4-二氮杂环庚烯基、全氢-1，4-氧氮杂环庚烯基(perhydro-1，4-oxazepinyl)、全氢吖辛因基(perhydroazocinyl)、八氢吡咯并-[3，4-b]吡咯基、八氢异吲哚基、八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、十氢异喹啉基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、7-氮杂双环-[4.1.0]庚基、2，5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环-[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基。尤其优选为具有至多2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元单环杂环烷基，示例性地且优选为四氢呋喃基、1，3-二噁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1，4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢-氮杂环庚烯基、全氢-1，4-二氮杂环庚烯基和全氢-1，4-氧氮杂环庚烯基。
术语“芳基”应理解为优选是指含有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价的、芳族或部分芳族的、单-或二-或三环的烃环(“C6-C14-芳基”基团)，尤其含有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基，或联苯基，或包含9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如，二氢茚基或茚基，或包含10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如，四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或包含13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如，芴基，或包含14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如，蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选是指含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的一价的、芳族或部分芳族的、单环或二环体系(“5至14元杂芳基”基团)，尤其是含有5或6或9或10个原子的一价的、芳族或部分芳族的、单环或二环体系，所述体系可以是部分饱和，并且包含至少1个可相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如O、N或S，并且所述体系可以是单环、双环或三环，另外，在每种情况下可以是苯并稠合的(benzocondensed)。优选为具有至多2个氮原子的6元杂芳基和具有至多3个氮原子的5元杂芳基。具体而言，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、四唑基和它们的苯并衍生物，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)。更具体而言，杂芳基选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、1H-四唑-5-基、吡啶基、苯并噻吩基或呋喃基。
术语“亚烷基”应理解为优选是指任选取代的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃链(或“系链(tether)”)，即任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元系链”，或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元系链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元系链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元系链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元系链”)、或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或六元系链”)基团。具体而言，所述亚烷基系链含有1、2、3、4或5个碳原子，更具体而言，1或2个碳原子。
在整篇文章中，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”应被理解为是指具有1至6个有限数目的碳原子——即，1、2、3、4、5或6个碳原子——的烷基。应进一步理解为，所述术语“C1-C6”应被解释为其中所包含的任何子范围，例如，C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；尤其为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其为C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下甚至更尤其为C1-C2。
同样地，如本文所使用的，在整篇文章中，例如在“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所使用的术语“C2-C6”应被理解为是指具有2至6个有限数目的碳原子——即，2、3、4、5或6个碳原子——的烯基或炔基。应进一步理解为，所述术语“C2-C6”应被解释为其中所包含的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其为C2-C3。
另外，如本文所使用的，在整篇文章中，例如在“C3-C10-环烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C3-C10”应被理解为是指具有3至10个有限数目的碳原子——即，3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，尤其为3、4、5或6个——的环烷基。应进一步理解为，所述术语“C3-C10”应被解释为其中所包含的任何子范围，即C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7；尤其为C3-C6。
氧代代表双键键合的氧原子。
如本文中使用的，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一次或多次”应被理解为是指“1、2、3、4或5次，尤其为1、2、3或4次，更尤其为1、2或3次，甚至更尤其为1或2次”。
在整篇文章中，为了简单起见，优选使用单数语言而非复数语言，但通常是指包含复数语言，除非另有说明。例如，表达“一种治疗患者的疾病的方法，包含对患者给予有效量的式(I)的化合物”意味着包括同时治疗多于一种的疾病，也包含给予多于一种的式(I)的化合物。
化学式中的“＊”表示立体中心。
如上所述的通式(I)的化合物的实施方案的具体形式将在下文中进行说明。
结合以上或以下的定义和实施方案，式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物特别是指R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基的化合物。
此外，对于作为本发明的具体实施方案的式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，R2为苯基。作为本发明的一个实施方案的式(I)、(Ia)、(Ib)中的R4为卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)OH或C(O)NH2基团。
根据另一个具体实施方案，本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物包含，对位被R4——为氟或OCF2H——所取代的苯基作为R2。
本发明的另一个实施方案提供式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，其中R2为间位被R4所取代的苯基，所述R4为C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基或C(O)O-C1-C6-烷基。
关于式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的实施方案的具体形式，基团R3和R5a定义如下：
R3选自C(O)NH(R5a)，以及
R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
式(I)、(Ia)、(Ib)的另一具体的替代性化合物包含基团R3和R6，基团R3和R6定义如下：
R3为N(H)C(O)R6，以及
R6为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
本发明实施方案的另一形式是指式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，其中，R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基或芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
本发明的另一个替代方案包含式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，其中，R5b为氢或C1-C6-烷基。
根据本发明的一个具体形式，式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物包含R6，所述R6为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2；
根据本发明实施方案的另一具体形式，式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物包含R5a、R6和R7，其中，所述R5a、R6和R7选自环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基，任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2或，更具体而言，R5a、R6和R7选自环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基；以及苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，被取代一次或两次，所述取代基为氟、氯、羟基、CH3、CF3、CF2H、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)OCH3、CN、C(O)NH2、S(O)2-CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
本发明的实施方案的其他形式具体包含式(Ia)的化合物，其中，
x为1
R1选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基；
R4为氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
本发明的具体实施方案是指式(Ia)的化合物，所述化合物被定义为x等于2，R1选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基；R4为氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
根据本发明的实施方案的具体形式，式(Ia)的化合物被定义为R4在式(Ia)的苯基的对位或间位，尤其是R4为式(Ia)的苯基的对位上的氟或OCF2H，或者作为另一具体的替代方案，R4为式(Ia)的苯基的间位上的C1-C6-烷氧基或C(O)O-C1-C6-烷基。
根据本发明的实施方案的另一具体形式，式(Ia)的化合物包含R5a，所述R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基或芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
更具体而言，式(Ia)的化合物包含R5a，所述R5a为环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基，任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
式(Ib)的化合物的实施方案的其他具体形式为那些化合物，其中R1为C1-C6-烷基且R4为氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
式(Ib)的化合物尤其包含在式(Ib)的苯基的对位或间位上的R4。
本发明的具体实施方案是指式(Ib)的化合物，其中R1为甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基，且R4为氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基，或在另一具体的替代方案中，R1为甲基，且R4为在式(Ib)的苯基的对位上的氟。
根据本发明的实施方案的另一具体形式，式(Ib)的化合物包含R5a，所述R5a为芳基或芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
更具体而言，式(Ib)的化合物包含R5a，所述R5a为苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
本发明的化合物为：
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(4-氟苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氰基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-甲磺酰基苄基)-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’-氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟-α，α-二甲基苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(4-氟-α，α-二甲基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[1-(2-氯苯基)环丙基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-甲磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(3-氯苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟-α，α-二甲基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-氨磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
2-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(环己基甲基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(环戊基甲基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(3-氨磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(2-氟苄基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
3-[({2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸
3-[({2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸
N-(3-氨甲酰基苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-({5-[N-(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[N-(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-乙烯基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
3-[({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)胺基]苯甲酸
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸
N-(3-{[二(二甲基氨基)亚甲基]氨磺酰基}苯基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(1，2-噁唑-3-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(3-{[二(二甲基氨基)亚甲基]氨磺酰基}苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{3-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨磺酰基]苯基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基苄基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，3-噁唑-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苯基)-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(2-氟苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，3-噁唑-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，2-噁唑-3-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-{[(2-环丙基-1′，1′-二氧化-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
3-{[(2-环丙基-1′，1′-二氧化-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-{[(2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
3-{[(2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-{3-[(1-甲基吡咯烷-2-亚基)氨磺酰基]苯基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-[3-(1，3-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环丙烷甲酰胺
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环己烷甲酰胺
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环戊烷甲酰胺
本发明的另一实施方案提供通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物以及用作药物的相关具体实施方案。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗需要此类治疗的患者中的GnRH相关病症的方法，所述方法包含对患者给予有效量的如上定义的本发明化合物。
另一方面，本发明提供如上定义的本发明的化合物用于制备用于治疗或预防GnRH相关病症的药物组合物的用途。
整篇文章所述的术语“治疗”常规地使用，例如，为了抵抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症状况(例如子***和子宫肌瘤)的目的而对受试者进行管理或护理。
术语“受试者”或“患者”包含能够患有病症或原本可由本发明化合物的给药受益的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括正患有或易于患有病症(例如子***和子宫肌瘤)的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如，哺乳动物，如，非人类灵长目动物、羊、牛、狗、猫以及啮齿动物，如小鼠，以及非哺乳动物，如鸡、两栖动物、爬行动物等。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种制备药物组合物的方法。所述方法包括将至少一种如上定义的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体结合的步骤，以及使所得结合物形成适合的给药形式的步骤。
通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物用作药物。具体而言，所述化合物用于治疗男性和女性的性激素相关疾病，以及通常的哺乳动物(在本文中也称作“受试者”)中的性激素相关疾病。例如，此类疾病包括子***、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症、多毛症、性早熟、***依赖型瘤如***癌、乳腺癌和卵巢癌、性腺垂体腺瘤(gonadotrope pituitaryadenomas)、睡眠呼吸终止症、肠易激综合症、经前综合症、良性***增生、以及***症(例如，辅助生殖治疗如体外受精)。
另外，通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物用作避孕药。本发明的化合物也可用作生长激素缺乏症、身材矮小的辅助治疗，以及用于***性红斑狼疮的治疗。
根据本发明的另一实施方案，通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物可用于治疗子***、子宫肌瘤及避孕，并且可与雄激素、***、孕激素、SERM、抗***和抗孕激素结合使用用于治疗子***、子宫肌瘤及避孕，以及与血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂结合使用用于治疗子宫肌瘤。
通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物与二磷酸酯类及其他试剂的的试剂的结合物用于治疗和/或预防钙、磷酸盐和骨代谢紊乱，以及与***、SERM、孕激素和/或雄激素结合用于在用GnRH拮抗剂治疗期间预防或治疗骨损失或性功能衰退症(hypogonadal symptom)如潮热，也是本发明的一部分。
本发明的方法包括对需要其的哺乳动物给予有效量的GnRH受体拮抗剂，优选为以药物组合物的形式。因此，在另一实施方案中，公开了药物组合物，其包含一种或多种本发明的GnRH受体拮抗剂与药学上可接受的载体和/或稀释剂相结合。
通过参考以下详细描述，本发明的这些方面及其他方面将是显而易见的。为此，在这里提出了多种不同的参考文献，它们将更为详细地描述某些背景信息、过程、化合物和/或组合物，并且各自均通过引用方式全部纳入本说明书。
本发明化合物通常可用作游离酸或游离碱。或者，本发明化合物可以酸或碱加成盐的形式被使用。
因此，通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的术语“药学上可接受的盐”意在包含任何及所有可接受的盐形式。
此外，前药也包含在本发明的上下文中。前药为任何共价键合的载体，当将此类前药给予患者时，其在体内释放出通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物。通常以这种方式修饰官能团来制备前药，以使得该修饰通过常规操作裂解或在体内裂解，从而产生母体化合物。
前药包括，例如，本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团上，当对患者进行给药时，裂解而形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，酯类可被使用，如甲酯、乙酯等。
至于立体异构体，通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物可能具有手性中心，并且可能以外消旋体、外消旋混合物及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这些同分异构形式都包含在本发明中，包含它们的混合物。此外，通式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的一些结晶形式可能以多晶型物的形式存在，这包含在本发明中。此外，通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些化合物也可以与水或其他有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也同样地包含在本发明的范围内。
作为GnRH受体拮抗剂的化合物的有效性可以通过多种分析技术来确定。本领域公知的分析技术包括使用培养的垂体细胞来测定GnRH的活性(Vale et al.，endocrinology 1972，91，562-572)，以及测量结合于大鼠垂体细胞膜的放射性配体(Perrin et al.，Mol.Pharmacol.1983，23，44-51)，或结合于如下所述的表达克隆受体的细胞的细胞膜的放射性配体。其他分析技术包括(但不限于)测量GnRH受体拮抗剂对抑制GnRH刺激的钙通量、调节磷酸肌醇的水解作用和***动物中***的循环浓度的效果。这些技术的说明、放射性配体的合成、放射性配体在放射免疫分析中的使用，以及作为GnRH受体拮抗剂的化合物的有效性的测量如下所述。
在本发明的另一实施方案中，公开了包含一种或多种GnRH受体拮抗剂的药物组合物。出于给药的目的，本发明的化合物可被配制成药物组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的GnRH受体拮抗剂及药学上可接受的载体和/或稀释剂。所述组合物中GnRH受体拮抗剂以有效治疗具体病症的量存在，即，以足够实现GnRH受体拮抗剂的活性的量存在且优选具有对患者可接受的毒性。通常，本发明的药物组合物，取决于给药途径，可包含含量为0.1mg至500mg/日剂量的GnRH受体拮抗剂，更通常为0.5mg至150mg/天。合适的浓度和剂量可容易被本领域的普通技术人员所确定。
通过使用已知技术以及通过观察在类似情况下所获得的结果，作为本领域的普通技术人员的医生或兽医(“主治医生”)可容易地确定本发明化合物的治疗有效量或预防有效量。取决于主治医生所判断的患者的需求、被治疗的疾病的严重程度和所使用的具体化合物，该剂量可以是变化的。在确定治疗或预防有效量或剂量时，主治医生应考虑到许多因素，包括但不限于：所涉及的具体的GnRH介导的病症；具体试剂的药效动力学特征及其给药方式和途径；治疗所需的时间进程；哺乳动物的种类；它的尺寸、年龄及总体健康状况；所涉及的具体疾病；疾病介入的程度或严重程度；个体患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；同步治疗的种类(即，本发明化合物与其他同时给药疗法的相互作用)；以及其他相关情况。
治疗可以较小剂量开始，且该剂量小于化合物的最佳剂量。此后，可通过小的增量来增加剂量直到获得这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可在一天当中将总日剂量划分几份并分次给药。
药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域普通技术人员所熟知的。对于配制为液体溶液的组合物而言，可接受的载体和/或稀释剂包括生理盐水和无菌水，并且可任选地包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和其他常见添加剂。所述组合物也可被配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，该组合物除GnRH受体拮抗剂之外还包含稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂以及润滑剂。本领域普通技术人员还可根据公认做法(例如公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA 1990)以适当的形式配制GnRH受体拮抗剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗如上讨论的性激素相关疾病的方法。此类方法包括将本发明的化合物以足够治疗疾病的量对温血动物进行给药。在该上下文中，“治疗”包括预防性给药。此类方法包括本发明的GnRH受体拮抗剂的全身给药，优选为以如上讨论的药物组合物的形式给药。如本文所使用的，全身给药包括口服和肠胃外的(parenteral)给药方法。对于口服给药，GnRH受体拮抗剂的合适组合物包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些组合物也可包括调味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其他药学上可接受的添加剂。对于肠胃外给药，本发明的化合物可以水性注射溶液的形式制备，该溶液除GnRH受体拮抗剂之外还可包含缓冲液、抗氧化剂、抑菌剂以及其他经常用于这种溶液的添加剂。
本发明的实施方式
提供如下实施例是为了说明而非限制的目的。总之，本发明的GnRH受体拮抗剂可以通过上述通用方法进行分析，且下述实施例公开了本发明代表性化合物的合成方法。
实验细节及通用方法
下表列出了在这段及实施例部分中所使用的缩写，只要正文部分中未对它们进行解释。
缩写 含义
Ac 乙酰基
aq. 含水的
BOC 叔丁氧羰基
br.s. 宽的单峰
d 双峰
dbr 宽的双峰
dd 双二重峰
ddbr 宽的双二重峰
ddd 双组双二重峰
dt 双三重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq. 当量
ESI 电喷雾离子化
GP 通用方法
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并***
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
LDA 二异丙基氨基锂
m 多重峰
mc 中心多重峰(centred multiplet)
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MS 质谱
NMR 核磁共振波谱：化学位移(δ)以ppm形式给出
q 四重峰
qbr 宽的四重峰
RT 保留时间
r.t.或rt 室温
s 单峰
sat. 饱和的
t 三重峰
tbr 宽的三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱法
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
UPLC-MS 超高效液相色谱-质谱
核磁共振峰形将按照波谱中出现的形式进行阐明，未考虑可能的高阶效应。化学位移以ppm的形式给出；所有波谱均经溶剂残留峰校准。积分以整数形式给出。
超高效液相色谱/液相色谱质谱-方法：
术语“UPLC-MS(ESI+)”或“UPLC-MS(ESI-)”是指如下条件：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD；或
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05体积％甲酸(98％)，洗脱剂B：乙腈+0.05体积％甲酸(98％)；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD；或
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2体积％氨(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
对映异构体的分析表征是通过分析手性HPLC进行的。在各个实施例的描述中参照如下列表应用HPLC方法：
方法A：Waters：Alliance 2695，DAD 996，ESA：Corona；流速：1.0mL/min；温度：25℃；进样量：5.0μl，1.0mg/mL乙醇/甲醇1∶1。柱、溶剂***和检测***在各个实施例中具体指明。
方法B1：Dionex：泵680，ASI 100，Waters：紫外-探测器2487；流速：1.0mL/min；温度：25℃；进样量：5.0μl，1.0mg/mL乙醇/甲醇1∶1；检测器：DAD 280nm。柱和溶剂***在各个实施例中具体指明。
方法B2：Dionex：泵680，ASI 100，Knauer：紫外-探测器K-2501；流速：1.0mL/min；温度：25℃；进样量：5.0μl，1.0mg/mL乙醇/甲醇2∶1。柱、溶剂***和检测器在各个实施例中具体指出。
方法B3：Dionex：泵680，ASI 100，UVD 170U；流速：1.0mL/min；温度：室温；进样量：5.0μl，1mg/mL乙醇；检测器：UV 254nm。柱和溶剂***在各个实施例中具体指出。
方法C：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC-module；流速：4.0mL/min；压力(出口)：100或120巴；温度：37.5℃；进样量：10.0μl，1.0mg/mL乙醇/甲醇1∶1。柱、溶剂***和检测***在各个实施例中具体指出。
化学名称是按照IUPAC规则[ACD/Name Batch ver.12.00]或使用MDL ISIS Draw[MDL Information Systems Inc.(Elsevier MDL)]中应用的AutoNom2000生成的。在某些情况下，市售试剂的公认名称用于代替IUPAC名称或由AutoNom2000产生的名称。立体异构体的描述按照化学文摘(Chemical Abstracts)进行使用。
利用微波辐射的反应可使用Biotage微波炉完成，其任选配备一种机械单元。所报道的利用微波加热的反应时间旨在理解为达到指示反应温度后的固定反应时间。
根据本发明的方法所制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化方法为本领域普通技术人员所熟知的，并且对同一化合物可能存在几种纯化方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可通过结晶法进行纯化。在某些情况下，杂质可使用适当的溶剂搅拌出来。在某些情况下，化合物可通过色谱法进行纯化，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充硅胶柱，如Biotage SNAP柱或与Biotage自动纯化***(或Isolera)的组合，以及洗脱剂，如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度。在某些情况下，化合物可通过制备型HPLC进行纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的自Waters自动纯化器与预填充反相柱的组合，以及洗脱剂，如水和乙腈的梯度，该洗脱剂可能含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供以盐的形式的具有足够碱性或酸性官能的那些本发明的化合物，如，在本发明的化合物具有足够碱性的情况下，例如为三氟乙酸盐或甲酸盐，或，在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，例如为铵盐。这种类型的盐通过本领域技术人员熟知的各种方法可分别转化为它的游离碱或游离酸的形式，或在后续的生物学分析中被用作盐。应理解，本文所描述的且分离的本发明化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不一定是唯一形式，其中，为了量化具体的生物学活性，可对所述化合物进行生物学分析。
下述方案和通用方法阐明了本发明通式(I)的化合物的通用合成路线，并且不限于此。对于本领域普通技术人员显而易见的是，正如方案1至6中示例性说明的，转化顺序明显可以多种方式修改。因此，方案1至6中示例性说明的转化顺序不是限制性的。此外，取代基的互换，例如，基团R1、R2、R3、R5a、R5b和R6的互换可在示例性转化之前和/或之后实现。这些修改可以为，例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化作用、金属化、取代或其他本领域技术人员熟知的反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基及它们的引入和断裂是本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley1999)。
根据方案1中描述的方法，通式6的化合物可从式8的适当官能化的羧酸出发，通过与合适的胺HN(R5a)(R5b)(9)反应来合成。然而，对于酰胺的形成，本领域技术人员所熟知的肽化学的所有方法均可使用。通式8的酸可与适当的胺，在非质子性极性溶剂(例如DMF、乙腈或N-甲基吡咯烷-2-酮)中，通过经活化的酸衍生物进行反应，所述经活化的酸衍生物可例如用以下试剂得到：羟基苯并***和碳二亚胺(如二异丙基碳二亚胺)；或预制的试剂如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(参见例如Chem.Comm.1994，201-203)；或活化试剂如二环己基碳二亚胺/N，N-二甲基氨基吡啶或N-乙基-N’，N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺/N，N-N，N-二甲基氨基吡啶。加入适当的的碱可能是必要的，所述碱例如N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺。在某些情况下，经活化的酸衍生物可在与适当胺反应前被分离。酰胺的形成也可通过酸性卤化物(其可由羧酸与例如草酰氯、亚硫酰氯或硫酰氯反应而形成)、混合酸酐(其可由羧酸与例如异丁基氯甲酸酯反应而形成)、咪唑(imidazolide)(其可由羧酸与例如羰基二咪唑反应而形成)或叠氮化物(其可由羧酸与例如二苯基磷酰基叠氮化物反应而形成)来实现。
接下来，通式8的羧酸可从式7的羧酸酯出发，通过与无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)在0℃与溶剂(混合物)沸点之间的温度下，通常在室温下，在适当溶剂(如甲醇、四氢呋喃、水或它们的混合物)中的皂化反应来获得。或者，通式8的羧酸可由通式5的芳基溴化物在钯催化的羰基化反应条件下直接形成。因此，式5的溴化物，可以在室温与溶剂沸点之间的温度下，优选在100℃下，在一氧化碳源例如六羰基钼的存在下或在一氧化碳气氛(压力在1到20巴之间)下，以及在钯催化体系例如乙酸钯(II)/1，1’-二(二苯基膦)二茂铁和碱如乙酸钾的存在下，在适当溶剂(例如二甲亚砜)中反应。
通式7的羧酸酯可从式5的芳基溴化物出发，通过与适当醇在钯催化的羰基化反应条件下反应进行合成。式5的溴化物可以例如与适当醇如甲醇，在室温与溶剂沸点之间的温度下，优选在100℃下，在一氧化碳源例如六羰基钼的存在下或在一氧化碳气氛(压力在1到20巴之间)下，以及在合适的钯催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)和碱如三乙胺的存在下，在极性非质子溶剂例如二甲亚砜中进行反应。
或者，通式6的酰胺可从式5的芳基溴化物出发，通过与适当胺HN(R5a)(R5b)(9)在钯催化的羰基化反应条件下反应直接合成。对这种羰基化反应，本领域技术人员熟知的所有方法均可使用。式5的溴化物可以与适当的胺，在室温与溶剂沸点之间的温度下，优选在110℃下，在一氧化碳源例如六羰基钼的存在下或在一氧化碳气氛(压力在1到20巴之间)下，以及在钯催化剂例如乙酸钯(II)和碱如碳酸钠的存在下，在极性非质子溶剂例如二氧杂环己烷中进行反应。向混合物中添加配体如三叔丁基鏻四氟硼酸盐可能是必要的。
接下来，通式5的芳基溴化物可从通式4的二氢吲哚出发，通过与式R2-SO2-Cl的亲电试剂在室温与溶剂沸点之间的温度下，通常在80℃下，在叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，以及任选地在4-二甲基氨基吡啶的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中反应而形成。或者，通式4的二氢吲哚可与式R2-SO2-Cl的亲电试剂在室温下，在叔碱例如三乙胺或吡啶存在下且在无额外溶剂的条件下进行反应来合成通式5的芳基溴化物。在上述方法中，亲电试剂R2-SO2-Cl可以是市售的、已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成的。
通式4的二氢吲哚可由通式3a或3b的适当官能化的假吲哚通过亲核试剂的还原(3a至4)或加成(3b至4)进行合成。用于还原，假吲哚3a，可以在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下，在还原剂例如硼氢化钠、(三乙酰氧基)硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，在适当的有机溶剂例如甲醇中反应。在亲核加成的情况下，假吲哚3b可与亲核试剂R1-M(其中M是金属；R1-M为例如格氏试剂)，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中进行反应(参见WO06/090261，67-68页的类似方法)。向混合物中加入路易斯酸如三氟化硼***络合物是必要的。
或者，3b可与格氏试剂R1-M，在室温与溶剂沸点之间的温度下，通常在120℃下，在氯化亚铜(I)的存在下，在适当的有机溶剂例如甲苯中，进行反应以合成通式4的二氢吲哚(参见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，3243-3247)。
通式3a或3b的假吲哚可从通式2a或2b的适当官能化的羰基化合物和化学式1的苯肼出发，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，在适当酸如三氟乙酸或盐酸的存在下，在有机溶剂例如氯仿或乙酸中，通过缩合反应以得到腙中间体以及随后的环化反应(费歇尔吲哚合成反应)来获得(参见例如Liu et al.，Tetrahedron2010，66，3，573-577或WO10/151737,224页的类似方法)。
在上述方法中，通式2a或2b的羰基化合物及通式1的苯肼是市售的、已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成的。
所获得的通式6的二氢吲哚可以是手性的，并且可以通过手性HPLC拆分成它们的非对映异构体和/或对映异构体。
代替假吲哚合成(参见方案1)中使用通式2b的羰基化合物，如方案2描述，在某些情况下可使用通式10的烯醇醚得到通式3b的假吲哚。反应条件与方案1中所描述的对于由1和2b合成3b的条件相当。式10的烯醇醚是市售的、已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成的。
方案2
方案2制备通式3b的化合物的通用方法；W如本发明说明书和权利要求书定义。
对于螺四氢噻喃(spirotetrathiopyrane)，硫原子可如方案3中所描述的被氧化。通式13的砜可从通式11的适当官能化的螺四氢噻喃出发，利用过氧化物进行双重氧化来获得。因此，式11的螺四氢噻喃，可与过氧化物例如3-氯过氧苯甲酸或过氧化脲，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，优选在室温下，在三氟乙酸酐的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中进行反应。向混合物中加入配体三氟乙酸酐可能是必要的。或者，式13的砜可由通式12的亚砜合成，反应条件与所描述的由11合成13的反应条件类似。
方案3
方案3制备通式12和13的化合物的通用方法；R1、R2和R3如本发明说明书和权利要求书中定义。该方法有利于通式(I)的化合物的合成，其中W是SO或SO2。
通式12的亚砜可从通式11的螺四氢噻喃出发，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，优选在室温下，通过用高碘酸及催化量的氯化铁(III)在有机溶剂例如乙腈中单-氧化来获得。
通式20的化合物可通过方案4所示的方法进行合成。式20、21和22的化合物可通过与方案1中所描述的针对式6、7和8的化合物的类似方法来获得。
通式19的砜可由通式18的化合物通过用过氧化物氧化来合成。所述方法与方案3所描述的由11合成13的方法相似。
通式18的磺酰胺可从通式17的适当官能化的二氢吲哚类出发，按照方案1所描述的由4合成5的方法，通过与式R2-SO2-Cl的亲电试剂反应来获得。
方案4
方案4制备通式20的化合物的通用方法；R1、R2、R5a和R5b如本发明说明书和权利要求书中定义。该方法有利于通式(I)的化合物的合成，其中W是SO2，R1不是H以及R3是C(O)N(R5a)(R5b)。
通式17的二氢吲哚可由通式16的适当官能化的假吲哚与亲核试剂R1-M(其中M是金属；R1-M为例如格氏试剂)，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下，在路易斯酸例如三氟化硼***络合物的存在下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中进行反应来合成。或者，16可与格氏试剂R1-M在室温与溶剂沸点之间的温度下，通常在120℃下，在氯化亚铜(I)的存在下，在适当的有机溶剂例如甲苯中进行反应(参见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，3243-3247)。
通式16的假吲哚可从通式14的适当官能化的羰基化合物和式1的苯肼出发，以类似于方案1所描述的由1和2b合成3b的方法，通过缩合反应来获得。或者，通式16的假吲哚可从通式15的适当官能化的烯醇醚和式1的苯肼出发，按照方案2所描述的方法进行合成。
对于本领域普通技术人员显而易见的是，如方案3和4中示例性说明的，氧化反应可在合成过程的不同阶段进行以获得本发明的化合物。
通式(I)的化合物(例如酰胺类、脲类、氨基甲酸酯类)可根据方案5所描述的方法，由通式25的适当官能化的苯胺通过与亲电试剂反应来合成。因此，式25的苯胺可与适当的羧酸进行反应以形成酰胺(I)。然而，对于酰胺的形成，本领域技术人员熟知的所有肽化学的方法均可使用(参见对于方案1中由8和9合成式6的化合物的说明)。
此外，通式25的苯胺可与适当的异氰酸酯在0℃与溶剂沸点之间的温度下，任选地在叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在适当的有机溶剂例如DMF中进行反应以形成脲(I)。
此外，通式25的苯胺可与适当的氯甲酸酯类或4-硝基苯基碳酸酯，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，在叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中进行反应以形成氨基甲酸酯(I)。
方案5
方案5制备通式(I)的化合物的通用方法；W、R1、R2和R3如本发明说明书和权利要求书中定义。该方法有利于通式(I)的化合物的合成，其中R3是N(H)C(O)R6或N(H)C(O)N(R5a)(R5b)或N(H)C(O)OR7。
通式25的苯胺可由通式24的硝基芳烃通过还原反应来获得。对于缩合反应，本领域技术人员熟知的所有方法均可使用。硝基芳烃(nitroarene)24，可在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下，在压力为1巴至100巴的氢气气氛下或通过引导氢气通过溶液，在金属催化剂例如钯碳的存在下，在适当的溶剂例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中被氢化。添加适当的酸例如盐酸或乙酸可能是必要的。
通式24的硝基芳烃可由通式23的化合物通过区域选择性硝化反应来合成。对于硝化反应，本领域技术人员熟知的所有方法均可使用。式23的化合物可与浓硝酸和硫酸的混合物或浓硝酸与乙酸的混合物在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下进行反应。
通式23的化合物可由通式5的芳基溴化物通过脱卤化反应获得。对于脱卤化反应，式5的溴化物，可在0℃与溶剂沸点之间的温度下，通常在室温下，在压力为1巴至100巴的氢气气氛下或通过引导氢气通过溶液，在金属催化剂例如钯碳的存在下，在适当的溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇或它们的混合物中被氢化。
通式5的芳基溴化物可根据方案1所描述的方法获得。
或者，如方案6所示，通式25的苯胺可从通式8的羧酸出发，经过两步反应获得，包括柯提斯重排反应和随后的脱保护。对于叔丁氧羰基(Boc)基团的脱保护，本领域技术人员熟知的所有方法均可使用。通式26的受保护的苯胺可与酸例如三氟乙酸或盐酸，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，优选为在室温下，在有机溶剂例如二氯甲烷、***或1，4-二氧杂环己烷中中进行反应以制备25。
方案6
方案6从通式8的羧酸出发制备通式25的化合物的替代方法；W、R1和R2如本发明说明书和权利要求书中定义。
通式26的受保护的苯胺可由通式8的羧酸通过与叠氮化合物源例如二苯基磷酰基叠氮化物，在40℃与150℃之间的温度下，优选在85℃下，在有机碱例如三乙胺的存在下，在有机溶剂例如叔丁醇中进行反应来获得。向混合物中添加沸石可能是必要的。
通用方法
在随后的段落中，将阐述用于合成本发明的关键中间体和化合物的详细通用方法。
通用方法1(GP 1)：假吲哚的形成(3a和3b，方案1和2)
方法1(GP 1.1)：类似于Liu et al.，Tetrahedron 2010，66，3，573-577或WO10/151737，第224页。
在0℃时，向1当量的肼1和1当量的羰基化合物2a或2b或烯醇醚10于氯仿的搅拌溶液中逐滴加入3.3当量的三氟乙酸。将反应混合物加热到50℃，直至TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(18h)，然后冷却至室温。小心地加入氨(25％)水溶液以使pH值为～8。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物用于下一步，无需进一步纯化。
方法2(GP 1.2)：乙酸/盐酸水溶液中假吲哚的形成
室温下，向1当量的肼1于乙酸的搅拌溶液(2mL/mmol)中加入1当量的浓盐酸(aq.)。搅拌5分钟后，在室温下加入1当量的羰基化合物2a或2b或烯醇醚10，将反应混合物加热到100℃，直到TCL和/或LCMS显示原料(几乎)完全消耗(4-24h)，然后冷却至室温。小心地加入氨(25％)水溶液以使pH值为～8。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物用于下一步，无需进一步纯化。
通用方法2(GP 2)：假吲哚的还原(3a→4，方案1)
室温下，向假吲哚3a于甲醇的搅拌溶液中小心地加入4当量的硼氢化钠。反应在室温下进行搅拌，直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(1h)，然后在真空下进行浓缩。将残留物溶于水中，用aq.盐酸(1M)进行酸化至pH为～5，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法或制备型HPLC进行纯化。
通用方法3(GP 3)：格氏反应(亲核加成，3b→4，方案1)类似于WO06/090261，第67-68页。
在0℃时，向假吲哚3b于四氢呋喃的搅拌溶液中逐滴加入1当量的三氟化硼***络合物。搅拌5分钟后，逐滴加入3当量的相应的格氏试剂(在四氢呋喃中的市售溶液或根据标准方法由各自的烷基溴制备的)，并维持混合物的温度在5-10℃。使将混合物升温至室温，且搅拌直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(3h)。然后加入饱和的氯化铵溶液，混合物会在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
通用方法4(GP 4)：磺酰胺的形成(4→5，方案1)
方法1(GP 4.1)：1，2-二氯乙烷中磺酰胺的形成
室温下，向二氢吲哚4于1，2-二氯乙烷的溶液中加入2当量的磺酰氯和5当量的三乙胺，并将混合物在80℃下搅拌18-24h。如有需要，可另外加入2当量的磺酰氯和3当量的三乙胺，并将混合物继续搅拌18h。反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配，用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
方法2(GP 4.2)：吡啶中磺酰胺的形成
将二氢吲哚4、2当量的磺酰氯和6当量的吡啶的混合物在室温下搅拌18-24h。反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配，用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
通用方法5(GP 5)：氧化成砜(11→13，方案3)
方法1(GP 5.1)：用mCPBA氧化
在0℃时，向硫化物11于二氯甲烷的溶液中加入3当量的3-氯过氧苯甲酸。搅拌混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(4h)，然后混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下进行浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
方法2(GP 5.2)：用过氧化脲氧化
0℃下，将6当量的三氟乙酸酐溶解在乙腈中(5-6mL/mmol)，并缓慢加入8当量的过氧化脲。在室温搅拌20分钟后，逐滴加入1当量硫化物于乙腈中的溶液(3.5mL/mmol)，并室温下搅拌混合物约2h。为避免不完全转化的发生，可以另外加入至多8当量的过氧化脲和相应量的三氟乙酸酐。完全转化后，混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，粗产物通过快速色谱法进行纯化以得到预期的砜。
方法3(GP 5.3)：用氧化
在0℃时，向硫化物11于四氢呋喃和甲醇的混合物的溶液(1∶1)中，加入4当量的水溶液(0.15-0.35M)。在0℃下搅拌混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2h)，然后混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。所获得的粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
通用方法6(GP 6)：羰基化反应生成甲酯(5→7，方案1)
在氩气气氛下，将芳基溴化物5投入不锈钢高压釜中并溶解在甲醇和二甲亚砜的10∶1混合物(大约30mL/mmol)中。加入0.2当量的反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)和2.5当量的三乙胺，并将混合物用一氧化碳吹扫3次。在20℃，约9.5巴的一氧化碳压力下，搅拌混合物30分钟。再次对高压釜抽真空，然后施加约8.6巴的一氧化碳压力，并将混合物加热至100℃，直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(22h)，产生了约12.2巴的最大压力。将反应冷却至室温，释放压力，将反应混合物在真空下浓缩并重新溶解在乙酸乙酯/水中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水进行洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
通用方法7(GP 7)：酯的皂化反应(7→8，方案1)
将甲酯7溶解在四氢呋喃和2M的氢氧化锂水溶液的1∶1混合物中，并于室温搅拌直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(18h)。通过加入2M的盐酸水溶液使混合物的pH值设置为4，并用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗产物无需进一步纯化而使用。
通用方法8(GP 8)：羰基化反应生成羧酸(5→8，方案1)
在氩气气氛下，将芳基溴化物5投入不锈钢高压釜中并溶解在二甲亚砜中(约25mL/mmol)中。加入5mol％乙酸钯(II)、0.2当量的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和4当量的乙酸钾，并将混合物用一氧化碳吹扫3次。在20℃，约10.5巴的一氧化碳压力下，搅拌混合物30分钟。再次对高压釜抽真空，然后施加约11巴的一氧化碳压力，并将混合物加热至100℃，直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(22h)，产生了约13.5巴的最大压力。将反应冷却至室温，释放压力，并将反应混合物倒入到2M HClaq于冰水的混合物中。搅拌20分钟后，过滤出所形成的沉淀，水洗，并重新溶解在二氯甲烷中。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂。所得粗产物用于下一步反应，无需进一步纯化。
通用方法9(GP 9)：酰胺的形成(8→6，方案1)
方法1(GP 9.1)：酰胺的原位形成
将羧酸8溶解在DMF中，并加入2当量的相应的胺组分、1.5当量的HATU和3当量的三乙胺。室温下搅拌反应混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2h)，然后加入水。过滤出所形成的沉淀，水洗，并在40℃的真空干燥箱中进行干燥。如果适合，产物通过制备型HPLC进行纯化。
方法2(GP 9.2)：活化酯(HOAt酯)分离后酰胺的形成
将羧酸8溶解在DMF中，加入1.5当量的HATU和1.5当量的三乙胺。在室温下搅拌反应混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2-3h)，然后加入水。过滤出所形成的沉淀，水洗，并重新溶解在二氯甲烷中，干燥和在真空下浓缩，得到HOAt酯。
在55-80℃下，将HOAt酯和1.5当量的相应的胺组分在乙腈或乙腈与N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中搅拌，直到TCL和/或LCMS显示HOAt酯完全消耗(1-30h)。然后，反应混合物在乙酸乙酯和水中进行分配。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。如果适合，产物通过制备型HPLC或快速色谱法进行纯化。
通用方法10(GP 10)：羰基化反应直接生成酰胺(5→6，方案1)
向芳基溴化物5于1，4-二氧杂环己烷(包含约1％水)的溶液中加入3当量的相应胺、1当量的六羰基钼、3当量的碳酸钠、0.1当量的三叔丁基鏻四氟硼酸盐和0.1当量的乙酸钯(II)。在120-140℃下，剧烈搅拌混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(18h)。或者，可使用微波辐射(200W，20min，140℃，1.2巴)。混合物冷却至室温，过滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)进行纯化，如果适合，另外通过制备型HPLC进行纯化。
通用方法11(GP 11)：硫化物到亚砜的氧化(11→12，方案3)
在室温下，向硫化物11于乙腈的溶液中加入0.13当量的氯化铁(III)。搅拌15分钟后，加入1.1当量的高碘酸，并将混合物继续搅拌45分钟。混合物在水和乙酸乙酯中进行分配。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液使pH值调节至～10。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物可通过快速色谱法或制备型HPLC进行纯化。
通用方法12(GP 12)：脱卤反应(5→23，方案5)
室温下，向芳基溴化物5的乙醇(约10mL/mmol)或乙醇与四氢呋喃的混合物(3∶1)中加入0.3当量的钯炭(10％Pd/C；包含50％的水)，并引导氢气通入混合物中直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2-3h)。过滤出催化剂，并用乙醇和四氢呋喃进行洗涤。滤液在真空下浓缩，且残留物在二氯甲烷和水中进行分配。分离各层，水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在真空条件下除去溶剂。所得粗产物用于下一步，无需进一步纯化。
通用方法13(GP 13)：硝化反应(23→24，方案5)
室温下，向二氢吲哚23于乙酸的溶液(约6.5mL/mmol)中小心地加入30当量的浓硝酸。室温下搅拌反应混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2-3h)，然后逐滴加入饱和的碳酸氢钠溶液(约140mL/mmol)，当气体逸出停止后，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂。所得粗产物用于下一步，无需进一步纯化
通用方法14(GP 14)：NO2→NH2的还原反应(24→25，方案5)
室温下，向硝基芳烃24于乙酸乙酯(约20mL/mmol)的溶液中加入0.1当量的钯炭(10％Pd/C)，并引导氢气通入混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(2-5h)。过滤出催化剂，并用乙酸乙酯进行洗涤。滤液在真空下进行浓缩，所得粗产物通过快速色谱法进行纯化(SiO2-己烷/乙酸乙酯)。
通用方法15(GP 15)：苯胺与亲电试剂的反应(25→(I)，方案5)
方法1(GP 15.1)：酰胺的形成
将各羧酸(1.5当量)溶解在DMF中，并加入1当量的苯胺25、1.5当量的HATU和1.5当量的三乙胺。搅拌反应混合物直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(8-24h)，然后加入水。过滤出所形成的沉淀，水洗，并溶解在二氯甲烷中。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。如果适合，产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)或制备型HPLC进行纯化。
关键中间体的合成
中间体A.1
5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
通过羰基化合物得到：步骤1a Swern氧化反应
3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-甲醛的制备
将1.4当量的草酰氯(6.72g，52.9mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，且溶液被冷却至-65℃。在10分钟内逐滴加入溶解在30mL二氯甲烷中的2当量二甲亚砜(5.91g，75.6mmol)，以便温度不超过-50℃。15分钟后，在5分钟内逐滴加入溶解在30mL二氯甲烷中的1当量四氢噻喃-4-甲醇(5.00g，37.8mmol)，温度最高为-45℃。将混合物搅拌1h，升至-30℃。逐滴加入3当量的三乙胺(11.5g，113mmol)，随后将混合物升至室温。搅拌1h后，将混合物倒入水中，并用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物(5.70g，98％)直接用于下一步。
通过烯醇醚得到：步骤1b Wittig反应(WO09/007747，第60-61页)
4-(甲氧基亚甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃的制备
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(885g，2.58mol，1.50当量)在四氢呋喃(1300mL)中的的混合物冷却至-50℃，并逐滴加入LDA(1.29L的2M的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液，2.58mol，1.50当量)，在此过程中保持温度在-20℃以下。15分钟后，在-20℃，将深红色的反应混合物冷却至-40℃，随后逐滴加入溶解在四氢呋喃(100mL)中的四氢噻喃-4-酮(200g，1.72mol，1.00当量)。15分钟后，在-40℃，使混合物达到室温并搅拌过夜。过滤反应混合物，在真空下浓缩，并再次过滤。所得滤液通过蒸馏(沸点60℃，0.02毫巴)进行纯化以得到题述化合物(125g，50％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝2.27-2.30(m，2H)，2.52-2.55(m，2H)，2.59-2.62(m，4H)，3.55(s，3H)，5.82(s，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝145。
步骤2Fischer吲哚合成反应
5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP 1.1，将1当量的4-溴-苯肼盐酸盐(8.96g，40.1mmol)和1当量的3，4，5，6-四氢-2H-噻喃-4-甲醛(5.80g，40mmol)或1当量的4-(甲氧基亚甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-噻喃溶解在250mL氯仿中。将溶液冷却至0℃，并逐滴加入3.3当量的三氟乙酸(15.8g)。将反应加热至50℃并保持18h，然后冷却至室温。小心地加入氨(25％)水溶液以使溶液达到pH值约为8。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。产物(5.70g，98％)用于下一步，无需进一步纯化。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝282/284(溴同位素模式)。
中间体A.2
5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]的制备
根据GP 1.1，按照类似于中间体A.1的制备方法，中间体A.2由3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(CAS号[50675-18-8])和4-溴-苯肼盐酸盐起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝266/268(溴同位素模式)。
中间体A.3
5-溴-2-环丙基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]的制备
根据GP 1.2，中间体A.3由环丙基-(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲酮(CAS号[1340079-14-2])和4-溴-苯肼盐酸盐起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝306/308(溴同位素模式)。
中间体B.1
5-溴-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP3，将中间体A.1(8.82g，27.2mmol)、81.6mmol的环丙基溴化镁(0.5M在四氢呋喃中)和1当量的三氟化硼***络合物(3.86g)在四氢呋喃中进行反应，生成3.50g(32％)的中间体B.1。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.08-0.19(m，1H)，0.32-0.42(m，2H)，0.43-0.54(m，1H)，0.77-0.88(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.57-2.76(m，4H)，2.80(d，1H)，5.77(s，br，1H)，6.40(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.15(d，1H).UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝324/326(溴同位素模式)。
中间体B.2
5-溴-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP3，按照类似于中间体B.1的制备方法，B.2由A.1和甲基溴化镁起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝298/300(溴同位素模式)。
中间体B.3
5-溴-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP3，按照类似于中间体B.1的制备方法，B.3由A.1和烯丙基溴化镁起始制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝1.80(m，1H)，1.96-2.15(m，4H)，2.32(dbr，1H)，2.65(m，1H)，2.70-2.88(m，3H)，3.50(dbr，1H)，5.62(dbr，1H)，5.18(dbr，1H)，5.80(m，1H)，6.50(dbr，1H)，7.14(dbr，1H)，7.27(br.s.，1H).UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝324/326(溴同位素模式)。
中间体B.4
5-溴-2-乙烯基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP3，按照类似于中间体B.1的制备方法，B.4由A.1和乙烯基溴化镁起始制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝1.80(m，1H)，2.00(m，4H)，2.55-2.80(m，3H)，2.90(m，1H)，4.00(d，1H)，5.18(dbr，1H)，5.30(dbr，1H)，5.82(ddbr，1H)，6.52(d，1H)，7.15(dbr，1H)，7.24(br.s.，1H).UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝310/312(溴同位素模式)。
中间体B.5
5-溴-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]的制备
根据GP3，按照类似于中间体B.2的制备方法，B.5由A.2起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝282/284(溴同位素模式)。
中间体B.6
5-溴-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]的制备
根据GP2，将中间体A.3(510mg，1.67mmol)和252mg的硼氢化钠(6.67mmol)在10mL甲醇中进行反应，并通过制备型HPLC进行纯化，生成53mg(10％)的中间体B.6。％.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝1.07-1.21(m，1H)，1.48-1.92(m，7H)，2.02-2.12(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.42(dt，1H)，3.67(dt，1H)，3.75-3.89(m，3H)，6.49(d，1H)，7.15-7.20(m，2H).UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝308/310(溴同位素模式)。
中间体C.1
5-溴-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.1，在80℃下，将二氢吲哚(8.88mmol)与5当量的三乙胺和3当量的4-氟苯磺酰氯(CAS号[349-88-2])在180mL的1，2-二氯乙烷中反应18h，产生80％的转化(通过LCMS)。另外加入3当量的三乙胺和2当量的4-氟苯磺酰氯，80℃下继续搅拌24h，使反应进行完全。分离的产率为52％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.19(d，1H)，0.30-0.45(m，2H)，0.51-0.61(m，1H)，0.66-0.75(m，1H)，0.88-1.02(m，2H)，1.94(d，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.56(d，1H)，2.69-2.86(m，2H)，3.98(d，1H)，7.33-7.42(m，5H)，7.80-7.84(m，2H).UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝482/484(溴同位素模式)。
中间体C.2
5-溴-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.1，按照类似于中间体C.1的制备方法，C.2由B.2起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝456/458(溴同位素模式)。
中间体C.3
3-{[5-溴-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备
根据GP4.2，C.3由B.3和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(CAS号[63555-50-0])起始制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.48(dbr，1H)，1.10(tbr，1H)，2.06(m，2H)，2.22(dbr，1H)，2.32(m，1H)，2.61(m，2H)，2.70(qbr，1H)，3.96(s，3H)，4.38(m，1H)，5.02-5.12(m，2H)，5.78(m，1H)，7.11(s，1H)，7.37(dbr，1H)，7.53(m，2H)，7.95(dbr，1H)，8.23(dbr，1H)，8.49(br.s.)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝522/524(溴同位素模式)。
中间体C.4
3-{[5-溴-2-乙烯基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备
根据GP4.1，按照类似于中间体C.3的制备方法，C.4由B.4和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(CAS号[63555-50-0])起始制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)化学位移[ppm]＝0.98(m，1H)，1.36(m，1H)，2.03(m，2H)，2.21(dbr，1H)，2.50(dbr，1H)，2.60-2.90(m，3H)，3.96(s，3H)4.70(d，1H)，5.29(dbr，1H)，5.50(dbr，1H)，5.68(ddbr，1H)，1.17(s，1H)，7.35(dbr，1H)，7.46(dbr，1H)，7.53(m，1H)，7.98(dbr，1H)，8.22(dbr，1H)，8.51(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝508/510(溴同位素模式)。
中间体C.5
5-溴-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]的制备
根据GP4.1，按照类似于中间体C.2的制备方法，C.5由B.5起始制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝-0.13(d，1H)，1.03(dt，1H)，1.22(d，3H)，1.59(dd，1H)，2.00(dt，1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.43(dt，1H)，3.74-3.81(m，1H)，4.45(q，1H)，7.35-7.43(m，5H)，7.84-7.89(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝440/442(溴同位素模式)。
中间体C.6
5-溴-2-环丙基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.1，按照类似于中间体C.1的制备方法，C.6由B.1和3-甲氧基苯磺酰氯(CAS号[10130-74-2])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝494/496(溴同位素模式)。
中间体C.7
4-[(5-溴-2-环丙基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲腈的制备
根据GP4.2，C.7由B.1和4-氰基苯磺酰氯(CAS号[60958-06-7])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝489/491(溴同位素模式)。
中间体C.8
3-[(5-溴-2-环丙基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲腈的制备
根据GP4.2，C.8由B.1和3-氰基苯磺酰氯(CAS号[56542-67-7])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝489/491(溴同位素模式)。
中间体C.9
5-溴-2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.2，C.9由B.1和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(CAS号[220227-84-9])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝548/550(溴同位素模式)。
中间体C.10
5-溴-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.2，C.10由B.1和3-二氟甲氧基苯磺酰氯(CAS号[351003-38-8])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝530/532。
中间体C.11
5-溴-2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.2，C.11由B.1和4-二氟甲氧基苯磺酰氯(CAS号[351003-34-4])起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝530/532(溴同位素模式)。
中间体C.12
4-[(5-溴-2-环丙基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲酰胺的制备
根据GP4.2，C.12由B.1和4-氨甲酰基苯磺酰氯(CAS号[885526-86-3])起始制备。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.09-0.13(m，1H)，0.34-0.51(m，2H)，0.56-0.65(m，1H)，0.72-0.81(m，1H)，0.90-1.00(m，2H)，1.87-1.92(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)，2.56-2.61(m，1H)，2.76-2.89(m，2H)，3.99-4.06(m，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.62(br.s.，1H)，7.84-7.87(m，2H)，7.94-7.97(m，2H)，8.14(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝507/509(溴同位素模式)。
中间体C.13
5-溴-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]的制备
根据GP4.2，C.13由B.3和4-氟苯磺酰氯(CAS号[349-88-2])起始制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.52(dbr，1H)，1.13m(1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.21(dbr，1H)，2.32(m，1H)，2.55-2.68(m，3H)，2.75(m，1H)，4.29(m，1H)，5.00-5.10(m，2H)，5.80(m，1H)，7.13(m，3H)，7.38(dbr，1H)，7.52(d，1H)，7.82(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝482/484(溴同位素模式)。
中间体C.14
3-[(5-溴-2-环丙基-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲酸甲酯的制备
根据GP 4.2，C.14由B.1和3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(CAS号[63555-50-0])起始制备。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.13-0.24(m，1H)，0.33-0.52(m，1H)，0.53-0.66(m，1H)，0.75-0.88(m，1H)，3.87(s，3H)，4.08(d，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.72(tr，1H)，8.03-8.10(m，1H)，8.16-8.26(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝522/524(溴同位素模式)。
中间体D.1
5-溴-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.2，8.84g(18.3mmol)的中间体C.1被13.8g(8当量)的过氧化脲/23g(6当量)的三氟乙酸酐氧化，生成9.25g(98％)所需的砜。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.13-0.22(m，1H)，0.32-0.48(m，2H)，0.50-0.60(m，1H)，0.74-0.83(m，1H)，0.89-1.01(m，1H)，1.41(dt，1H)，2.34-2.58(m，3H)，3.09-3.17(m，2H)，3.56(dt，1H)，4.26(d，1H)，7.34-7.47(m，5H)，7.80-7.88(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝514/516(溴同位素模式)。
或者，根据GP 5.1，在0℃下，8mmol的中间体C.1(3.86g)被3当量(4.19g)的3-氯过氧苯甲酸氧化，反应时间为4h，生成2.3g(56％)所需的砜(经UPLC确定)。
中间体D.2
5-溴-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.1，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.2由C.2起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝488/490(溴同位素模式)。
中间体D.3
3-{[5-溴-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备
以对GP 5.3修改的方法，D.3由C.3起始制备。与GP 5.3不同，在加入的过程中，将反应混合物冷却至-20℃，并且当添加完成后，在-20℃下搅拌7h。之后按照GP 5.3的描述进行后处理。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.74(m，1H)，0.88(m，1H)，1.30(m，1H)，1.68(tbr，1H)，2.30-2.42(m，2H)，2.50-2.68(m，3H)，2.92-3.20(m，3H)，3.98(s，3H)，4.40(tbr1H)，5.02-5.15(m，2H)，5.68-5.85(m，1H)，7.18(br.s.，1H)，7.42(dbr，1H)，7.50(dbr，1H)，7.58(t，1H)，7.97(dbr，1H)，8.23(dbr，1H)，8.49(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝554/556(溴同位素模式)。
中间体D.4
3-{[5-溴-1′，1′-二氧化-2-乙烯基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备
根据GP 5.3，D.4由C.4起始制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝1.30(m，1H)，1.97(dt，1H)，2.15(dbr，1H)，2.50-2.65(m，1H)，2.82(br.s.，1H)，2.81(dbr，1H)，3.02(m，2H)，3.15(dt，1H)，3.97(s，3H)，4.74(d，2H)，4.33(d，1H)，5.55(d，1H)，5.67(ddbr，1H)，7.25(dbr，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.60(dd，1H)，8.02(dbr，1H)，8.26(dbr，1H)，8.51(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝540/542(溴同位素模式)。
中间体D.5
5-溴-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.5由C.6起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝526/528(溴同位素模式)。
中间体D.6
4-[(5-溴-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲腈的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.6由C.7起始制备。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.08(d，1H)，0.33-0.43(m，1H)，0.44-0.61(m，2H)，0.75-0.84(m，1H)，0.90-1.01(m，1H)，1.33-1.44(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.51-2.67(m，2H)，3.04-3.19(m，2H)，3.48-3.60(m，1H)，4.27(d，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.93(d，2H)，8.01(d，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝522/524(溴同位素模式)。
中间体D.7
3-[(5-溴-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲腈的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.7由C.8起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝522/524(溴同位素模式)。
中间体D.8
5-溴-2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.8由C.9起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝580/582(溴同位素模式)。
中间体D.9
5-溴-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.9由C.10起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝562/564(溴同位素模式)。
中间体D.10
5-溴-2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.10由C.11起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝562/564(溴同位素模式)。
中间体D.11
4-[(5-溴-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲酰胺的制备
以对GP 5.2修改的方法，D.11由C.12起始制备。与GP 5.2不同，在结束后将反应混合物过滤，所得残留物用乙腈洗涤，得到第一批产物。滤液按照GP 5.2的描述进行后处理，得到第二批产物。合并两次的产物并用于下一步反应，无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.08-0.13(m，1H)，0.38-0.45(m，1H)，0.48-0.54(m，1H)，0.56-0.63(m，1H)，0.82-0.88(m，1H)，0.95-1.03(m，1H)，1.39(dt，1H)，2.39-2.56(m，3H)，3.16-3.18(m，2H)，3.60(dt，1H)，4.32(d，1H)，7.46-7.48(m，3H)，7.60(br.s.，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.93-7.96(m，2H)，8.12(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝539/541(溴同位素模式)。
中间体D.12
5-溴-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
以对GP 5.3修改的方法，D.12由C.13起始制备。与GP 5.3不同，在加入的过程中，将反应混合物冷却至-20℃，并且当添加完成后，在-20℃下搅拌7h。之后按照GP 5.3的描述进行后处理。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.72(dbr，1H)，1.68(tbr，1H)，2.35(m，2H)，2.88-3.20(m，3H)，4.30(t，1H)，5.05-5.17(m，2H)，5.75(m，1H)，7.12-7.25(3H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，7.85(m，2H)。HPLC-MS(ESI+)：[M]+＝514/516(溴同位素模式)。
中间体D.13
3-[(5-溴-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)磺酰基]苯甲酸甲酯的制备
根据GP 5.2，按照类似于中间体D.1的制备方法，D.13由C.14起始制备。HPLC-MS(ESI+)：[M]+＝554/556(溴同位素模式)。
中间体E.1
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，在600mg反-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.84mmol)的存在下，将4.2mmol的中间体D.1在120mL甲醇、12mL DMSO和1.4mL三乙胺(10.5mmol)的混合物中进行羰基化反应。在20℃下施加8.59巴的一氧化碳压力，然后将高压釜加热到100℃的内部温度，以使其压力为12.2巴。22h后，反应完成。收率：1.80g所需的甲酯(82％)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝494。
中间体E.2
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.2由D.2起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝467。
中间体E.3
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-5-羧酸甲酯的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.2的制备方法，E.3由C.5起始制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.01(d，1H)，1.03(dt，1H)，1.24(d，3H)，1.66(d，1H)，2.02(dt，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.47(dt，1H)，3.78(s，3H)，3.79-3.84(m，1H)，4.54(q，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.59(d，1H)，7.68(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.89-7.93(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝420。
中间体E.4
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.4由D.5起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝506。
中间体E.5
2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.5由D.8起始制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.19(d，1H)，0.32-0.62(m，3H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89-1.02(m，1H)，1.40(dt，1H)，3.62(dt，1H)，3.79(s，3H)，4.35(d，1H)，7.60-7.96(m，7H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝560。
中间体E.6
2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.6由D.9起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝542。
中间体E.7
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.7由D.10起始制备。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝542。
中间体E.8
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸甲酯1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 6，按照类似于中间体E.1的制备方法，E.8由D.12起始制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.81(dbr，1H)，1.72(tbr，1H)，2.49(m，2H)，2.60-2.77(m，3H)，2.90-3.15(m，2H)，3.19(m，1H)，3.91(s，3H)，4.38(t，1H)，5.00-5.12(m，2H)，5.70(m，1H)，7.18(t，2H)，7.68(d，1H)，7.78(s，1H)，7.87(m，2H)，8.04(d，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝494。
中间体F.1
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，将1.90g的中间体E.1在130mL的四氢呋喃与2M氢氧化锂水溶液的1∶1混合物中进行水解反应，生成1.50g(77％)所需的羧酸。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝478。
中间体F.2
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基--1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.2由E.2起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝452.
中间体F.3
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基--1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-5-羧酸的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.2的制备方法，F.3由E.3起始制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.01(d，1H)，1.03(dt，1H)，1.24(d，3H)，1.66(d，1H)，2.00(dt，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.47(dt，1H)，3.78-3.84(m，1H)，4.53(q，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.56(d，1H)，7.65(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.89-7.93(m，2H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝404；UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝406。
中间体F.4
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.4由E.4起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝490。
中间体F.5
2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.5由E.5起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝544。
中间体F.6
2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.6由E.6起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝526。
中间体F.7
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.7由E.7起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝526。
中间体F.8
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 8，F.8由D.6起始制备。在氩气气氛下，将芳基溴化物D.6(1g)投入不锈钢高压釜中并溶解在二甲亚砜(30mL)中。加入25mg的乙酸钯(II)、250mg的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和750mg的乙酸钾，并用一氧化碳吹扫混合物3次。在20℃，约11.3巴的一氧化碳压力下，搅拌混合物30分钟。再次对高压釜抽真空，然后施加约12.69巴的一氧化碳压力，并将混合物加热至100℃直到TCL和/或LCMS显示原料完全消耗(24h)，产生了约14.9巴的最大压力。将反应冷却至室温，释放压力，并将反应混合物倒入到2M HClaq的冰水混合物中。搅拌20分钟后，过滤出所形成的沉淀，并水洗。所得粗产物用于下一步反应，无需进一步纯化。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝485。
中间体F.9
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 8，按照类似于中间体F.8的制备方法，F.9由D.7起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝485。
中间体F.10
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
以对GP 8修改的方法，F.10由D.11起始制备。与GP 8不同，将经水后处理得到的沉淀重新溶解在乙酸乙酯中。按照GP 8的描述进行进一步处理。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.16-0.21(m，1H)，0.38-0.47(m，1H)，0.50-0.65(m，2H)，0.83-0.90(m，1H)，0.94-1.03(m，1H)，1.34-1.44(m，1H)，2.50-2.56(m，3H)，3.17-3.22(m，2H)，3.59-3.69(m，1H)，4.38(d，1H)，7.60-7.66(m，3H)，7.88-7.96(m，5H)，8.11(br.s.，1H)，12.93(br.s.，1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝503。
中间体F.11
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 7，按照类似于中间体F.1的制备方法，F.11由E.8起始制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：化学位移[ppm]＝0.80(m，1H)，1.77(tbr，1H)，2.40(m，2H)，2.60-2.88(m，3H)，2.90-3.30(m，3H)，4.39(sbr，1H)，5.00-5.18(m，2H)，5.70(m，1H)，7.13(m，2H)，7.70(m，1H)，7.78-8.00(m，3H)，8.14(d，1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝478。
中间体F.12
2-环丙基-1-{[3-(甲氧基羰基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-羧酸1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 8，按照类似于中间体F.8的制备方法，F.12由D.13起始制备。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝518。
中间体G.1
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 12，使用1.80g的钯炭(10％Pd/C；包含50％的水)对2.90g(5.63mmol)的中间体D.1进行氢化，反应时间为2.5h，生成2.23g(91％)所需的脱溴化二氢吲哚。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.25-0.30(m，1H)，0.36-0.42(m，1H)，0.45-0.52(m，1H)，0.55-0.61(m，1H)，0.80-0.86(m，1H)，0.93-1.01(m，1H)，1.41(dt，1H)，2.39-2.58(m，3H)，3.18-3.21(m，2H)，3.58(dt，1H)，4.28(d，1H)，7.10(dt，1H)，7.23(dd，1H)，7.30(dt，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.52(d，1H)，7.83-7.88(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝436。
中间体H.1
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-硝基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 13，使用6.4mL(153mmol)的浓硝酸对2.23g(5.11mmol)的中间体G.1进行硝化，反应时间为2h，生成2.39g(97％)所需的硝基芳烃。1H-NMR(300MHz，DMSL-d6)：化学位移[ppm]＝0.33-0.66(m，4H)，0.81-0.89(m，1H)，0.96-1.05(m，1H)，1.55(dt，1H)，2.50-2.56(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，3.66(dt，1H)，4.45(d，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.71(d，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.07(d，1H)，8.23(dd，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝481。
中间体I.1
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-胺1′，1′-二氧化物的制备
根据GP 14，使用600mg的钯炭(10％Pd/C)对2.54g(5.63mmol)的中间体H.1进行氢化，反应时间为4.5h。以对GP 14略微修改的方法，将粗产物溶于乙酸乙酯(80mL)中。过滤出所得固体，用少量乙酸乙酯(20mL)洗涤，并进行干燥，得到第一批所需的苯胺(1.2g，51％)。滤液通过快速色谱法进行纯化(SiO2-己烷/乙酸乙酯)，得到另一批产物(502mg，21％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.11-0.16(m，1H)，0.33-0.60(m，3H)，0.77-0.85(m，1H)，0.91-1.00(m，1H)，1.34(dt，1H)，2.29-2.50(m，3H)，3.15-3.19(m，2H)，3.50(dt，1H)，4.13(d，1H)，5.04(br.s.，2H)，6.38(d，1H)，6.46(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝451。
本发明的化合物
实施例1
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3,4′-吡喃]-5-甲酰胺
根据GP 9.1，在0.32mL(0.23mmol，3.7当量)的三乙胺的存在下，将250mg(0.62mmol)的中间体F.3和105mg(0.74mmol，1.2当量)的1-(3-氯吡啶-2-基)甲胺(CAS号[500305-98-6])与280mg(0.74mmol，1.2当量)的HATU在10mL DMF中进行反应，生成300mg(84％)所需的酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝-0.02(d，1H)，0.97-1.08(m，1H)，1.25(d，3H)，1.67(d，1H)，1.96-2.08(m，1H)，3.32-3.50(m，3H)，3.79-3.87(m，1H)，4.50(q，1H)，4.63(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.54(d，1H)，7.76(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.87-7.92(m，3H)，8.44(dd，1H)，8.80(t，1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝530/532(氯同位素模式)。
实施例1的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC(***：戴安公司(Dionex)：泵P 580，吉尔森公司(Gilson)：液体处理程序215(Liquid Handler 215)，诺尔公司(Knauer)：紫外-检测器K-2501；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶剂：己烷/乙醇70：30；流速：40mL/min；温度：室温；进样量：1.0mL/次循环(run)，68mg/mL THF；检测器：紫外280nm)进行分离，并且通过HPLC方法A(柱：Chiralpak IC 5μm150x4.6mm；溶剂：己烷/乙醇70：30；检测器：二极管阵列检测器(DAD)280nm)进行表征分析：
实施例1.1：Rt＝17.81min；
实施例1.2：Rt＝23.01min；
表1应用指定的通用方法，以下实施例(3至11)以与实施例1类似的方法由中间体F.3和市售的胺起始制备。按照给定方法，实施例2由中间体C.5制备。
实施例12
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1,2,2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3,4′-噻喃]-5-甲酰胺
采用GP 10：将2.70g(5.60mmol)的中间体C.1溶解在40mL 1,4-二氧杂环己烷(含有0.1mL水)中，并加入2.38g(3当量)2-氯苄胺(CAS号[89-97-4])、1.48g(1当量)的六羰基钼、1.78g(3当量)碳酸钠、162mg(0.1当量)三叔丁基鏻四氟硼酸盐和126mg(0.1当量)乙酸钯(II)。混合物加热回流18h(浴温为120℃)。冷却至室温后，过滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水进行洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法进行纯化(产率：31％)，或通过制备型HPLC进行纯化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.25(d，1H)，0.32-0.49(m，2H)，0.52-0.63(m，1H)，0.67-0.77(m，1H)，0.87-1.07(m，2H)，1.98(d，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.35(d，1H)，2.59-2.69(m，1H)，2.82(m，2H)，4.03(d，1H)，4.48(d，2H)，7.23-7.43(m，6H)，7.53(d，1H)，7.76(s，1H)，7.81-7.88(m，3H)，8.94(t，1H)；UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝571/573(氯同位素模式)。
实施例12的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC(***：戴安公司：泵P 580，吉尔森公司：液体处理程序215(Liquid Handler 215)，诺尔公司：紫外-检测器K-2501；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶剂：己烷/乙醇90：10；流速：40mL/min；温度：室温；进样量：0.75mL/次循环，63mg/mL四氢呋喃；检测器：紫外280nm)进行分离，并且通过HPLC方法A(柱：Chiralpak IC 5μm 150x4.6mm；溶剂：己烷/乙醇90：10；检测器：二极管阵列检测器280nm)进行表征分析：
实施例12.1：Rt＝18.04min(对映异构体1)
实施例12.2：Rt＝20.35min(对映异构体2)
实施例13：
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基卜1,2,2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3,4′-噻喃]-5-甲酰胺1′-氧化物
根据GP 11，室温下，将250mg(0.44mmol)的实施例化合物12溶解在12mL乙腈中，加入10mg(0.06mmol，0.14当量)的氯化铁(III)，搅拌5分钟后，加入110mg(0.48mmol，1.1当量)的高碘酸。在室温下搅拌45分钟后，混合物在乙酸乙酯和半-饱和碳酸氢钠溶液中分配。分离各层，水相(pH～10)用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物(产率：78％)通过制备型HPLC进行纯化。所得产物为亚砜-非对映异构体的3：1混合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，主要异构体：)：化学位移[ppm]＝-0.19(d，1H)，0.33-0.44(m，2H)，0.48-0.63(m，1H)，0.71-0.84(m，1H)，0.88-1.00(m，1H)，1.64(m，1H)，1.97-2.35(m，2H)，2.62-2.82(m，2H)，2.95(m，2H)，4.16(d，1H)[次要异构体：4.11(d，1H)]，4.48(d，2H)，7.22-7.43(m，6H)，7.54(d，1H)[次要异构体：7.56(d，1H)]，7.75-7.92(m，4H)，9.05(t，1H)[次要异构体：8.91(t，1H)]。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝587/589(氯同位素模式)。
实施例13.1和实施例13.2
根据针对外消旋体12给出的相同的方法，对映异构纯的(enantiopure)硫化物12.1和12.2被氧化成相应的亚砜13.1和13.2。粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以分别获得主要的亚砜异构体。
实施例14
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基卜1,2,2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-甲酰胺1′，1′-二氧化物
根据GP 9.1，在1.81mL(13mmol)三乙胺存在下，将4.34mmol的中间体F.1和8.67mmol的1-(3-氯吡啶-2-基)甲基胺(CAS号[500305-98-61)与6.51mmol的HATU在170mL DMF中进行反应，生成2.40g(85％)所需的酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.22(d，1H)，0.33-0.61(m，3H)，0.77-0.85(m，1H)，0.91-1.02(m，1H)，1.35-1.49(m，1H)，2.40-2.63(m，3H)，3.10-3.23(m，2H)，3.54-3.67(m，1H)，4.33(d，1H)，4.63(d，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.56(d，1H)，7.81-7.90(m，5H)，8.44(d，1H)，8.96(t，1H)；UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝604/606(氯同位素模式)。
实施例14的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC(***：戴安公司：泵P 580，吉尔森公司：液体处理程序215(Liquid Handler 215)，诺尔公司：紫外-检测器K-2501；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶剂：甲醇/0.1％二乙胺；流速：30mL/min；温度：室温；进样量：0.6mL/次循环，130mg/mL二甲亚砜/甲醇；检测器：紫外280nm)进行分离，并且通过HPLC(方法B1，柱：Chiralpak IC 5μm 150x4.6mm；溶剂：甲醇/0.1％二乙胺)和比旋光度(specific optical rotation)进行表征分析：
实施例14.1：Rt＝5.12min；[α]D 20＝-109.5°+/-0.21°(C＝0.60，氯仿)
实施例14.2：Rt＝6.65min；[α]D 20＝+108.5°+/-0.13°(C＝0.61，氯仿)
表2应用指定的通用方法，以下实施例以与实施例14类似的方法由相应的酸中间体F.1、F.2、F.4、F.5、F.6、F.7、F.8、F.9、F.10、F.11或F.12以及市售的胺制备。实施例49.1、49.2、50、51.1、51.2、54、55、56、59、61.1、61.2、81、83、86、90.1、90.2和94按照给出的方法进行制备。
实施例97
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-5-基}环丙烷甲酰胺
根据GP 15.1，在23μL(170μmol)三乙胺的存在下，将111μmol的中间体I.1和166μmol的环丙烷羧酸与170μmol的HATU在2 mL的DMF中进行反应，生成58 mg(100％)所需的酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：化学位移[ppm]＝0.18(d，1H)，0.31-0.48(m，2H)，0.49-0.59(m，1H)，0.69-0.84(m，5H)，0.88-1.02(m，1H)，1.27-1.39(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.42-2.55(m，1H)，3.12-3.19(m，2H)，3.52(dt，1H)，4.21(d，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.49(s，br，1H)，7.77-7.82(m，2H)，10.16(s，1H)；UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝519。
表3应用指定的通用方法，以下实施例以与实施例97类似的方法由苯胺中间体I.1和市售的羧酸开始进行制备。
生物学分析
1.原料
布舍瑞林(Buserelin)购自Welding(美因河畔法兰克福，德国)或Usbiological(#B8995，斯瓦姆斯科特，美国)，用于IP-One分析，LHRH购自公司(慕尼黑，德国)。用于结合分析的标记的细胞、Tag-Lite缓冲液、标记或未标记的***释放激素受体(GnRHR)结合肽，购自Cisbio Bioassays公司(Bagnols-sur-CBzeCedex，法国)。放射标记是在Bayer Schering Pharma AG(柏林，德国)的同位素化学部门进行的，通过使用[125I]碘化钠的非水溶性碘化试剂标记法(iodogen method)(2000Ci/mmol；珀金埃尔默生化仪器部，美国)以生成[125I]单碘-布舍瑞林。放射性示踪物通过在Spherisorb ODS II柱(250x 4mm，粒径为3μm)上的反相HPLC进行纯化，用包含39mM的三氟乙酸的乙腈/水(34∶66)进行洗脱，流速为1mL/min。[125I]单碘-布舍瑞林的保留时间为大约7分钟。其他所有化学品均由可用的最高纯度级的市售来源获得。
2.方法
2.1.使用放射性同位素示踪的布舍瑞林进行的受体结合检测
对于竞争性曲线的结合研究是在96孔聚丙烯微量滴定板(培养皿，新泽西州，美国)上的一式三份的样品中进行的。一个检测样品包含70μl的300,000个细胞(用于稳定转染人类GnRH受体的CHO细胞)、20μl的1251-标记的布舍瑞林(100,000cpm/样品，对于竞争性曲线)和10μl的分析缓冲液或测试化合物溶液。测试化合物溶解在二甲亚砜中。西曲瑞克(Cetrorelix)溶解在0.1M盐酸中。在分析缓冲液(DMEM或DMEM/Ham’s F12培养基，10mM pH 7.5的Hepes缓冲液，0.5％BSA)中制备连续稀释液(5x10-6M至5x10-12M)。在过量未标记的布舍瑞林(10-5M)的存在下测定非特异性结合。测试样品在室温下孵育60分钟。结合配体和游离配体通过Unifilter GF/C过滤器微量滴定板(珀金埃尔默，CT，美国)过滤来分离，通过施加负压并用200mL的0.02M三羟甲基氨基甲烷(Tris)/盐酸(pH7.4)洗涤两次而进行。为了减少非特异性结合，过滤器板在使用前用0.3％的聚乙烯亚胺(Serva；Heidelberg，德国)浸泡30分钟。通过使用20μl/孔MicroScint40闪烁剂混合物(scintillatorcocktail)(珀金埃尔默，CT，美国)在微量板闪烁计数器(TopCount NXTHTS，珀金埃尔默，美国)中测定由过滤器保留的放射性。通过使用内部(in-house)软件，将针对各个测试化合物浓度所测得的的放射性进行绘图而得到竞争性曲线。
2.2受体结合分析
结合分析基于荧光供体标记的人类GnRHR和绿色标记的GnRHR结合肽之间的荧光共振能量转移。干扰人类GnRHR的配体结合位点的化合物将替代标记肽从而导致信号减弱。分析原理是由Cisbio Bioassays(Bagnols-sur-CBag Cedex，法国)建立的，进一步的详细信息可从它们的主页上得到。
进一步优化分析方法用于分析体积减少的内部使用。瞬时转染人类GnRHR的冷冻Hek293细胞和铽-标记的受体以及Tag-Lite缓冲液和绿色标记的GnRHR结合肽是由Cisbio Bioassays提供的。细胞被解冻并转移至冷的Tag-Lite缓冲液中。将8μl体积的该细胞悬浮液加入到100nl测试化合物于二甲亚砜中的160倍浓缩溶液中，所述溶液被预分装在白色小容量384孔微量滴定板(葛莱娜公司，弗里肯豪森，德国)的孔中。混合物在室温下孵育5分钟。在下一步中，向混合物中转移4μl Tag-Lite缓冲液或作为对照的4μl过量的未标记结合肽的Tag-Lite缓冲液。在最后一步中，在4μl体积的Tag-Lite缓冲液中以EC50加入绿色标记的GnRHR结合肽。室温孵育1h后，板在酶标仪(microplate reader)中进行测量，例如通过使用特定光模块的PHERAstar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)进行测量。
计算520nm(绿色荧光)处与490nm(铽-标记的GnRHR的背景信号)处的荧光发射比例，并将所得数据归一化(不含测试化合物的反应＝0％抑制绿色-标记肽的结合；不含测试化合物但含有过量未标记结合肽的反应＝100％抑制绿色-标记肽的结合)。在相同微量滴定板上，化合物以十种不同浓度进行测试，其范围为12.5μM至0.64nM(12.5μM、4.2μM、1.4μM、0.46μM、0.15μM、51nM、17nM、5.7nM、1.9nM和0.64nM；分析前的系列稀释液，其通过在100％DMSO中连续1∶3稀释而以160倍浓缩原液的水平配制)，且每种浓度一式两份。通过使用内部软件及4参数拟合，计算出IC50值。
2.3.IP-ONE分析
通过使用均相时间分辨荧光共振能量转移技术(HTRF)，可以测量出GnRH-R信号级联反应的一种组分的产生。当用EC80的GnRH激动剂布舍瑞林刺激稳定表达人类GnRH受体的CHO细胞(由ThomasGudermann教授建立，目前在马堡大学，德国；由Cell Culture Services，汉堡，德国提供的冷冻细胞等分试样)后，Gq蛋白偶联受体信号级联反应被激活，导致PIP2发生PLC-依赖型裂解(PLC-dependent cleavage)，生成肌醇-1，4，5-三磷酸(IP3)和甘油二酯。第二信使IP3在细胞内降解成肌醇。通过添加氯化锂抑制肌醇-1-磷酸(IP1)最终降解为肌醇的步骤，从而导致细胞中IP1的累积。在细胞裂解物中，可通过基于抗体的HTRF检测技术来检测IP1，其中IP1可以替代FRET受体IP1-d2，与作为供体的铽-标记的反-IP1抗体进行结合，从而导致信号减弱。测试化合物抑制由布舍瑞林引起的GnRH-R激活的能力。对于所有的IP-One分析，均使用Cisbio Bioassays的试剂(IP-One Tb Jumbo kit，#62IPAPEJ；CisbioBioassays，Bagnols sur Cèze Cedex，法国)。
为了检测，解冻冷冻的细胞等分试样，制备包含IP1-d2(稀释1∶40)的细胞悬浮液(3.33x106细胞/mL)并在37℃下进行孵育。1h后，将3μl细胞悬浮液加入到50nl的测试化合物的二甲亚砜的100倍浓缩溶液中，所述溶液被预分装在白色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)的孔中。将混合物在22℃下孵育20分钟，以使测试化合物与GnRH-R预先结合。通过加入2μl的在刺激缓冲液(10mM pH7.4的Hepes，1mM CaCl2，0.5mM MgCl2，4.2mM KCI，146mM NaCI，5.5mMα-D-葡萄糖，0.05％BSA，125mM LiCI(最终分析浓度50mM)于蒸馏水中的溶液)中的布舍瑞林或LHRH(以EC50或EC80)来刺激受体信号级联反应。将板在37℃且5％二氧化碳下孵育1h后，然后通过加入3μl稀释于共轭&裂解缓冲液中的铽-标记的反-IP1抗体(1∶40)——作为试剂盒提供——来裂解细胞。22℃下孵育1h以使细胞完全裂解并使抗体与游离IP1或IP1-d2结合后，在HTRF测读器中对板进行测量，例如RUBYstar、PHERAstar(两者均来自BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(珀金埃尔默生化仪器部，Rodgau-Jügesheim，德国)。
从665nm处(FRET)和620nm处(铽-抗体的背景信号)的荧光发射可计算出其比例(665nm处的发射除以620nm处的发射)，并将所得数据进行归一化(不含测试化合物的反应＝0％抑制；除激动剂以外的所有其他分析组分＝100％抑制)。在相同微量滴定板上，化合物以十种不同浓度进行测试，其浓度范围为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM；分析前的系列稀释液，其通过在100％DMSO中连续1∶3稀释而以100倍浓缩原液的水平配制)，且每种浓度一式两份。通过使用内部软件及4参数拟合，计算出IC50值。
2.4.切除卵巢的大鼠中的LH抑制
GnRH拮抗剂的体内效力可通过对切除卵巢的大鼠的LH抑制试验进行定量。GnRH引发LH从由GnRH受体介导的垂体中的释放。对成年雌性大鼠进行卵巢切除术会导致循环LH的水平升高，这是由于缺乏性腺类固醇激素负反馈。GnRH拮抗剂抑制LH的释放，因此LH水平的抑制可用来量化GnRH拮抗剂的体内效力。成年雌性大鼠通过外科手术切除卵巢，并且允许它们恢复至少一周。通过单次口服给药使动物接受1mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的实施例14.1。出于比较原因，载体对照和阳性对照，通过腹腔注射分别给予一次0.1mg/kg西曲瑞克。在化合物给药后0min、15min、30min、1h、2h、6h和24h，从眼眶静脉丛(retro-orbital plexus)采血(n＝6/次血液抽取)以测量血清LH和血清化合物水平。
对切除卵巢的大鼠每次口服给予实施例14.1导致给药后6h的LH抑制为11％(1mg/kg)、89％(10mg/kg)和88％(30mg/kg)(见图1)。类似地，在6h时，阳性对照0.1mg/kg西曲瑞克(腹腔注射)抑制了91％的LH水平。6h时，化合物的水平增加至0.04±μM 0.02(1mg/kg)、0.77±0.2μM(10mg/kg)和1.84±0.53μM(30mg/kg)。
总之，实施例14.1是一种在体内具有口服活性的GnRH拮抗剂。
附图说明
作为本发明化合物的不具约束性的示例性实施例，图1代表对切除卵巢的成年大鼠给予实施例14.1的化合物后的LH水平。[实心圆性：载体；实心正方形：西曲瑞克(0.1mg/kg)；空心倒三角性：实施例14.1(30mg/kg)；空心菱形：实施例14.1(10mg/kg)；空心三角形：实施例14.1(1mg/kg)]。数值以平均值±标准方差的形式给出(n＝6)。
结果
数据揭示出本发明化合物对人类GnRH受体具有拮抗剂活性。
在本发明的含义内，拮抗剂活性是通过本发明化合物在IP-One分析中以相对于背景水平至少三倍的标准偏差拮抗人类GnRH受体刺激的能力所反映。
表4利用技术的受体结合分析中的效力；所述效力以IC50[μM]的形式给出。
实施例 效力[μM]
13.1 0.0085
18.1 0.011
24 0.187
14.1 0.020
67 0.154
68.1 0.0095
75 0.030
表5IP-One分析中布舍瑞林(以EC80)刺激的效力；所述效力以IC50[μM]的形式给出。
实施例 效力[μM] 实施例 效力[μM]
1 0.584 17 0.184
1.1 0.146 17.1 0.139
1.2 19.5 17.2 2.48
2 0.189 18 0.047
2.1 9.32 18.1 0.026
2.2 0.083 18.2 5.24
3 0.584 19 4.17
3.1 0.226 20 0.346
3.2 ＞20.0 21 3.04
4 0.281 22 1.48
5 0.345 23 0.328
6 6.72 23.1 1.87
7 1.06 23.2 0.153
8 2.51 24 0.264
9 4.83 25 2.62
10 1.39 26 0.646
11 0.378 27 9.02
12 0.186 28 0.405
12.1 0.178 29 ＞20.0
12.2 3.73 30 0.245
13 0.030 30.1 0.441
13.1 0.012 30.2 0.190
13.2 0.383 31 0.503
14 0.245 31.1 0.266
实施例 效力[μM] 实施例 效力[μM]
14.1 0.104 31.2 15.1
14.2 5.39 32 0.058
15 0.103 32.1 0.034
15.1 ＞20.0 32.2 1.26
15.2 0.069 33 0.958
16 0.074 33.1 0.425
16.1 0.062 33.2 ＞20.0
16.2 6.84 33.3 ＞20.0
实施例 效力[μM] 实施例 效力[μM]
34 0.066 45.2 4.46
34.1 0.038 46 0.081
34.2 0.825 46.1 0.050
35 0.627 46.2 0.732
35.1 0.394 47 0.133
35.2 ＞20.0 47.1 0.073
36 0.169 47.2 8.87
36.1 0.107 48 0.055
36.2 3.89 49.1 0.040
37 0.078 49.2 0.109
37.1 2.13 50 0.054
37.2 0.044 51.1 0.080
38 0.136 51.2 1.18
38.1 0.088 52 0.752
38.2 6.86 53 0.617
39 0.053 54 0.091
实施例 效力[μM] 实施例 效力[μM]
39.1 0.040 55 0.622
39.2 0.565 56 0.136
40 0.032 57 0.071
40.1 0.019 58 0.041
40.2 0.632 59 0.080
41 0.234 60 0.192
41.1 0.102 60.1 0.055
41.2 0.428 60.2 1.14
42 0.096 61.1 0.084
42.1 0.437 61.2 2.01
42.2 0.099 62 0.0098
43 0.056 62.1 6.43
43.1 0.344 62.2 0.0048
43.2 0.036 63 0.325
44 0.031 63.1 0.088
44.1 0.025 63.2 3.43
44.2 0.302 64 0.0093
45 0.299 64.1 0.0046
45.1 0.253 64.2 0.066
65 0.479 79.1 0.054
66 0.177 79.2 1.02
67 0.113 80 0.218
68 0.0045 80.1 0.315
68.1 0.0042 80.2 ＞20.0
68.2 0.143 81 0.437
69 0.320 82 0.609
实施例 效力[μM] 实施例 效力[μM]
70 0.063 83 0.140
70.1 0.033 84 0.309
70.2 0.202 85 0.804
71 0.052 86 0.196
71.1 0.049 87 0.143
71.2 1.63 88 0.262
72 0.013 89 0.134
72.1 0.011 89.1 0.063
72.2 0.403 89.2 ＞20.0
73 0.130 90.1 0.041
74 0.066 90.2 2.86
75 0.053 91 0.0059
76 0.044 92 0.031
76.1 0.021 93 0.053
76.2 0.689 94 0.222
77 0.700 95 0.225
77.1 0.054 96 0.484
77.2 0.963 97 2.23
78 0.706 98 0.039
79 0.064 99 0.300

Claims (32)

1.式(I)的化合物
其中
W选自O、S(O)x且x＝0、1或2；
R1选自氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、羟基-C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R2是芳基或杂芳基基团，其可以是未取代的或被基团R4取代1至3次，其中基团R4选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-C6-烷基、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R3选自C(O)N(R5a)(R5b)、N(H)C(O)R6、N(H)C(O)N(R5a)(R5b)或N(H)C(O)OR7，以及
R5a、R5b和R6彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基；C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、芳基-环丙基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2；
R7选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、羟基-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于R2是苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其特征在于R4是卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)OH或C(O)NH2基团。
5.权利要求1或2的化合物，其特征在于R2是对位被R4取代的苯基，其中R4为氟或OCF2H。
6.权利要求1或2的化合物，其特征在于R2是间位被R4取代的苯基，其中R4为C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基或C(O)O-C1-C6-烷基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R3是C(O)NH(R5a)，以及
R5a是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R3是N(H)C(O)R6，以及
R6是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R5a是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基或芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R5b是氢或C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R6是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R5a、R6和R7选自环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基，所述基团任选地被如下基团取代至多2次：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于
R5a、R6和R7选自环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基；以及
苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，所述基团被如下基团取代1或2次：氟、氯、羟基、CH3、CF2H、CF3、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)OCH3、CN、C(O)NH2、S(O)2-CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
14.式(Ia)的化合物
其中x＝0、1或2；
R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、烯基；
R4为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
15.权利要求14的化合物，其特征在于
x是1
R1选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基；
R4是氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
16.权利要求14或15的化合物，其特征在于
x是2；
R1选自甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基；
R4是氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
17.权利要求14至16任一项的化合物，其特征在于
R4是在式(Ia)的苯基的对位或间位。
18.权利要求14至17任一项的化合物，其特征在于
R4是在式(Ia)的苯基的对位上的氟或OCF2H。
19.权利要求14至18任一项的化合物，其特征在于
R4是在式(Ia)的苯基的间位上的C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
20.权利要求14至19任一项的化合物，其特征在于
R5a是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
21.权利要求14至20任一项的化合物，其特征在于
R5a是环丙基、环丙基-CH2-、环戊基、环戊基-CH2-、环己基、环己基-CH2-、苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基，所述基团任选地被如下基团取代至多2次：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
22.式(Ib)的化合物
其中R1选自C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、烯基；
R4是卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NH2、其中两个烷基基团彼此独立的C(O)N(C1-C6-烷基)2、CN；
R5a为C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基-C1-C6-亚烷基-、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述环烷基、芳基、杂芳基任选地被取代至多两次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
23.权利要求22的化合物，其特征在于
R1是C1-C6-烷基；
R4是氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
24.权利要求22或23的化合物，其特征在于
R1是甲基、乙基、环丙基、乙炔基和烯丙基；
R4是氟、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)O-C1-C6-烷基。
25.权利要求22至24任一项的化合物，其特征在于
R4是在式(Ib)的苯基的对位或间位。
26.权利要求22至25任一项的化合物，其特征在于
R1是甲基；
R4是在式(Ib)的苯基的对位上的氟。
27.权利要求22至26任一项的化合物，其特征在于
R5a是芳基或芳基-C1-C6-亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C1-C6-亚烷基-，其中，所述芳基、杂芳基任选地被取代至多三次，所述取代基为卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、其中两个烷基基团彼此独立的S(O)2N(C1-C6-烷基)2。
28.权利要求22至27任一项的化合物，其特征在于
R5a是苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，所述基团任选地被如下基团取代至多2次：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C1-C6-烷基、CN、C(O)NH2、S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(CH3)2。
29.N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(4-氟苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氰基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-甲磺酰基苄基)-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’-氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟-α，α-二甲基苄基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(4-氟-α，α-二甲基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[1-(2-氯苯基)环丙基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2’，3’，5’，6’-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-甲磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(3-氯苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟-α，α-二甲基苄基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3-氨磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
2-环丙基-N-(环丙基甲基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(环己基甲基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(环戊基甲基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(3-氨磺酰基苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(2-氟苄基)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
3-[({2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸
3-[({2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸
N-(3-氨甲酰基苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-({5-[N-(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[N-(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-乙烯基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-[({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
3-[({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-2-(丙-2-烯-1-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}羰基)氨基]苯甲酸
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸甲酯
3-({5-[(2-氯苄基)氨甲酰基]-2-环丙基-1′，1′-二氧化-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-1(2H)-基}磺酰基)苯甲酸
N-(3-{[二(二甲基氨基)亚甲基]氨磺酰基}苯基)-2-环丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(1，2-噁唑-3-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(3-{[二(二甲基氨基)亚甲基]氨磺酰基}苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{3-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)氨磺酰基]苯基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苯基)-2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基苄基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，3-噁唑-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苯基)-1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(2-氟苯基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃[-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，3-噁唑-2-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-(1，2-噁唑-3-基)-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-{[(2-环丙基-1′，1′-二氧化-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
3-{[(2-环丙基-1′，1′-二氧代1-{[3-(三氟基氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
2-环丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-(5-氯吡啶-3-基)-2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
3-{[(2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
3-{[(2-环丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基)羰基]氨基}苯甲酸
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
2-环丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-N-(2-氯苄基)-2-环丙基-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-{3-[(1-甲基吡咯烷-2-亚基)氨磺酰基]苯基}-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺]吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
1-[(4-氨甲酰基苯基)磺酰基]-2-环丙基-N-[3-(1，3-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基]-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-甲酰胺1’，1’-二氧化物
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环丙烷甲酰胺
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环己烷甲酰胺
N-{2-环丙基-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1′，1′-二氧化-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4’-噻喃]-5-基}环戊烷甲酰胺
30.权利要求1至29任一项的化合物用作药物。
31.权利要求1至29任一项的化合物用于治疗子***、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症、多毛症、性早熟、***依赖型瘤如***癌、乳腺癌和卵巢癌、性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸终止症、肠易激综合症、经前综合症、良性***增生、避孕、***症、辅助生殖治疗如体外受精，用于治疗生长激素缺乏症和身材矮小，以及用于治疗***性红斑狼疮。
30.权利要求1至29任一项的化合物用作避孕药。
32.包含权利要求1至29任一项的化合物的药物组合物。
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